医疗药品第十九章镇痛药

早在1982年，WHO就将缓解癌痛列为癌症综合治疗的四项重点之一，在全球范围内推广“三阶梯止痛方案”。癌症三阶梯止痛法是一种根据患者的疼痛程度不同而分别使用不同等级止痛药物为治疗原则的止痛方法。作为一种最常用且极为有效的止痛方法，WHO大力推荐，已被广泛应用于治疗各类慢性疼痛。所提出治疗癌痛的三阶梯用药方案是：①第一阶梯：对于初期的轻度癌痛病人，可以使用非阿片类止痛药(如非甾体类抗炎药：对乙酰氨基酚、水杨酸盐等)，同时根据病情使用或不用辅助类药物；②第二阶梯：对于从轻度疼痛发展到中度疼痛的癌症病人,药物治疗可以逐渐过渡到弱阿片类止痛药(如氨酚待因、可待因等)，同时根据病情需要决定是否同时使用非甾体类药物和辅助类药物；③第三阶梯：对于具有中度到重度疼痛的晚期癌症病人，最后可选用强阿片类止痛药(如吗啡即释片、控释片或芬太尼贴剂等),同时也要根据病情需要,决定是否合并使用非甾体类和辅助类药物。同时还应按照Twycross等提出的“口服给药、按时给药、按三阶梯”原则给药。

1．合理选择药物种类

首选阿片受体激动剂，例如吗啡、芬太尼、羟考酮和美沙酮。吗啡是中度、重度癌症疼痛治疗的代表用药。芬太尼或羟考酮不仅可替代吗啡达到理想镇痛作用，而且还具有活性代谢产物低的优点。阿片类止痛药的有效用量有较大个体差异。由于纯阿片受体激动剂类药物无剂量封顶效应，因此通过调整滴定剂量达到理想止痛效果。当用一种强阿片类药止痛效果

不理想时，可以通过换用另一种强阿片类药物而获得止痛疗效。由于阿片受体激动－拮抗混合剂和阿片受体部分激动剂这两类阿片类止痛药具有剂量极限效应，因此镇痛作用有限，并且使用这两类阿片类药物还可能使正在使用阿片类药物的患者出现戒断症状或疼痛加重，因此不推荐在治疗癌痛中使用。

2．合理选择给药途径

安全、无创性给药应是阿片类药物治疗癌痛的首选给药途径。因此口服给药是理想的给药途径。口服给药具有安全、实用、患者易接受等特点，但一些患者可引起恶心、呕吐、胃肠功能紊乱。此外，透皮给药也是一种无创的给药途径，芬太尼具备高效、低分子量、高脂溶性和对皮肤无刺激等优势，使其能透过皮肤发挥作用，因此是透皮给药系统(transdermaltherapeuticsystems,TTS)的首选，芬太尼透皮贴剂作用时间为72小时，并且还具有减少便秘反应的优点。经直肠给药也可用于不能口服用药者,经直肠吗啡的生物利用率及作用时间与口服吗啡基本相同，因此两种方式的等效剂量也基本相同。对于疼痛剧烈或不能耐受口服给药者，可选择经静脉、皮下、肌肉等有创给药途径。静脉给药可采用间歇性、持续性或患者自控装置(PCA)。

3．剂量的选择

吗啡的起始用量应根据以前镇痛药的需要量。但口服吗啡的生物利用率在15%～60%，因此患者的有效治疗量存在很大差异。通常，由第二阶梯进入第三阶梯的患者起始剂量为每四小时肌注5mg～10mg吗啡，年老及肾功损害者减量。若选择口服吗啡,可按口服与肌注的效价比为2∶1～3∶1换算剂量。对于持续性疼痛，多数情况下应日夜给药或在给予有效的较小剂量后再日夜给药。慢性癌痛患者在持续疼痛的同时还可能发生突发性疼痛(又称爆发性疼痛)。突发性疼痛常表现出较大的个体差异和难以预知性。典型的突发性疼痛一般表现为爆发疼痛，持续时间约1小时。对于所有接受阿片类药物治疗的患者，需要给予阿片

即释剂备用于突发性疼痛，一般原则是在特定期间所给的救援性镇痛剂量的总量应与该期间应用的常规剂量相同。当吗啡是按照4小时的间隔给药时，如遇爆发痛发生,应给予一次单次足量作为“救援”量。未控制时，则应增加单次投与量30%～50%，例如：每4小时投与5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg和30mg。此外，口服吗啡除了选择即释片外还可以口服吗啡控释片，与即释片的区别就在于药物在体内维持的止痛时间不同，因此服药的间隔时限也不同,但两种剂型的止痛强度和效能无明显差异。由于控(缓)释片可以间隔12小时服药，而且服药后的血药浓度相对保持平衡，无明显的血药峰值和浓度的波动，即减少了服药次数，又维持了较长时间的止痛效果，有利于病人的日常生活起居和饮食睡眠，并减少发生吗啡耐药性的机会，所以更符合病人对镇痛的要求。

