5 第五章 外源化学物的毒理机制
食品毒理学·食品中外源化学物的毒作用机制
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• （二）微管功能障碍
• 胞浆钙离子浓度升高可引起微管的解聚。质膜变得易于破裂。
• （三）激活水解酶 • Ca2+可激活降解蛋白质、磷脂和核酸的水解酶，引起膜大疱。
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四、细胞钙稳态失调的机制
• 正常情况下，质膜离子钙转位酶和细胞内钙池系统共同操作控制 细胞内钙稳态。当细胞损害时，该操作控制会紊乱，导致Ca2+内 流增加。
合量及DNA的合成量显著增加。
二、与核酸分子的共价结合
• 化学毒物与核酸的共价结合有两种形式： 化学毒物直接与核酸共价结合，如烷基化，该反应很少见； 化学毒物的活性代谢物与核酸共价结合，该反应较多，如多环芳烃。 • 核酸分子中的碱基、核糖、或脱氧核糖、磷酸都会受到化学毒物或 其代谢产物的攻击，其中以碱基损伤的毒理学意义最大。其损害作 用包括细胞毒性、致突变作用和活化癌基因，改变蛋白质 -DNA 相 互作用和肿瘤的启动等。 • 如熏制、烘烤和煎炸等食品中所含的多环芳烃在体内与DNA、RNA或 蛋白质分子结合，最终形成致癌物。
8
（三）对生物膜表面电荷的影响
• 膜表面的糖脂、糖蛋白形成膜表面极性基团，组成表面电荷。可 通过测定膜表面电荷来了解化学毒物与膜作用的途径和方式。
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第三节 食品中外源化学物对细胞钙稳态的影响
• 一、细胞内钙稳态及其作用
• 二、细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性 • 三、细胞钙稳态失调与细胞凋亡 • 四、细胞钙稳态失调的机制
毒理学基础——外源化学物一般毒性作用
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一、眼刺激试验
目的：产生皮肤刺激的物质不一定产生眼 刺激体征，反之亦然。故应单独进行眼刺 激试验。 动物 ： 常用家兔 观察期： 一般为7天 观察终点： 眼刺激和眼腐蚀。 眼刺激试验推荐Draize试验。
小鼠18-25g， 豚鼠200-250g 兔 2-2.5kg , 犬10-15kg
急性毒性试验方法要点
1.实验动物选择 2.受试物处理 3.染毒方式选择 4.剂量及分组 5.观察周期、记 录内容 6.计算和评价
实验动物的数量与分组 • 每个剂量组小鼠10只，大鼠8只， 犬等大动物至少6只。
• 一般设3-7个剂量组。
观察时间：一般为14天，如有必要可延长至 14天以上。
需注意的几个问题：
3.中毒效应的强度
与亚慢性、慢性中毒相比，中毒症状严重，常 发生死亡。
第二节
急性毒性作用
LD50 ， 表 示 方法：动物， 染毒途径等， 单位mg/kg LC50 气体、 液体等化学物， 单位 mg/m3 , mg/L
半数致死剂量
一般毒性作用
第一节
概述
• 一般毒性作用（general toxicity effect）， 是全身各系统对外源化学物的毒作用反应， 又称基础毒性（basic toxicity）。 • 特殊毒性包括致突变、致癌、致畸和生殖毒 性。
2
按接触毒物的时间长短
食品毒理学总结
毒理学总结
第一章绪论
食品毒理学:研究食品中外源化学物得性质、来源与形成,它们得不良作用与可能得有益作用及其机制.并确定这些物质得安全限量与评定食品得安全性得
主要研究对象:有毒有害物质（化学性污染、生物性污染、食品包装材料、食品添加剂等）、新资源食品、保健食品、转基因食品与食品中天然成分.
主要彳壬务：研究食品中化学物质在体内得代谢动力学与莓性作用,就是评价食品得安全性、制定相关食品卫生标准得基础。
主要研究方法：动物体内试验、体外试验、人体试验、流行病学研究、化学分析、风险评估与安全限量制定
☆ 第二章食品毒理学基础
1.毒物:一定条件下，啦剂量进入机体就能迪正常得生化过程或生理功能,引起暂时或永久性得病理改变,甚至危及生命得化学物质
2、毒性、毒性分级: 毒性:外源化学物与机体接触或进入体内得易輕位后，能引起损害作用得相对能力。
3、毒性作用：外源化学物引起机体发生生理生化机能异當或组织结构病理变化得反应。
・毒性作用分类：（1）变态反应、（2）特异体质反应⑶速发与迟发性作用（4）局部与全身作用（5）可逆与不可逆作用
（6 ）功能、形态损伤作用
4、生物学标志，种类
■生物学标志就是指针对通过生物学屏障进入组织或体液得化学物质及其代谢
☆产物以及它们所引起得生物学效应而采用得检测指标.背■分为:
接触生物学标志、效应生物学标志、易感性生物学标志
動举例:
有机磷农药对胆碱酯酶有抑制作用;
苯可抑制造血功能，导致贫血；
1 I I I 111 I I .........
2 3 4 6 8 10
20 3040 60
食品毒理学·食品中外源化学物的毒作用机制
第一节 概述
• 终毒物：指一种具有特别化学性质的物质，它可以与内源性靶分 子相互作用，使整体性结构和功能改变，从而导致毒性作用。
• 终毒物的浓度和作用时间决定了毒性的强弱。
A来自百度文库
3
化学物质产生毒性的可能途径
• 化学物质进入机体后，可与机体发生多种途径的相互作用。见图 4.1.
