5 第五章 外源化学物的毒理机制
外源化学物毒性作用的影响因素
三、笼养形式
动物笼的形式、每笼动物数、垫料和其它因素
也能影响毒物的毒性。如：
异丙基肾上腺素对大鼠的急性毒性，单独笼养
大于3周者远大于群养者；
噪声、光线。
实验室质量控制。善待。
实验动物： 人群：社会心理因素：
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四、接触特征和赋形剂
（一）接触途径
吸收速度、首过效应。 静脉、肌肉、皮下、皮内、口服、皮肤。 呼吸道。 （二）接触持续时间 急性、慢性，毒性可能不同。 （三）接触频率 蓄积、排除速度。
②影响毒性作用部位 如刺激性气体 ③脂溶性大，易在脂肪蓄积。易侵犯NS。 脂／水分配系数；气态物质的血／气分配系数
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2．分散度、大小
影响其稳定性、吸入机会、阻留率、
阻留部位、表面积大小及表面活性。 大气颗粒物：PM2.5,PM10 铅烟与铅尘；粉尘与尘肺。 纳米毒理学。
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3．挥发性 接触机会和途径不同。影响吸入毒物 的毒性。防护措施不同。
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定量构效关系（定量结构-活性关系） Quantitative structure-activity relationship, QSAR 以化合物的理化参数或结构参数等作为自变量， 生物活性作为因变量，用数理统计的方法建立化 合物的“化学结构与生物活性之间的定量关系” 。
解释由于分子结构的改变引起的化合物理化参数 或结构参数的改变，从而导致化合物生物活性的 改变，推测可能的机制。
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肝、肾疾病患者对外源化学物吸收、分布、代
谢与排泄均产生不同程度影响。（如TNT禁忌症，乙
肝与饮酒)
肾脏功能减退或衰竭，毒物T12 延迟。
血液疾病：苯禁忌症。
汞、锰：神经系统。
免疫状态
直接影响对某些毒作用的反应性
第五章外源化学物的中毒的机理
第五章 外源化学物中毒的机理1学习要求: 掌握化学毒物产生毒性的可能途径 理解化学毒物毒性作用的一般机制 熟练掌握化学毒物作用的主要机制 了解常见的影响毒作用的因素2一、概念第一节 概述 终毒物：是指一种特别(化学)性质的物质，它可与内源性靶 分子(如受体、酶、DNA、微纤维蛋白及脂质等)相互作用，使 整体性结构和／或功能改变，从而导致毒性作用。
主要为一些化学物质经过生物转化后代谢为有害的产物。
毒性作用的强度是由终毒物在其作用位点的浓度及持续时间决定的。
3终毒物的类型及其来源： 母体化合物：即机体所暴露的原化学物，如腐蚀性酸 碱、重金属离子、氰化物、河豚毒素、CO等。
母体化合物的代谢物：如砷→砷酸盐 在毒物生物转化期间产生的活性氧(含有化学性质活泼的含氧功能基团)：如过氧化氢、杀草快。
内源性化学物：如胆红素、尿酸等。
4二、化学毒物产生毒性的可能途径化学毒物①最直接的途径吸收、分布、代谢、排泄毒②较为复杂途径与靶分子相互作用性作细胞功能失调、损伤用细胞修复功能失调③最为复杂的途径5复杂的毒性机制可涉及多个层次和步骤：毒物被转运到一个或多个靶部位 ↓毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用 ↓细胞结构的损伤和功能的失调 ↓启动组织水平、细胞水平或分子水平的修复机制 ↓毒物引起的靶分予结构改变和/或功能紊乱超过修复能力或 修复本身障碍时，即产生毒性效应6化学物质的毒理机制就是经研究毒物吸收以后在机体 内引起的代谢功能和组织结构的变化规律。
主要涉及的毒作用机制有：• 毒性作用的一般机制• 外源化学物对器官、细胞和亚细胞损害• 外源化学物对生物膜的损害• 细胞钙稳态紊乱• 自由基与生物大分子的氧化损伤7第二节 化学物质的一般毒性作用机制一、直接损伤作用1、局部刺激和腐蚀作用：硫化氢、氯气、沥青 2、扰乱正常代谢 影响组织对氧的利用 影响酶的活性 3、损害机体的生理功能 对消化功能、血液系统、免疫系统、肝脏、肾脏、 心血管系统、呼吸系统、神经系统、生殖系统、 内分泌系统的毒性作用89二、受体-配体的相互作用与细胞通道功能失调 受体受体是细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之结 合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递 到细胞内部，进而引起生物学效应。
