卵巢癌肿瘤干细胞标记物研究的新进展_肖远

★基金项目：国家自然科学基金项目资助（81201730）；中国博士后科学基金面上资助（2012MS21565）；湖南省科学技术厅科技计划项目（2010FJ3078）；湖南省卫生厅科研基金项目（132011-088）。

作者简介：肖远，男，副主任药师，研究方向：肿瘤药学，E-mail ：csxy531@。

*通讯作者：曾勇，男，博士，副主任药师，研究方向：肿瘤药理学、生物医学，E-mal ：valzeng@。

●综 述●卵巢癌肿瘤干细胞标记物研究的新进展★肖　远，伍　奕，任华益，曾　勇*（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院 药学部，湖南　长沙，410013）摘要：卵巢癌是女性生殖系统一种常见的恶性肿瘤，一般在治疗的初始阶段患者能够获得较好的疗效，但在治疗后期，部分患者会复发，这与卵巢癌干细胞之间有着密切的联系。

肿瘤干细胞在肿瘤组织中数量稀少，对常规化疗耐药，能够形成新的肿瘤细胞，是导致肿瘤复发的根源之一。

近年来，人们针对卵巢癌干细胞的鉴定与分离开展了大量的研究，分析了该类细胞特征性的标志物。

目前已被证实的卵巢癌干细胞标志物主要有CD133、乙醛脱氢酶、CD44、CD117、CD24等。

本文旨在对这些卵巢癌干细胞的标志物的相关研究及其在卵巢癌的诊断与治疗中的作用进行综述。

关键词：肿瘤干细胞；卵巢癌；标志物；中图分类号：R737.31　文献标识码：A　文章编号：2095-1264（2013）03-0172-04 d oi ：10.3969/j.issn.2095-1264.2013.041Advances of Biomarkers of Ovarian Cancer Stem Cells ★Xiao Yuan, Wu Yi, Ren Huayi, Zeng Yong *(Pharmacy Department of the Tumor Hospital Affiliated to Xiangya School of Medicine, Central South University, Changsha, Hunan, 410013, China)Abstract: Ovarian cancer is a common malignant tumor in the reproductive system of women, for which at the time of initial treatment we can obtain complete clinical remission. However, some will relapse in the later stage of the disease. This phenomenon may be correlated to the cancer stem cell. The cancer stem cell possesses several properties, which includes rare cells, resistance to chemotherapy, ability to arise the daughter cells. It is one of the roots of neoplasm recurrence. In recent years, a huge amount of study has been carried out on the method of isolation and identification of the cancer stem cells, as well as on the markers of such kind of cells. This review will focus on the biomarkers of the ovarian cancer stem cell and their application in the diagnosis and therapy of the disease.Key words: Cancer stem cells; Ovarian cancer; Biomarker前言 肿瘤干细胞占肿瘤细胞总数的0.01～0.1%，具有无限增殖的潜能，能够通过对称分裂与不对称分裂两种形式进行增殖，形成新的肿瘤干细胞、肿瘤初始细胞、肿瘤初始样干细胞、肿瘤前体细胞等［6-8］。

目前的研究认为，肿瘤干细胞可能起源于正常干细胞的基因突变。

因此，在肿瘤原发病灶中寻找表达干细胞标志物的肿瘤细胞成为研究肿瘤干细胞的一种途径。

卵巢癌与其他肿瘤一样，具有明显的异质性。

在肿瘤组织中，存在各种表达不同标志物的肿瘤细胞，且这些细胞具有不同的增殖、转移能力及对化疗和放疗的敏感性［1-5］。

传统观念认为卵巢癌的发生是因为月经导致上皮组织的周期性破坏，并导致肿瘤的发生。

近期病理学研究发现，许多卵巢癌发生于输卵管的末梢，甚至可能发生于子宫内膜的损伤处［9-10］。

但是，由于卵巢癌的确切起源目前还不足够明确，上述方法具有一定的争议。

大部分的卵巢癌肿瘤干细胞表现为对化学治疗以及放射治疗的耐受性，且被认为是卵巢癌复发的根源，但卵巢癌肿瘤干细胞的特异性标志目前还没有统一。

本文旨在对卵巢癌肿瘤干细胞标记物研究的新进展进行综述。

1　卵巢癌干细胞的标志物1.1　CD133与乙醛脱氢酶　CD133/prominin是一种细胞膜糖蛋白，由CD133/prom-1基因编码，是卵巢癌肿瘤干细胞最常见的标志物，是造血干细胞以及多种正常组织和肿瘤干细胞的标志物。

Ferrandina等于2009年分析了CD133在卵巢癌组织、卵巢良性肿瘤组织、正常卵巢组织的表达，结果显示，原代卵巢癌CD133＋CK7＋细胞的克隆形成能力、增殖能力均高于CD133－CK7＋细胞，卵巢良性肿瘤以及正常卵巢组织中CD133表达水平明显低于卵巢癌组织［11］。

Mi Jeong Kwon等于2009年同样证实，CD133＋的卵巢癌肿瘤细胞较CD133－肿瘤细胞具有更强的成瘤能力，且CD133＋细胞对化学药物的敏感性明显低于CD133－肿瘤细胞。