• 最直接的途径：化学物质直接与机体的重要部位接触而发生毒性 作用，如过量的糖进入肾小管。
物半衰期极短。
A
自由基的来源
A
10
一、细胞内钙稳态及其作用
• 钙稳态：在正常生理状态下，细胞膜内外存在极大的钙离子电化 学梯度，细胞内游离钙离子浓度为0.1～1.0μmol/L，细胞外游离 钙离子浓度则达到1.5mmol/L，胞浆内某些细胞器，主要是内质 网和线粒体，其内Ca2+浓度也为10-3mol/L。
• 这样胞质内Ca2+和胞外以及胞内某些细胞器之间形成了一万倍的 浓度梯度。正常时细胞通过一系列转运机制可保持这种巨大的浓 度梯度，以维持细胞内低钙状态，称之为钙稳态。
• 生物膜等流动性表现在膜脂分子的不断运动。这与膜脂的脂肪酸 碳链长短及饱和度有关，正常条件下，膜脂双分子层呈现规律性 排列，即液晶态。
• 当温度低于某种限度时，液晶态转化为晶态，膜脂成凝胶状态， 粘度增大，流动性降低，膜功能逐渐丧失。
第五章外源化学物的中毒的机理
第五章 外源化学物中毒的机理<br>1<br><br>
学习要求:<br> 掌握化学毒物产生毒性的可能途径 理解化学毒物毒性作用的一般机制 熟练掌握化学毒物作用的主要机制 了解常见的影响毒作用的因素<br>2<br><br>
一、概念<br>第一节 概述<br> 终毒物：是指一种特别(化学)性质的物质，它可与内源性靶 分子(如受体、酶、DNA、微纤维蛋白及脂质等)相互作用，使 整体性结构和／或功能改变，从而导致毒性作用。<br> 主要为一些化学物质经过生物转化后代谢为有害的产物。 毒性作用的强度是由终毒物在其作用位点的浓度及持续时间<br>决定的。<br>3<br><br>
终毒物的类型及其来源：<br> 母体化合物：即机体所暴露的原化学物，如腐蚀性酸 碱、重金属离子、氰化物、河豚毒素、CO等。<br> 母体化合物的代谢物：如砷→砷酸盐 在毒物生物转化期间产生的活性氧(含有化学性质活泼<br>的含氧功能基团)：如过氧化氢、杀草快。 内源性化学物：如胆红素、尿酸等。<br>4<br><br>
二、化学毒物产生毒性的可能途径<br>化学毒物<br>①最直接的途径<br>吸收、分布、代谢、排泄<br>毒<br>②较为复杂途径<br>与靶分子相互作用<br>性<br>作<br>细胞功能失调、损伤<br>用<br>细胞修复功能失调<br>③最为复杂的途径<br>5<br><br>
食品毒理学 第五章 外源化学物毒性作用的影响因素(优秀班会)
急性毒性：LD50 5000mg/kg(大鼠经口)；
慢性中毒：长期接触可发生神经衰弱综合 征，肝肿大，女工月经异常等。皮肤干燥、 皲裂、皮炎。
反毒班会
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1、取代基的影响
例2
H
NH 2 H
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7、分子饱和度
碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加， 如乙烷的毒性<乙烯的毒性<乙炔的毒性。
反毒班会
19
8、与营养物和内源性物质的相似性
某些外源化学物结构与主动转运载体的 底物类似，可借助这些特异的载体系统 吸收。例如，尿嘧啶类似物抗癌药物氟 尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铅在肠管 经钙转运系统主动吸收。
H
H
H
麻具醉有形作成用高铁血 抑制红蛋造白血作机用能
反毒班会
11
苯胺的毒作用
主要因形成的高铁血红蛋白所致，造成组 织缺氧，引起中枢神经系统、心血管系统 和其它脏器损害。
毒性：中等毒性。 急性毒性：LD50442mg/kg(大鼠经口)；
反毒班会
12
1、取代基的影响
卤素具有强烈的吸电子效应，结 构中增加卤素会使分子的极化程
反毒班会
15
4.烃基
烃基化合物大多溶于脂肪而难溶于水。含 有烃基结构的化合物均可增高其脂溶性， 渗透力增高，毒性随之增加
第五章 外源化学物毒性作用的影响因素
第一节 化学物因素
一、化学结构 • 化学物的化学结构决定了将会发生的代 谢转化类型，可能参与和干扰的生化过 程，从而决定它的毒性作用的性质和大 小。
（一）取代基的影响： 取代基的影响： 1、苯及苯的衍生物： 苯具有麻醉作用和抑制造血功能的作用，当苯环中 的氢被甲基取代后(成为甲苯或二甲苯)，抑制造血功能 的作用不明显但麻醉作用大于苯；被氨基取代后，有 形成高铁血红蛋白的作用；而被硝基(硝基苯)或卤素取 代(卤代苯)后，具有肝毒性。 2、卤代烷烃类： 烷烃类的氢若被卤素取代，其毒性增强，对肝的毒 作用增加，且取代愈多，毒性愈大，如 CCl4>CHCl3>CH2C12>CH3Cl。
（二）气湿： 气湿： • 高气湿可造成冬季易散热，夏季不易 散热，增加机体体温调节的负荷。高气 湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角 质层的水合作用增加，进一步增加经皮 吸收的化学物的吸收速度，并因化学物 易粘附于皮肤表面而延长接触时间。