食品毒理学总结
毒理学总结第一章绪论食品毒理学：研究食品中外源化学物的性质、来源与形成，它们的不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品的安全性的科学。
主要研究对象：有毒有害物质（化学性污染、生物性污染、食品包装材料、食品添加剂等）、新资源食品、保健食品、转基因食品和食品中天然成分。
主要任务：研究食品中化学物质在体内的代谢动力学和毒性作用，是评价食品的安全性、制定相关食品卫生标准的基础。
主要研究方法：动物体内试验、体外试验、人体试验、流行病学研究、化学分析、风险评估和安全限量制定第二章食品毒理学基础1、毒物：一定条件下，较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质2、毒性、毒性分级：毒性：外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。
3、毒性作用：外源化学物引起机体发生生理生化机能异常或组织结构病理变化的反应。
毒性作用分类：（1）变态反应、（2）特异体质反应 (3) 速发与迟发性作用 (4) 局部与全身作用 (5) 可逆与不可逆作用(6)功能、形态损伤作用4、生物学标志，种类生物学标志是指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。
背分为：接触生物学标志、效应生物学标志、易感性生物学标志毒物举例：有机磷农药对胆碱酯酶有抑制作用；苯可抑制造血功能，导致贫血；强酸、强碱可引起局部的皮肤粘膜的灼伤等Alt：丙氨酸氨基转移酶 ast：天门冬氨酸氨基转移酶1、效应和反应的区别：效应(effect)——涉及个体，量反应。
可用一定计量单位表示其强度。
反应(response)——涉及群体，质反应。
百分率或比值表示2、剂量-反应曲线常见类型1）、直线:正比例，少见，一定剂量范围内。
剂量增加，强度增加。
正比2）S形曲线：常见，慢-快-慢。
对称和非对称，后者常见低剂量范围内，剂量增加，强度增加较为缓慢3）、抛物线：先升高后降低。
卫生毒理学基础习题集带答案(人卫版)
毒理学基础习题集主编周建伟刘起展主审王心如南京医科大学公共卫生学院二 00 四年四月前言《毒理学基础习题集》是南京医科大学公共卫生学院组织编写的第四版《毒理学基础》的配套教材。
习题内容主要依据第四版《毒理学基础》的内容编写而成，旨在帮助学生更深刻理解教材内容，提高学生的应试能力，同时本书也可作为教师的教学辅导用书。
本书编写还参照了国家执业医师资格考试大纲的内容与范围。
因此，本书还可作为参加国家执业医师资格考试的参考用书。
考试是评定应试者知识结构与能力、检查教学效果、客观进行教育评估的重要手段。
因此，在毒理学基础的学习过程中，有必要编写一本适应考试需要的教材。
本书的主要试题类型包括客观题和主观题，客观题即选择题，其覆盖的知识面较宽，能检查应试者对知识的记忆、理解、分析、综合和应用等能力，并且评卷比较客观。
主观题指名词解释、问答题和论述题。
主观题有助于学生掌握基本理论、基本知识、基本技能，突出教材重点，考查学生应用能力。
因水平有限，本书中错误与疏漏难免，恳切希望各院校老师和读者提出宝贵意见。
使用说明1. A 型题（单项最佳选择题）每道试题由一个叙述性题干和四个供选择的备选答案组成。
备选答案中只有一个是最佳选择，称为正确答案，其余三个均为干扰答案，从中选择最佳2. B 型题（配伍题）B 型题的基本结构是先列出五个备选答案，接着是至少二道用数字标明的试题，需从备选答案中为每题配一个最合适的答案。
3. 名词解释解释名词时，只需对该词作出明确解释，不需进一步讨论。
4. 问答题对问答题只需以简明扼要的语言回答内容的要点，不需展开讨论。
5. 论述题论述题则需进一步展开讨论。