4．其他阿片类药物

目前对于癌痛的治疗，除了吗啡之外还有很多选择，例如：氢化吗啡酮、羟氢可待酮、美沙酮和丁丙诺啡。对于吗啡不耐受的患者可以选择其它的阿片类药物替代，例如：羟氢可待酮和芬太尼。但即使这种转变，结果也很难预料，一项前瞻性的调查显示，20%的患者需要两次甚至更多的转变才能找到合适的阿片药物。氢化吗啡酮、羟氢可待酮和吗啡一样，也有普通和缓释两种类型。药效和耐药性氢化吗啡酮和吗啡相同。羟氢可待酮是吗啡的一种有效替代药，在副作用和药效上两者相同，但羟氢可待酮有较好生物利用率为60%～90%，高于吗啡。

美沙酮也是一种有效的阿片类止痛药。在药效和副作用方面和吗啡也几乎相同。但由于其复杂的药代动力学在人体有很大差异，而且因其半衰期较长易引起药物蓄积，因此要在有经验的医师指导下使用。

第二节镇痛药的遗传药理学

μ-阿片受体是临床应用的阿片类药的主要作用部位。5%～10%的高加索人存在两种常

见μ-阿片受体变异，即A118G和启动子多态性，G-172T。尽管G118等位基因与吗啡及其代谢活性产物，吗啡-6-葡萄糖醛酸的止痛效果有明显的联系，但是先前的数据表明含有G等位基因的个体阿片药物产生的副反应的严重程度也明显降低,包括恶心、呕吐、瞳孔散大和镇静，因此，G118等位基因携带者较非携带者对大剂量阿片类药物可能有很高的耐受性。尽管在μ-阿片受体与激动剂的化学结合方面很少有明显的遗传变异,但是时常可以见到术后对阿片类药物的需要量上个体之间存在很大差异。这种现象的主要分子机制还没完全被解释清楚，但是有人认为这些现象部分由于启动子的多态性使得受体数量而不是功能出现很大的变异以及许多基因和环境因素也与痛觉的产生有关。此外,多态性还可影响阿片类药物的代谢，例如，二磷酸尿苷糖基转移酶是吗啡发生3-和6-葡萄糖醛酸化的酶，二磷酸尿苷糖基转移酶基因C-161T和C802T多态性的纯合子的(通常一起遗传给子代)手术病人较杂合子或野生型的病人体内吗啡的葡萄糖醛酸化的速度明显加快。另一种重要阿片类药物的代谢酶是肝脏细胞色素酶P-450,CYP2D6。目前使用的药物中大约25%的药物是经由CYP2D6代谢的，包括可待因转化为它的活性代谢产物吗啡，这也是可待因发挥镇痛作用的机制。CYP2D6的表现型在个体之间差异很大，不仅因为有许多不同的功能性的或非功能性的基因多态性，而且由于“基因复制”使得一些个体含有两个以上的CYP2D6基因拷贝。CYP2D6基因复制的发生率在种族之间差异很大，从中国人的0.5%到衣索比亚人的29%，美国人平均在4%～5%。可待因在体内很快能转化为吗啡的病人通常含有至少一个野生型CYP2D6等位基因，即CYP2D6*1。相反,可待因代谢低的人(8%是白种人)通常会出现*4、*5和*6等位基因的联合表达，从而对可待因的镇痛作用有耐药性。有趣的是可待因副作用的严重程度似乎与CYP2D6的基因型无关，因此可以解释为什么可待因能影响一个人的驾驶能力即使司机的血样中检测不到吗啡。

除了可待因,CYP2D6的基因型还与病人对其它阿片药的反应有关。对33名曾经使用过

曲马多的死者进行尸检发现，功能性CYP2D6等位基因表达的数量与曲马多和O-和N-去甲基曲马多的血浆浓度比值密切相关,这说明曲马多的代谢速度受CYP2D6多态性的影响,这个发现对临床有重要意义,另一项研究也证实了这一点。即带有CYP2D6*1等位基因的病人腹部手术后需要额外止痛药的人数增加了2倍，其原因是曲马多的代谢速度加快。CYP2D6基因型还和美沙酮的代谢速度有关，但是，这个相关性也不总是存在的，因为好多携带有功能性CYP2D6等位基因的个体是美沙酮的低代谢者。这也许因为除了CYP2D6以外，美沙酮的代谢还依赖于其他的细胞色素类，如CYP3A4。已证实CYP3A4在其他一些阿片类药如芬太尼、阿芬太尼和舒芬太尼的代谢方面发挥重要作用。而且值得注意的是CYP3A4的代谢作用在女性要比男性快40%，这种性别上的差异有助于帮助我们解释为什么全凭静脉麻醉后的女性恢复意识和知觉的速度要比男性快3倍。