（三）气压： 气压： • 一般变化不大。气压增加往往影响大 气污染物的浓度，气压降低可以因降低 氧分压而增加CO的毒性。
（四）比重： 比重： • 在密闭的、长期空气不流通的空间， 如沼气池、竖井、地窖、地沟和废矿井 中，有毒气体可能因比重不同而分层， 不乏贸然下去导致中毒事故的报道。化 学性火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐 逃生。
百度文库
（五）电离度和荷电性： 电离度和荷电性： • 化学物主要以简单扩散的方式跨生物膜转运， 只有非离子化形式可以简单扩散通过脂质双分 子层。pKa值不同的化学物在pH不同的局部环 pKa pH 境中电离度不同，影响其跨膜转运。如在酸性 条件下弱酸主要是非离子化的而弱碱主要是离 子化的。空气中的化学物微粒的荷电性影响其 在空气中的沉降和呼吸道的阻留率。
外源化学物毒作用影响因素及机制
脂/水分配系数
是指化学物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化学物在脂相与水相达到平衡时的常数。影响 化学物透过脂质膜结构的能力，与其在机体内的生物转运和分布特征、代谢特征，及作 用部位或靶位点有关。
➢ 脂/水分配系数大：简单扩散，通过生物膜，易在脂肪组织蓄积，侵犯神经系统；
➢ 脂/水分配系数小：离子化基团，在生理pH通常是水溶性强，不容易通过膜吸收，易随尿 排出体外。
第一部分 化学物因素
一、化学结构
研究意义
➢ 开发高效低毒的新化学物； ➢ 推测新化学物的毒作用机制； ➢ 预测新化学物的毒性效应； ➢ 预测新化学物的安全接触限量。
化学物的化学结构
化学物的化学活性
化学物的理化性质
化学物的生物学活性
➢ 外源化学物的化学结构是决定毒性的物质基础，直接影响毒作用的性质和毒性大小；化学结构决定了毒物的 理化性质和化学活性，进而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此影响毒性大小和靶器官的选择。
化学物同素异构体存在手征性，即对映体构型的右旋(R)和左旋(S)，对于生物转化和生物转运都 有一定影响，影响毒性。如反应停的S(-)镜像物比R(+)镜像物有更强的胚胎毒性。
某些酶和受体有立体构型的特异性，从而生物转运和生物转化的各个阶段都可 能受到影响。
酶通常以高度立体和对映体选择性方式与其底物交互作用，对对映体区别对待，不 同的同分异构物代谢的比率可能不同。
五、毒性机制
O2-· 是两种增毒途径的启动物质 形成过氧化氢，然后形成羟基自由基(· OH)； 产生过氧亚硝基[peroxynitrte（ONOO-)]， 最终形成二氧化氮(· NO2)和碳酸盐阴离子自 由基(CO3-· )。
3．过氧化氢(H2O2) 产生O2-· 的系统都可产生H2O2。许多酶通 过直接转移2个电子给氧而产生H2O2。
2、 对膜流动性的影响
膜成分的许多不同类型的运动
膜脂分子：分子摆动、旋转运动、侧向运动、翻转运动等。 膜蛋白：扩散运动 、旋转运动。
第五章
毒性作用机制
中毒是有毒化学物与机体交互作用， 导致机体的功能或结构产生不良改变的 结果。除与机体自身有关外，主要取决 于化学物暴露的程度与途径。
第一节 概述 第二节 外源化合物的增毒及终毒物的形成 第三节 化学毒物对生物膜的损害作用 第四节化学毒物对细胞钙稳态的影响 第五节 机体内生物大分子氧化损伤 第六节 化学毒物与细胞大分子的共价结合 第七节 解毒作用
(一)自由基的类型
最主要的是活性氧（reactive oxygen species，ROS） 氧中心自由基：O2-· 和· OH； 氧的非自由基衍生物：H2O2、单线态氧、 次氯酸（HOCl），过氧化物、氢过氧化 物和内源性脂质及外源化学物的环氧代谢 物。
1．单线态氧
单线态氧具有较高的反应性。
毒理学课件：外源化学物致突变作用
1．碱基置换
(base-pair
substitution)
2．移码突变
(frameshift
mutation)
3. 大段损伤
DNA链大段缺失或
插入
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1. 碱基置换
碱 嘧啶 基
胞嘧啶 C cytosine 胸腺嘧啶 T thymine
嘌呤
鸟嘌呤 G guanine 腺嘌呤 A adenine
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碱基置换
间接致突变物：需代谢活化， 黄曲霉毒素B1、苯并芘等
下列化学物质中属于
间接致突变物的是
A．烷化剂
B．芥子气
C．镍
D．铬
E．黄曲霉素B1
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第一个被发现的致突变物