目录前言 (1)目录 (2)第一章绪论 (2)第二章毒理学基本概念 (3)第三章外源化学物在体内的生物转运与转化 (10)第四章毒性机制 (18)第五章外源化学物毒性作用的影响因素 (19)第六章化学毒物的一般毒作用 (22)第七章外源化学物致突变作用 (29)第八章外源化学物致癌作用 (39)第九章发育毒性与致畸作用 (48)第十章管理毒理学 (52)第一章绪论【A 型题】1. 经典的毒理学研究对象是A．核素B．细菌C．病毒D．各种化学物质2．外源化学物的概念A．存在于人类生活和外界环境中B．与人类接触并进入机体C．具有生物活性，并有损害作用D．以上都是【B 型题】【名词解释】1.毒理学2.现代毒理学3.卫生毒理学4.管理毒理学【问答题】1.毒理学、现代毒理学及卫生毒理学的任务和目的2.卫生毒理学的研究方法有哪几种？3.描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容及相互关系4.毒理学主要分支有哪些？【论述题】1. 试述毒理学发展趋势及有关进展。
外源化学物的毒理机制
如，过氧化氢、杀草快
➢ 内源性化合物
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二、化学毒物产生毒性的可能途径
化学毒物
①最直接的途径
吸收、分布、代谢、排泄
毒
与靶分子相互作用
②较为复杂途径 性
细胞功能失调、损伤
作
细胞修复功能失调
③最为复杂的途径 用
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2、自由基对生物大分子的损害作用
• 脂质过氧化作用及其损害
脂质过氧化(1ipid peroxidation)是指多不饱和 脂肪酸的氧化破坏，由于生物膜具有脂质双分 子层结构，自由基易攻击生物膜上的不饱和脂 肪酸而造成脂质过氧化，进而对生物膜产生强 烈的破坏作用。
• 对蛋白质的氧化损伤
具有放
– 造成蛋白质凝集、交联、降解、断裂等。 大效应
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（二）遗传因素
遗传因素不同决定了个体间存在酶的多态性差异， 导致代谢的多态性，而代谢的多态性是导致机体致 癌易感性和某些疾病的内在因素。
遗传因素是导致种属、品系和个体间毒物易感 性差异的根本原因。
（三）年龄和性别
研究发现：新生动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感， 敏感性平均高3倍。
在一般情况下，成年雌性动物比雄性动物对化学物毒性敏感， 但也有例外。如马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性大鼠毒性敏感性 高于雌鼠。
分子水平：DNA、RNA或蛋白质
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第四节 外源化学物毒性损伤的影响因素
毒物因素
环境因素
机体因素
联合作用
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一、毒物因素
1、毒物的化学结构 化学结构
化学性质
物理性质
生物学活性
外源化学物的毒性和影响因素
不同生物个体的生理状态、年龄、性别和健康状况等也可能影响其 对外源化学物的反应。
遗传差异
个体间的遗传变异可以影响外源化学物的代谢和排泄，从而影响其毒 性作用。
环境因素
温度和湿度
环境温度和湿度可能影响外源化学物的挥发、溶解度和生物活性。
光照和pH值
光照和pH值对外源化学物的存在形态和稳定性具有一定影响。
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外源化学物的吸收、分布、 代谢和排泄
吸收
皮肤吸收
外源化学物可能通过皮肤接触被吸收进入人体，其吸收量取决于化 学物的性质、暴露时间和环境条件。
呼吸吸收
吸入气态或颗粒态的外源化学物，如烟雾、尘埃和气体等，可被直 接吸收进入肺部。
消化道吸收
摄入的食物或饮水中含有外源化学物，可经过消化道吸收进入体内。
致癌性作用的特征是潜伏期长，可能在暴露数年后才出现明显的癌症症状。
致畸性
01
致畸性是指外源化学物对胚胎 和胎儿产生的损害作用，可能 导致出生缺陷和发育异常。
02
致畸性作用的机制涉及胚胎细 胞的增殖、分化和发育过程， 不同发育阶段对化学物的敏感 性存在差异。
03
致畸性作用的评估通常基于动 物实验和流行病学调查结果， 需要关注孕期和哺乳期妇女接 触化学物的风险。
