药物化学练习题

1、天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法。

天然青霉素G的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，仅对革兰阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向β一内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。

在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。

在青霉素的侧链上引入亲水性的基团（如氨基，羧基或磺酸基等），扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。

2、试从作用机理解释脂肪氮芥和芳香氮芥类抗肿瘤药物的活性和毒性的差

异。

脂肪氮芥的氮原子的碱性比较强，其对生物大分子的烷化历程是双分子亲核取代反映（SN2）。脂肪氮芥属于强烷化剂，抗肿瘤活性强，但毒性也较大。

芳香氮芥中氮原子上的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，其作用机制也发生了变化，其烷化历程为单分子亲核取代反映（SN1）。

和脂肪氮芥相比，芳香氮芥的氮原子碱性较弱，烷基化能力也比较低，因此抗肿瘤活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低。

3、以propranolol为例分析芳氧丙醇类β-受体拮抗剂的结构特点及构效关系。

Propranolol 是在对异丙肾上腺素的构效关系研究中发现的非选择性β-

受体阻滞剂, 结构中含有一个氨基丙醇侧链, 属于芳氧丙醇胺类化合物，1位是异丙氨基取代、3 位是萘氧基取代，C2为于性碳, 由此而产生的两个对映体活性不一样，左旋体活性大于右旋体, 但药用其外消旋体。

为了克服Propranolol 用于治疗心律失常和高血压时引起的心脏抑制、发生支气管痉挛、延缓低血糖的恢复等副作用, 以Propranolol 为先导化合物设计并合成了许多类似物, 其中大多数为芳氧丙醇胺类化合物, 少数为芳基乙醇胺类化合物, 这两类药物的结构都是由三个部分组成: 芳环、仲醇胺侧链和N-取代基, 并具有相似的构效关系：1. 芳环部分可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环, 环上可以有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2,4 或2,3,6 同时取代时活性最佳。2. 氧原子用S 、CH2或NCH3 取代, 作用降低。 3. C2 为S 构型,，活性强，R 构型活性降低或消失。 4.N 取代基部分以叔丁基和异丙基取代活性最高, 烷基碳原子数少于3或N，N 双取代活性下降。

4、经典H1受体拮抗剂有何突出的不良反应？为什么？第二代H1受体拮抗剂如何克服这一缺点？

经典H1-受体拮抗剂最突出的毒副反应是中枢抑制作用,可引起明显的镇静,嗜睡.产生这种作用的机制尚不十分清楚,有人认为这些药物易通过血脑屏障,并与脑内H1受体有高度亲和力,由此拮抗脑内的内源性组胺引起的觉醒反应而致中枢抑制.第二代H1受体拮抗剂通过限制药物进入中枢和提高药物对外周H1受体的选择性来发展新型非镇静性抗组胺药.如AcriVastine和Cetirizine 就是通过引入极性或易电离基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢,克服镇静作用的.而Mizolastine,C1emastine和Loratadine则是对外周H1受体有较高的选择性,避免中枢副作用.

5、合成M受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点？

相同点:①合成M胆碱受体激动剂与大部分合成M胆碱受体拮抗剂都具有与乙酰胆碱相似的氨基部分和酯基部分;②这两部分相隔2个碳的长度为最好.不同点:①在这个乙基桥上,激动剂可有甲基取代,拮抗剂通常无取代;②酯基的酰基部分,激动剂应为较小的乙酰基或氨甲酰基,而拮抗剂则为较大的碳环,芳环或杂环;③氨基部分,激动剂为季铵离子,拮抗剂可为季铵离子或叔胺;④大部分合成M胆碱受体拮抗剂的酯基的酰基a碳上带有羟基,激动剂没有;⑤一部分合成M胆碱受体拮抗剂的酯键可被-O-代替或去掉,激动剂不行.总之,合成M胆碱受体激动剂的结构专属性要大大高于拮抗剂.

6、12、简述磺胺增效剂TMP的作用机制？

1）与对氨基苯甲酸（PABA ）产生竞争性拮抗，干扰细菌的酶系统对PABA 的应用，起抑菌作用

（2）对氨基苯磺酰胺基的长度为0.69nm ，宽度为0.23nm ， PABA 分子的长度为0.67nm ，宽度为0.24nm ，电荷分布也极为相似。

（3）PABA 是微生物合成二氢叶酸的原料→（二氢叶酸合成酶）二氢叶酸→（二氢叶酸还原酶）四氢叶酸→辅酶F→细菌DNA 合成的一碳单位。

（4）人可以从食物中摄取二氢叶酸，故不受影响。

（5）代谢拮抗寻找新药的途径。

7、简述喹诺酮类的构效关系。

根据大量的有关资料研究，将喹诺酮类药物的结构通式构效关系可总结如下： Y X

N O COOH 12345678R 1R 2

R 3R 4R 5A B

（1）吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH 和4位C=O 与DAN 促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。

（2）B 环可作较大改变，可以是并合的苯环（X=CH,Y=CH ）、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧啶环(X=N,Y=N)等。