芥子气（β,β’-二氯二乙硫醚） 1822 年 ， 比 利 时 德 斯 普 雷 兹 （ Despretz ） 发 现 。 1886 年 ， 德 国 迈 尔 （Meyer）首次人工合成纯净芥子气 微黄或无色油状液体，芥子末气味，皮肤、粘膜糜烂刺激。 第一次世界大战德军首先使用，有毒剂之王之称。 2003-8-4，齐齐哈尔芥子气中毒事件，43人中毒，1人死亡 。 目前我国仅销毁30多万枚芥子气毒剂弹，尚有170多万枚未发 现和销毁。
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致突变物-----人类史上的灾难
• 1945-8-6，美国为迫使日本投降，在广岛投掷人类史 上第一颗原子弹。当场炸死七万余人，负伤失踪五万余 人。8月9日，美国长崎投下第二颗原子弹，造成九万五 千人伤亡。原子弹迅速结束了第二次世界大战，也拉开 了人类核灾难序幕。当地居民长期受到辐射远期效应影 响，肿瘤、白血的发病率明显增高。
食品毒理学·食品中外源化学物的毒作用机制
自由基的类型
• 自由基种类很多，瞬间产生，但对人体重要的有5种： • 1.超氧化物自由基(·O2) ：数量最多； • 2．过氧化氢：产生破坏性极大的羟基自由基(·OH) ； • 3.羟基自由基(·OH) ：最活跃，造成体内脂质过氧化而
破坏细胞，也与糖类、氨基酸、核酸等反应，导致细胞 死亡或突变； • 4．单腺态氧：体内的氧受紫外线照射产生大量不稳定的 单腺态氧，和氯反应，造成脂质氧化； • 5．过氧化脂质：导致细胞精选膜课件失去功能、病变或死亡。
• 2、进行很多重要生化反应和生命现象的场所；
• 3、内外环境物质交换的屏障。
精选课件
5
一、外源化学物对生物膜组成成分的影响
• 1、某些化学物可引起膜成分的改变，如CCl4可引起大鼠肝细胞 膜磷脂和胆固醇含量下降；SiO2可与人红细胞膜的蛋白结合，使 红细胞膜蛋白α-螺旋减少。
• 2、化学物可影响膜上某些酶的活力。如有机磷可与突触小体及 红细胞膜上的乙酰胆碱酶共价结合；对硫磷可抑制突触小体和红 细胞膜Ca2+-ATPase。
第四章食品中外源化学物的毒作用机制第四章食品中外源化学物的毒作用机制主要内容?第一节概述?第二节食品中外源化学物对生物膜的损害作用?第三节食品中外源化学物对细胞钙稳态的影响?第四节自由基与生物大分子的氧化损伤?第五节食品中外源化学物与细胞大分子的共价结合?第六节食品中外源化学物致细胞表观遗传变异?第七节食品中生物毒素的中毒机制?第八节食品中其他物质的中毒机制第一节概述?终毒物
分子毒理_外源化合物
3
一、终毒物(ultermate
toxicant)
终毒物是指一种特别化学性质的物 质，它可与内源性靶分子(如受体、 酶、 DNA 、微纤维蛋白及脂质等 ) 相 互作用，使整体性结构和／或功能 改变，从而导致毒性作用。 毒性作用的强度是由终毒物在其作
用位点的浓度及持续时间决定的。
4
终毒物的类型及其来源：
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• 靶位点的位置和结构 – 污染物及其代谢产物与生物体接触的部位 • 许多污染物对皮肤粘膜和呼吸系统的损伤作用，多
发生在与生物体直接接触的部位；
– 生物转运和生物转化过程所发生的部位 • 百草枯在肺部代谢活化，诱发活性氧自由基，造成 肺部损伤
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• 靶位点的功能 – 肝脏(代谢转化的重要部位)——混合功能氧化酶的代谢活化作用， 可以使外源化合物的毒性大大增加，造成肝细胞的损伤。
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• 作用机制（引发生物效应的过程） – 受体在识别相应配体(毒物)并与之结合后需要细胞内第 二信使将获得的信息增强、分化、整合并传递给效应
机制才能发挥其特定的生物学效应。
– 细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内信 号称为第二信使；将细胞外的信号称为第一信使
– 细胞内的第二信使
• 环磷腺苷(cAMP)、钙离子
细胞
启动正常的DNA损伤蠡测机制 (functional damage surveillance) 主动停滞细胞周期的进行(cell cycle arrest) 启动无错误损伤修复机制(error-free repair) 启动损伤耐受机制(Damage tolerance)
食品毒理学总结
毒理学总结
第一章绪论
食品毒理学：研究食品中外源化学物得性质、来源与形成，它们得不良作用与可能得有益作用及其机制，并确定这些物质得安全限量与评定食品得安全性得科学。
主要研究对象:有毒有害物质(化学性污染、生物性污染、食品包装材料、食品添加剂等）、新资源食品、保健食品、转基因食品与食品中天然成分.