急性毒性作用主要表现为中毒症状，如恶心、呕吐、呼吸困难、抽搐等，严重时可 导致死亡。
急性毒性作用的发生与化学物的性质、暴露浓度和时间、暴露方式等因素有关。
慢性毒性
01
慢性毒性是指长期接触低浓度外源化学物对机体产生的损害作 用，通常在接触数月或数年后出现。
02
慢性毒性作用主要表现为慢性中毒症状，如头痛、乏力、失眠、
外源化学物的毒性和影响因 素
外源化学物毒作用机制
二、化学物与受体的相互作用
（2）.对膜流动性的影响 “流动性”是生物膜的基本特征之一。其定义为膜成
分的许多不同类型的运动，包括：脂质分子的旋转，沿 长轴的伸缩和振荡，侧向扩散运动及翻转运动；蛋白质 分子侧向扩散和旋转运动。还应包括膜整体结构的流动 性。膜流动性具有重要的生理意义，例如，物质运输、 细胞融合、细胞识别，细胞表面受体功能调节等均与膜 流动性有关。细胞可以通过代谢等方式调节控制膜流动 性，使其保持相对稳定的水平。
生物膜的化学组成 蛋白质
糖、金属离子、水
二、化学物与受体的相互作用
（1）.对膜通透性的影响 生物膜的通透性指生物膜与周围环境极性物质交换能力。
膜通透性有选择性，不同物质在膜上有不同的通透率。 ①生物膜是有高度选择性的通透屏障，并造成某些物质的细 胞内外浓度差； ②可保持细胞内pH和离子组成的相对稳定，并可以进行摄取 和浓缩营养物，排除废物，产生神经、肌肉兴奋所必需的离 子强度等重要生理功能。
伤； 过氧化中间产物和终产物引起的膜蛋白共价交联与聚合，
影响膜蛋白的构象及其运动性，必然导致膜功能的异常。
蛋白质的氧化损伤
对蛋白质的氧化损伤，主要是自由基对氨基酸的作用。 例如，所有氨基酸残基均可被∙ OH损伤，其中以含硫氨基 酸和芳香氨基酸最为敏感。 1. 含硫氨基酸的损伤 •OH可使甲硫氨酸氧化为甲硫氨酸亚砜；使半胱氨酸 （Cys）氧化成Cy-S-S-Cy、Cy-SOH及Cy-SO2H。
H3N+
R1、R2：脂酰基的烃基， R1多为饱和烃基，R2常为不饱和烃基。
脂质过氧化反应过程
膜脂质（LH）
HO• H2O
脂质自由基（L •）
抽氢作用
O2
过氧化作用
脂质过氧自由基（LOO•）
外源化学物毒作用影响因素及机制
(一)取代基不同毒性不同 ➢苯
H CH3
H
H
H
H
H
麻醉作用 抑制造血机能
抑制造血不明显
麻醉作用增强
NH2 H
H
H
H
H
H
麻醉作用 抑制造血机能
具有形成高铁血红蛋白作用
NO2 H
H
H
H
H
H
麻醉作用 抑制造血机能
硝基苯或卤代苯具有肝毒性
➢ 烷烃类 ✓ 取代基愈多，毒性愈大
此类化学物质对肝脏的毒性可因卤素增多而增强，如氯甲烷的肝毒性大小依次是CCl4 ﹥ CHCl3 ﹥ CH2Cl2 ﹥ CH3Cl 原因是卤素取代后，可使分子极性增加，容易与酶系统结合而使其毒性增加
了解影响毒作用因素的意义
在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好； 研究各种对毒作用的影响因素是毒作用机制研究的重要组成部分； 人类接触化学物时，这些因素并不能完全控制，以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，
都应予以注意。
影响毒性作用的因素
➢ 化学物因素； ➢ 机体因素； ➢ 环境条件； ➢ 化学物的联合作用。
苯与苯乙烯的LC50值均为45mg/L，即其绝对毒性相同，苯容易挥发，苯乙烯的挥发度仅及 苯的1/11，苯乙烯在空气中较难形成高浓度，实际上比苯的危害性低得多。
(四)比重
在密闭的、长期空气不流通的空间，有毒气体可能因比重不同而分层。 火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃生。
外源化学物毒作用影 响因素及机制
1、毒性：外源化学物造成机体损害的能力。是物质一种内在的、不变的分子性质。
2、毒作用：机体接触化学物后，所致的各种生物学变化，包括微小的生理生化改变，临床中毒甚至死亡， 又称毒效应。毒效应的产生是化学物与机体交互作用的结果。
毒作用影响因素
膜表面糖脂、糖蛋白形成膜表面极性基团，组成表面 电荷。细胞膜表面电荷的性质和密度可以反映细胞表 面的结构和功能。因此，可通过测定细胞膜表面电荷 来了解化学毒物与膜作用的途径和方式。
二、化学毒物对细胞钙稳态的影响
1、细胞内钙稳态