（3）l 位取代基为烃基或环烃基活性较佳，其中以乙基或与乙基体积相近氟乙基或体积较大环丙基的取代活性较好。此部分结构与抗菌强度相关。

（4）2位引入取代基，其活性减弱或消失，2位为氮原子时，药代动力学性能有改变，但其体外活性低于相应的药物。

（5）5位可以引入氨基，但对活性影响不大。但可提高吸收能力或组织分布选择性

（6）6位引入氟原子可使抗菌活性增大，特别有助于对DAN促旋酶亲和性，改善了对细胞的通透性。

（7）7位引入五元或六元杂环，抗菌活性均增加，以哌嗪基最好。但也增加对中枢的作用。

（8）8位以氟、甲氧基取代或与1位以氧烷基成环，可使活性增加。

一、医师向你提出咨询。咨询的病例是：一个严重的车祸的受伤者赵某，转院到你所在的医院，从发生车祸到现在，原医院对赵某使用吗啡镇痛，已有4个多月。赵某的主治医生考虑到长期使用吗啡，可能导致药物的依赖性，并想到他曾在文献上见过，有关生产厂家推出的较少药物的成瘾性的新镇痛药的报导。医师想改换镇痛药物，并希望得到药剂师的帮助。

O N

HO

H

OH

O

N

CH3O

OH

OH

O

N

O

N

HO

吗啡可待因哌替啶喷他佐辛

1、在本案例中，上面每一个药物对阿片受体的作用如何？

阿片受体有三中不同类型，1，吗啡选择性差，因为受体活性最强，吗啡作为受体典型的激活剂，成瘾性最强，副作用大，刚性结构的吗啡以相同方式与受体结合。2可待因只有在体内转化为吗啡后才能与收益结合，降低了镇痛活性，成瘾性也降低。3哌替啶为受体激活剂，镇痛约为吗啡的1/10，作用时间较短，不良反应轻，有成瘾性。4喷他佐辛是受体微拮抗剂，受体激动剂，成瘾性很小，镇痛为吗啡的1/6

2、什么是你的治疗目标？

在保证一定强度的镇痛作用的情况下，最大程度降低对药品的成瘾性以及所产生的副作用。

3、如果可能，你推荐给患者采用什么药物？

如果可能我推荐患者采用镇痛较好，且成瘾性很小的喷他佐辛，但应防止滥用。也可以选氟痛新，其镇痛作用比喷他佐辛强，且有安定和肌肉松弛作用。

二、患者李某，男，63岁，三年前被诊断患有高血压，医生给他服用依那普利（4-6）后，李某的血压得到了很好的控制。孙先生和孙女士过去也连续多年服用依那普利，但均被其产生的两种副作用所烦恼，其中的一种副作用通过服用非处方抗炎药，就很容易被克服，但另一种副作用对非处方药和处方药均无反应，李某对此非常烦恼，并将其烦恼在最近的门诊中向医生反映，但医生对李某的抱怨并不感到惊奇，并建议李某将依那普利改为咪达普利（4-7），一种和依那普利有相似的作用机制的降压药，但没有依那普利的副作用，同时为了能更好的控制李某的血压，医生还建议他每天再服多一种最近被批准的新药氯沙坦（4-8），并向李某解释，加服氯沙坦可以帮助他更好地

控制血压。 N N NH N N N

Cl OH CH 3(CH 2)3H N N O COOH CH 3

COOEt 4-6

4-7

4-8N N O N COOH CH 3

COOEt O CH 3H

1. 阐明依那普利的作用机制，并解释该类药物为何可以用于治疗高血压。

依那普利是依那普利拉的乙酯，依那普利水解后活性为依那普利拉，其为一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂，能有效的阻断血管紧张素1向血管紧张素2的转化，以至使能促进醛固酮分泌的血管紧张素2不能生成且灭活，从而治疗高血压。

2. ACE 抑制剂的哪一种特有的副作用不能够通过对症服用非处方药和处方药来加以克服?何种生化途径可引起此种副作用?

干咳，由于药物在发挥ACE 抑制作用的同时也阻断了缓激肽的分解，增加呼吸道平滑肌分泌前列素，慢反应物质神经激肽A 等刺激咽喉—气道的C 受体所致。

3. 阐述氯沙坦的作用机制，并解释加服氯沙坦能更好控制李某的血压的原因。

氯沙坦能特异性拮抗血管紧张素2的受体AT ，阻断循环和局部组织中血管紧张素所致的动脉血管收缩、交感神经兴奋和压力感受器敏感性增加等效应，清理和持久的见地血压，使收缩压和舒张压均下降，从而起到降低血压

的效果。

三、李某，女，58岁，自从三年前丈夫去世后就服用地西泮帮助睡眠。最近因胃溃疡，医生处方用西咪替丁。最近李某到你工作的药房购买处方药地西泮时，抱怨她现在早上起来锻练时感到困难。 N N O Cl