主要任务：研究食品中化学物质在体内得代谢动力学与毒性作用,就是评价食品得安全性、制定相关食品卫生标准得基础。
主要研究方法：动物体内试验、体外试验、人体试验、流行病学研究、化学分析、风险评估与安全限量制定
第二章食品毒理学基础
1、毒物 :一定条件下，较小剂量进入机体就能干扰正常得生化过程或生理功能，引起暂时或永久性得病理改变，甚至危及生命得化学物质
2、毒性、毒性分级:
毒性:外源化学物与机体接触或进入体内得易感部位后,能引起损害作用得相对能力。
3、毒性作用：外源化学物引起机体发生生理生化机能异常或组织结构病理变化得反应。
⏹毒性作用分类：（1）变态反应、（2)特异体质反应 (3) 速发与迟发性
作用（4)局部与全身作用(5）可逆与不可逆作用
(6）功能、形态损伤作用
４、生物学标志，种类
⏹生物学标志就是指针对通过生物学屏障进入组织或体液得化学物质及其代谢
产物以及它们所引起得生物学效应而采用得检测指标. 背
⏹分为：
接触生物学标志、效应生物学标志、易感性生物学标志
毒物举例：
有机磷农药对胆碱酯酶有抑制作用;
苯可抑制造血功能,导致贫血；
强酸、强碱可引起局部得皮
肤粘膜得灼伤等
Alt：丙氨酸氨基转移酶
ａsｔ:天门冬氨酸氨基转移酶
食品毒理学总结
毒理学总结
第一章绪论
食品毒理学：研究食品中外源化学物的性质、来源与形成，它们的不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品的安全性的科学。
主要研究对象：有毒有害物质（化学性污染、生物性污染、食品包装材料、食品添加剂等）、新资源食品、保健食品、转基因食品和食品中天然成分。
主要任务：研究食品中化学物质在体内的代谢动力学和毒性作用，是评价食品的安全性、制定相关食品卫生标准的基础。
主要研究方法：动物体内试验、体外试验、人体试验、流行病学研究、化学分析、风险评估和安全限量制定
第二章食品毒理学基础
1、毒物：一定条件下，较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质
2、毒性、毒性分级：
毒性：外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。
3、毒性作用：外源化学物引起机体发生生理生化机能异常或组织结构病理变化的反应。
⏹毒性作用分类：（1）变态反应、（2）特异体质反应 (3) 速发与迟发性
作用 (4) 局部与全身作用 (5) 可逆与不可逆作用
(6)功能、形态损伤作用
4、生物学标志，种类
生物学标志是指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产
物以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。背
⏹分为：
接触生物学标志、效应生物学标志、易感性生物学标志
毒物举例：
有机磷农药对胆碱酯酶有抑制作用；
苯可抑制造血功能，导致贫血；
强酸、强碱可引起局部的皮肤粘膜的灼伤等
Alt：丙氨酸氨基转移酶 ast：天门冬氨酸氨基转移酶
外源化学物的毒性作用机理毒性作用是化学物与生物人或动物机体
外源化学物的毒性作用机理
毒性作用：
是化学物与生物(人或动物)机体相互作用的结果。
毒性作用出现的性质和强度主要受三个方面的影响：
（1）化学物因；
（2）机体因素；
（3）化学物与机体所处的环境条件；
（4）化学物的联合作用
化学物因素
化学物的生物学活性与其化学结构及理化特性有关系，同时又受化学物的剂型、不纯物含量等因素影响。
一、化学结构
毒物的化学结构决定毒物的理化性质和毒物的化学活性，后两者又决定毒物的毒性，因此化学结构的改变可引起毒性作用的变化。有机毒物在这方面表现比较有规律。
例如：
1．苯具有麻醉作用和抑制造血机能的作用，当苯环中的氢被甲基取代后(成为甲苯或二甲苯)抑制造血机能的作用即不明显。苯环中的氢被甲基取代后，其作用性质有很大改变，具有形成高铁血红蛋白的作用。
2．烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多，则毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。但碳原子数超过一定限度时(一般为7～9个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速减低＝。
3. 烷烃类的氢若为卤族元素取代时，其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，如CCl4＞CHCl3＞CH2Cl2＞CH3Cl。
二、理化性质
化学物质的理化特性对于它在外环境中的稳定性，进入机体的机会与体内代谢转化过程均有重要影响。
例如：
溶解度
①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度较As2O3小3万倍，其毒性亦小。
②影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿。
毒理学基础整理(第五章)
毒理学基础整理（第五章）
第五章毒性作用的影响因素
化学物因素：
1、化学结构取代基的影响：取代基的影响、异构体和立体构型、同系物的碳原子数和结
构的影响、分子饱和度
2、化合物的联合作用（ joint action ）：两种或两种以上毒物同时或先后作用于机体时产
生的交互毒性作用。
有五种类型：相加作用、独立作用、协同作用、加强作用、拮抗作用
第五章
1.名词解释：
毒物的联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为联合作用