值得关注的是，学者们对于CD133表达调控的研究发现，CD133编码基因启动子区域的甲基化程度与其表达水平密切相关，表明表观遗传学与肿瘤细胞干性的诱导有着密切的联系［12］。

Curley等2009年从组织学水平证实，人源性卵巢癌移植瘤组织中，CD133＋肿瘤细胞的成瘤能力明显强于CD133－肿瘤细胞［13］。

2011年，Silva等学者联合CD133与乙醛脱氢酶作为卵巢癌干细胞标记物研究，结果显示，在CD133－的卵巢癌细胞系以及人卵巢癌原代细胞中分离出的ALDH＋肿瘤细胞，成瘤能力明显高于ALDH－肿瘤细胞，这与Landen在2010年的研究结果高度一致，Landen及其团队发现ALDH＋肿瘤细胞的成瘤能力是ALDH－肿瘤细胞的50倍。

在肿瘤细胞系以及人原代卵巢癌细胞中，CD133＋ALDH＋肿瘤细胞具有较强的成瘤能力以及更短的成瘤周期。

1.2　CD44与CD117　CD44是透明质酸受体，已被证实可作为乳腺癌、前列腺癌、肠癌、胰腺癌、头颈鳞癌肿瘤干细胞标记物。

CD117同样被证实为多种实体瘤肿瘤干细胞标记物。

2006年，Szotek等学者发现鼠卵巢癌细胞系中分离的侧群细胞中CD117表达水平较高。

但人源性卵巢癌组织侧群细胞中CD117无表达［1］，该结果与Bapat在2005的研究结果不一致。

Bapat团队分析人卵巢癌肿瘤细胞的标记物的表达情况，发现肿瘤细胞的CD44、CD117均有明显表达。

当然，肿瘤细胞标记物的表达水平可能存在动态变化的过程，这种动态变化的过程与疾病的病理学类型、病程的长短、患者自身的情况均可能存在密切的联系。

上海交通大学团队在2008年发现，CD44＋CD117＋卵巢癌细胞具有较强的克隆形成能力，且对药物的敏感性较低，具有在裸鼠皮下成瘤的能力［14］。

Alvero及其团队在2008年发现，手术切除的147例上皮性卵巢癌组织中，CD44均呈现高表达，且原发灶CD44表达水平明显高于转移灶。

CD44＋肿瘤细胞具有较好的成瘤能力，且CD44表达水平与MyD88（myeloid differentiation factor）表达水平有着较高的相关性。

MyD88作为NF-kB信号通路的启动因子，在CD44＋细胞较CD44－细胞呈现10倍差异的高表达。

该现象反映了CD44表达水平与慢性非特异性炎症间的关系。

移植瘤组织中CD44＋高表达与CD34表达水平呈相关性，进一步提示该类肿瘤细胞与血管的形成与生长有着密切的联系。

1.3　CD24　CD24是一种糖蛋白，目前被作为胰腺癌、肝癌的肿瘤干细胞标志物。

不同肿瘤组织中CD24的表达水平存在差异。

2010年，MQ Gao及其团队研究结果显示CD24可以作为卵巢癌肿瘤干细胞的标志物。

他们从人源性卵巢癌细胞中发现，CD24＋细胞具有处于静止期、对化疗不敏感、具有较好成瘤能力的肿瘤干细胞特性。

CD24＋细胞中，干细胞相关基因Nestin、β-catenin、Oct4、notch1等表达水平均较高［15］。

在CD24＋肿瘤细胞所形成的克隆中，1%的肿瘤细胞CD24与CD133呈现联合表达，1%肿瘤细胞CD24与CD117呈现联合表达，且该类细胞主要集中位于克隆的中央与外周的交界处，提示肿瘤干细胞主要位于一些交界性区域。

2　卵巢癌干细胞标志物之间的相关性 目前，已有研究证实利用不同细胞表面标记物能够识别卵巢癌肿瘤干细胞，并且衡量上述细胞的体内成瘤能力、促进肿瘤进展能力、不对称分裂能力、对化疗敏感性等。

那么，这些标记物之间存在怎样的联系？针对乳腺癌的研究结果显示，可通过乳腺癌肿瘤干细胞的不同标记物来区分不同的病理类型。

干细胞群体作为一个肿瘤组织中较为特殊的细胞群，其自身同样存在的一定程度的异质性，其自我更新、分化、增殖等方面同样存在差异，研究该动态变化过程对于更加深入地理解肿瘤的发生与发展具有十分重要的科研价值。

Silva 及其团队对于上述现象开展了相关性研究，结果显示ALDH与CD133均能够单独或者联合识别分离不同的肿瘤干细胞亚群，ALDH+CD133＋细胞与ALDH＋CD133－一样，均有成瘤能力。

但是，人源性的ALDH＋CD133＋细胞与肿瘤的低分化、高侵袭性存在直接的联系，且在以ALDH＋CD133＋细胞成瘤的组织中，存在ALDH＋CD133、ALDH＋CD133－、ALDH-CD133＋、ALDH－CD133－肿瘤细胞亚群。

ALDH＋CD133－成瘤时间明显长于ALDH＋CD133＋细胞亚群。