N

N H S N N CH 3N CN CH 3H H

1、确定是否属于用药的问题。 属于用药问题，因为地西泮是镇静催眠药物，属于中枢神经抑制药物，当使用剂量小时可产生镇静作用，消除紧张和焦虑，中等剂量起催眠作用，而李某早期锻炼感到困难时因为服用剂量较大，且服用时间比较长的缘故，而且西咪替丁服用后会产生精神紊乱的副作用。

2、在你作为药剂师，为病人根据处方发售地西泮的时候，你对病人的医师有什么建议？并解释你的理由。

服用地西泮的时候应注意剂量问题，剂量小时可产生镇静作用，消除紧张和焦虑，中等剂量起催眠作用，大剂量则使全身麻醉。

四、一个两岁的小孩被她心神错乱的母亲送到急诊室，她告诉急诊室大夫她的孩子大约吃了半瓶的对乙酰氨基酚片，洗胃后，你推荐口服5%的乙酰半胱氨酸。

HN O

OH OH O SH N H

O

对乙酰氨基酚 乙酰半胱氨酸

1、对乙酰氨基酚的代谢途径是什么？基于这种代谢方式，对这小孩应服用何种急救药物？

对乙酰氨基酚体内代谢的主要途径是GYP450酶系催化，酚羟基和葡萄糖醛酸结合和硫酸结合，还有少量生成对肝细胞有毒害的N—羟基乙酰氨酚，进一步催化为N—乙酰氨基醌，正常情况下该代谢产物可与内源性的谷胱甘肽结合而解毒，但大量或过量服用会对乙酰氨基酚后，肝脏内的谷胱甘肽会被耗尽，N—乙酰亚胺醌会进一步与肝蛋白的亲核集团结合而引起肝坏死。各种含硫基的化合物可用于对乙酰氨基酚过量的解毒剂。

2、使用乙酰半胱氨酸的理由是？

因为乙酰半胱氨酸中含有—SH，为亲核集团，会使对乙酰氨基酚的代谢产物N—乙酰亚胺醌与肝蛋白的亲核集团的反应阻断，乙酰半胱氨酸的—SH 与肝蛋白的—SH竞争，而使乙酰半胱氨酸—SH与N—乙酰亚胺醌反应，防止了肝坏死的发生。

五、李某今年45岁，是一位小学老师，最近被确诊为乳腺癌，经活组织检查，X线检查时可见肿块是恶性的，并已转移至周围的淋巴结。医生建议先进行原发肿块的切除及淋巴结的清扫，然后在进行系统地化疗。医生如何给这位患者进行化疗呢？

1．请说明抗肿瘤药物氟尿嘧啶和环磷酰胺的作用机制和特点。

（1）5—FU及其衍生物在体内先转变为FUDRP，与TS结合，在与辅酶5,10—次甲基四氢叶酸作用，由于C—F键稳定，导致不能有效的合成TDRP，使酶失活，从而抑制DNA合成中所需嘧啶核苷途径，抑制肿瘤细胞的生存和复制所需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。（2）环磷酰胺属于生物烷化剂，在体内所形成缺电子活泼中间体或其他有活性的亲电性基因化合物，

进而与生物大分子中富含电子的基团发生共价结合，使丧失活性或使DNA 分子发生断裂。

2．是单用一个药物还是两者同时应用？

两者同时应用，前者起到干扰DNA 合成的作用，后者是直接作用DNA ，破坏其功能和结构的药物。

3．如果活组织检查的结果表明是雌激素依赖性地乳腺癌，还可选用什么药物？

选择抗雌激素或选择性雌激素受体调节剂作为药物，如：他莫昔芬，其对乳腺癌雌激素受体亲和力较大。

六、42岁于某为一电影演员，刚刚从热带拍片回来，几天后出现交替的发烧和寒颤，医生怀疑其感染疟疾，经血液培养证实感染了耐氯喹疟原虫并给出如下处方。

奎宁硫酸盐 一次650mg 8小时一次

乙胺嘧啶 一日75mg

磺胺二甲氧嘧啶 一日1500mg N HO H O

H 3C N

H 2C

H N N NH 2CH 3H 2N Cl S N H N

N

H 3CO

OCH 3H 2N O O 奎宁 磺胺二甲氧嘧啶 乙胺嘧啶

1、 给出与奎宁配伍的乙胺嘧啶和磺胺二甲嘧啶的抗疟机制？

乙胺嘧啶能选择性的同疟原虫的二氢叶酸还原酶结合，阻断四氢叶酸的合成，从而干扰疟原虫体内的生物合成，产生较好的预防疟疾作用。

而磺胺类的磺胺二甲嘧啶可以占用二氢叶酸结构的对氨基苯甲酸的位置，

即与PABA竞争性拮抗，使微生物的DNA,RNA及蛋白质的合成受到干扰，影响细菌的生长繁殖。

而乙胺嘧啶与磺胺二甲嘧啶一起作用时产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。