相加作用：指化学物对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和
独立作用，各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能(但不是必然)不同，各化学物表现出各自的毒性效应。
协同作用，外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强
拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。
2.化学结构与毒性大小的一般规律。
化学物的化学结构是决定毒作用的重要物质基础，因为它决定了毒物的理化性质和化学活性，因而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此决定毒作用的性质和大小
（1）取代基不同毒性不同：甲基取代，毒性降低；烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大
异构体和立体构型的影响：带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位>邻位>间位，分子对称的>不对称的。（2）同系物的碳原子数和结构的影响：
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非酶促防御系统
– 天然的自由基清除剂：谷胱甘肽、维生素C、维生素E、 类胡萝卜素(CAR)、尿酸、牛磺酸、次牛磺酸等。 –人工合成的自由基清除剂：苯甲酸钠、二苯胺、没食 子酸丙酯等
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四、与细胞大分子的共价结合
共价结合指化学毒物或其具有活性的代谢产物与生物机
体内的一些重要大分子如核酸、蛋白质、酶、膜脂质等
有此作用
2、生物转化能力的差异 3、生物结合能力的差异 4、排泄能力的差异
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（二）遗传因素
遗传因素不同决定了个体间存在酶的多态性差异， 导致代谢的多态性，而代谢的多态性是导致机体致 癌易感性和某些疾病的内在因素。 遗传因素是导致种属、品系和个体间毒物易感 性差异的根本原因。
（三）年龄和性别
研究发现：新生动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感， 敏感性平均高3倍。 在一般情况下，成年雌性动物比雄性动物对化学物毒性敏 感，但也有例外。如马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性大鼠毒性敏 感性高于雌鼠。
用
7
复杂的毒性机制可涉及多个层次和步骤：
毒物被转运到一个或多个靶部位 ↓ 毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用 ↓ 细胞结构的损伤和功能的失调 ↓ 启动组织水平、细胞水平或分子水平的修复机制 ↓ 毒物引起的靶分予结构改变和/或功能紊乱超过修 复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应
8
人
正面应对： 天生我才必有用(正确的态度)
气态化物的溶解度还可影响毒性作用的部位
HF、NH3 对上呼吸道损害；NO2 等可深入肺泡引起肺 水肿
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（2）电离度
非离子型毒性 >离子型
（3）挥发度和蒸气压
有些有机溶剂的绝对毒性相当，但由于它们各自 的挥发度不同，所以实际毒性相差较大。
LC50 ：苯＝苯乙烯；
毒性：苯>苯乙烯
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（4）分散度
• 对蛋白质的氧化损伤 • 对DNA的氧化损伤
–导致体细胞突变。
具有放 –造成蛋白质凝集、交联、降解、断裂等。 大效应
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3、机体对氧化损伤的防御系统
酶促防御系统
超氧化歧化酶（SOD）、过氧化物酶（POD）
谷胱甘肽还原酶(GR)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、 过氧化氢酶(CAT)、抗坏血酸过氧化物酶(APX)
分泌系统的毒性作用
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第三节 化学物质毒作用的分子机制
补 一、化学物质对生物膜的损害作用 对生物膜的组成成分的影响 o 对膜脂质的影响（改变膜脂质的组成
性质、引起膜脂质的过氧化） 、改变膜结构的
o 对膜蛋白质的影响 o 对膜糖的影响 对生物膜物理性质的影响
o 对膜通透性的影响 如,重金属、DDT o 对膜流动性的影响 如,DDT、对硫磷、乙醇、铅 o 对膜表面电荷的影响
母体化合物：铅、河豚毒素、CO 母体化合物的代谢物：砷→砷酸盐 在毒物生物转化期间产生的活性氧
如，过氧化氢、杀草快
内源性化合物
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二、化学毒物产生毒性的可能途径
化学毒物 吸收、分布、代谢、排泄
①最直接的途径
毒
②较为复杂途径
与靶分子相互作用
细胞功能失调、损伤 细胞修复功能失调
性 作
③最为复杂的途径
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我受不了了!大家都别理我!(开始自闭) 永久退出细胞周期 (senescence)
第二节
化学物质的一般毒性作用机制
1、局部刺激和腐蚀作用：硫化氢、氯气、沥青 2、扰乱正常代谢
影响组织对氧的利用 影响酶的活性
3、损害机体的生理功能
对消化功能、血液系统、免疫系统、肝脏、肾脏、
心血管系统、呼吸系统、神经系统、生殖系统、内
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（4）取代基的性质 烃基 苯环中的氢被甲基取代后毒性增加
苯<甲苯<二甲苯 卤素取代 烷烃类化学物的氢若被卤族元素所取代后， 毒性增强
氯化甲烷对肝脏的毒性依次为：CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4
羟基 芳香族化合物中引入羟基，毒性增加
苯的毒性<苯酚
酸基 分子中引入羧基(－COOH)和磺酸基(－SO3H)后，
毒性降低 苯甲酸的毒性<苯 伯胺(RNH2)>仲胺(RNHR’)>叔胺(RNR’R”)
氨基
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2、毒物的理化性质 （1）溶解度（脂/水分配系数）
一般脂溶性高的物质毒性较大
吸收率：氯化高汞2％<醋酸汞50％ <苯基汞50％～ 80％ <甲基汞90％以上
毒物在水中的溶解度越大，毒性越大
砒霜(As2O3)>雄黄(As2S3) ； 铅化物：一氧化铅>金属铅>硫酸铅>碳酸铅
以氢为中心 以碳为中心（如三氯甲基自由基CCl3） 以硫为中心（如烷硫自由基R-S） 以氮为中心（苯基二肼自由基C6H5N=N· ） 过渡金属离子（如Cu+/Cu2+,Fe2+/Fe3+）
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自由基在生物体内来源主要有两个：
一是生物体正常生理过程产生的内源性 自由基
• 由线粒体呼吸链电子泄露产生 • 由经过氧化物酶体的多功能氧化酶（MFO）等催化底物 羟化产生 • 机体血红蛋白、肌红蛋白中还可通过非酶促反应产生自 由基
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三、引起机体内生物大分子氧化损伤
1、自由基(free radicals)的来源与类型
增毒的过程主要是使外源化学物转变为：
亲电物、自由基、亲核物、氧化还原性反应物等
自由基：是指独立游离存在的带有不成对电子的 分子、原子或离子。
• 特点：化学性质十分活泼； 反应性极高；具有顺磁性；半 减期极短；作用半径短
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o 据当地的老人讲，近100年来，这个村里几乎只生女孩不 生男孩，尽管这些外来女婿不断改变这里的血缘关系， 但“女儿国”的面貌仍然没有改变。有人推测， “女儿 国”形成的原因可能与当地的水质有关。专家调查发现 在这个村子的上游有一个废弃的锌矿，在矿床中含有镉， 男人们喝了镉污染的水后，含有男性基因的精子就受到 了损伤，育龄男子在喝了这个含有铬的水之后，就会破 坏精子中的男性基因。所以，就导致了只生女孩不生男 孩的局面，所以就很容易生女孩儿。 o 后来，国家有关部门首先清除了这个废弃的锌矿，然后 又对这里的水进行了净化处理，生女不生男的状况才有 所改变。
发生共价结合，从而改变这些生物大分子的化学结构与 生物学功能。加合物：亲电子毒物与细胞内的亲核部位
或基团相互作用，通过共价键形成稳定的复合物。
与蛋白质的共价结合 与核酸分子的共价结合
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五、研究毒性损伤机制的意义
了解化学物是否有可能对机体产生有害毒作用
建立预防或解毒措施 设计危害较小的药物和工业品 开发对靶生物具有强烈选择毒性的农药。
1、毒物的化学结构
（1）同系物的碳原子数：碳原子数增加毒性增强
烷烃化合物的毒性：丙烷<丁烷<戊烷<己烷<庚烷 醇的毒性：乙醇<丙醇<丁醇<戊醇
（2）分子饱和度：不饱和键增多，其毒性增加
乙烷<乙烯<乙炔 丙（丁）烯醛对结膜的刺激作用大于丙（丁）醛
（3）构型
对位>邻位>间位；对称>非对称
直链化合物毒性大于异构体 成环化合物毒性大于不成环化合物
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二、化学物质对细胞钙稳态的影响
细胞内钙稳态
• 离子钙和结合钙
• 细胞内钙离子浓度低于细胞外钙离子浓度 • 钙离子称为体内第二信使 膜内
蛋白质结合钙
膜外
细胞内游离钙水平的提高是 许多细胞死亡之前或死亡时 的常见现象。 体内钙稳态失调
• 镉离子→细胞内钙离子浓度升高
Ca
-7
2+
-3
Ca
第五章 外源化学物的毒理机制
1
学习要求:
掌握化学物产生毒性的可能途径 了解化学物的一般毒性机制 熟练掌握化学物毒作用的分子机制 了解常见的影响毒作用的因素
2
补
第一节
概述
要评价化学毒物对机体是否具有毒性或毒性
的大小就必须对化学毒物的毒性作用进行定 性和定量的研究。
毒作用机制研究内容包括： 毒物如何进入机体（接触途径）
细胞
启动正常的DNA损伤蠡测机制 (functional damage surveillance) 启动无错误损伤修复机制(error-free repair)
不着急,分析一下该如何应对(正确策略) 主动停滞细胞周期的进行(cell cycle arrest) 找到正确的方案解决问题(成啦！)
自我安慰:家不是还没丢吗?(忍耐方案) 启动损伤耐受机制(Damage tolerance) 负面应对： 我有麻烦吗？我咋看不见？ (态度有问题) 损伤检测系统失灵 (deficient damage signaling and checkpoint)
o 影响进入呼吸道的深度 o 影响化学物的溶解度
o 影响化学物的活性
（5）外源化学物的纯度
如，除草剂中含有 TCDD导致一定的致畸性
“橙战 剂” 的悲剧
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二、机体因素
（一）种属与个体差异
1、代谢酶的差异
如，苯可以引起兔白细胞减少，而对狗则引起白细胞升高; β-萘胺能引起狗和人的膀胱癌，而对大鼠、兔、和豚鼠没
（四）营养、健康状况 （五）生活方式
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• 大量调查研究已证实了吸烟是引起肺癌发病的主要原因，香烟烟雾中含有多 环芳烃化合物等多种致癌物或促癌物。肺癌发病及死亡与吸烟量、开始吸烟 年龄和卷烟中多环芳烃化合物等有害成分的多少密切有关。吸烟量大，开始
2+
10 mol/L
10 mol/L
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“女儿国”的故事
o 在我国南方的深山老林里，就仍保持着女性至 上的人际关系的村落，一个犹如神话传说般的 “女儿国”。这个神奇的村落位于海拨1500多 米我国的湖南炎陵、资兴和桂东县交界的群山 之间。村落四面环山，山上竹修林茂，两泓溪 流绕村而过，颇有人间仙境的感觉。村里的村 民多为瑶族，大都以狩猎、采磨菇、卖竹笋为 生。村子不大，也就60多人，但是90％以上都 是女的，为了延续后代，她们只得从外村招婿 上门续继香火。
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六、研究中毒机制步骤：
整体动物有无毒性 ↓ 找出靶器官、靶组织 ↓ 找出受损的细胞、亚细胞 ↓ 分子水平：DNA、RNA或蛋白质
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第四节 外源化学物毒性损伤的影响因素
毒物因素
环境因素 机体因素 联合作用
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一、毒物因素
1、毒物的化学结构
化学结构 化学性质 生物学活性 毒 性 物理性质
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4
一、终毒物(ultermate
toxicant)
终毒物是指一种特别化学性质的物质，它可 与内源性靶分子(如受体、酶、DNA、微纤维 蛋白及脂质等)相互作用，使整体性结构和／ 或功能改变，从而导致毒性作用。
毒性作用的强度是由终毒物在其作用位点的
浓度及持续时间决定的。
5
终毒物的类型及其来源：
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防止自由基过量可多食用： 维生素C、E、B、胡萝卜素， 以及各种蔬菜水果来等。
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2、自由基对生物大分子的损害作用
• 脂质过氧化作用及其损害
脂质过氧化(1ipid peroxidation)是指多不饱和 脂肪酸的氧化破坏，由于生物膜具有脂质双分 子层结构，自由基易攻击生物膜上的不饱和脂 肪酸而造成脂质过氧化，进而对生物膜产生强 烈的破坏作用。
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自由基的类型
（1）以氧为中心的自由基
活性氧(ROS)：一类化学性质活泼的含氧功能基团的物质。 包括：单线态（1O2）、超氧阴离子自由基(O-2· )、羟基自 由基(· OH)、过氧化氢(H2O2)、臭氧(O3)、氮氧化物(NOX)、 次氯酸(HOCl)
（2）其他自由基
• • • • •
我还有更好的选择吗？谁知道我没有 启动易错的损伤修复机制 (error-prone repair) 好好干？(选错道路喽！) 谁知道我的数据造假？ (开始失控要危害社会啦) 彻底绝望：活着受罪有什么意思？ (自杀也不是没有可能) 细胞周期调节失控 (cancer, defective checkpoint) 细胞主动凋亡 (apoptosis)
二是外来化学物质在体内代谢而产生的
• 主要通过氧化还原反应产生
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2、自由基对生物大分子的损害作用
自由基形成 增加 机体抗氧化 功能下降 超过了 机体清除能力
自由基过多
过多 自由基 适量
机体损害作用 发挥重要生理功能
如免疫和信号转导过程
自由基可称“万恶之源，百病元凶”。
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过 多 的 自 由 基 可 能 产 生 的 不 良 后 果
怎样与靶分子相互作用
怎样表现其有害作用
机体对损害作用的反应
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化学物质的毒理机制就是经研究毒物吸收以后在机
体内引起的代谢功能和组织结构的变化规律。
主要涉及的毒作用机制有：
• • • •
•
• • •
•
涉及干扰正常受体-配体的相互作用 干扰生物膜功能 干扰细胞能量生成 与生物大分子共价结合 氧自由基过量生成 细胞内钙稳态失调 细胞因子和细胞信号转导途径紊乱、选择性细胞致死 细胞程序性死亡（凋亡） 癌基因等肿瘤相关基因突变等等