在细胞静息状态下细胞内游离的Ca2+仅为107mol/L，而细胞外液Ca2+则达10-3mol/L。当细胞 处于兴奋状态，第一信使转递信息，则细胞内 游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L，此后再降低 至10-7mol/L，完成信息转递循环。认为Ca2+是 体内第二信使。上述Ca2+浓度的变化过程呈稳态 状，称为细胞内钙稳态。
（2）对蛋白质的氧化损伤
A．机制：
(a)对脂肪族氨基酸氧化损伤最常见的途径为：在α-位置 上将一个氢原子除去，形成C—中心自由基，再加氧其 上，生成过氧基衍生物。后者分解成NH3及α-酮酸， 或生成NH3、CO2与醛类或羧酸，破坏脂肪族氨基酸 的结构。 (b)芳香氨基酸很少出现α-除氢，而多出现羟基衍生物。 后者可将苯环打开或在酪氨酸处交联成二聚体。 (c)由过渡金属介导出现氧化损伤，主要通过Fenton反 应。其损伤特点为部位特异性。因为，在蛋白质结构 内只有某个或几个金属结合部位的氨基酸受到影响。 (d)脂质过氧化的自由基中间产物作用，如烷氧自由基 (LO·)和过氧自由基(LOO·)，可与过氧化脂质紧密联系 的蛋白质反应。
最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化 氮（NO）转变为：亲电子、自由基、亲核物、氧化还 原性反应物。
毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位 点的浓度及持续时间。
二、化学毒物产生毒性的可能途径
① 化学毒物
吸收、分布、代谢、排泄
食品毒理学-第五章 外源化学物毒作用的影响因素
四、毒物进入机体的途径
第二节 机体因素
物种间遗传学差异 个体遗传学差异 机体的其它因素
一、物种间遗传学差异：
解剖、生理的差异：
不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学 和代谢过程均有差异。例如，肝脏分叶，狗为7叶，兔5叶， 大鼠6叶，小鼠4叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发 情，狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目 狗为78条，兔44条，大鼠42条，小鼠40条，人46条。各种 动物的脉率随体重增加而降低。此外，以人心脏每分钟 输出量占总血量的比值为1，则小鼠为20，所以化学物从 血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对 人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对 毒物更敏感。
带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位 >邻位>间位，分子对称的>不对称的。
3、同系物的碳原子数和结构的影响：
烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈 多毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。但碳原子 数超过一定限度时(一般为7～9个碳原子) ，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜ 庚烷，但辛烷毒性迅速减低) 。
4、分子饱和度
碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增 加。
5 、与营养物和内源性物质的相似性
某些外源化学物结构与主动转运载体 的底物类似，可借助这些特异的载体系 统吸收。例如，尿嘧啶类似物抗癌药物 氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铅在肠 管经钙转运系统主动吸收。
二、理化性质
溶解度 分散度 挥发性 比重 电离度和荷电性
➢ 新生儿血-脑脊液屏障不健全，通透性高， 易产生神经毒性。
➢ 婴儿和老人肾小球的滤过作用和肾小管 分泌都较低，减弱化学物清除，延长接触 时间，导致蓄积毒性增加。
2. 药物代谢酶系统
外源化学物的毒作用及其影响因素
化学结构
化学物的化学结构与其毒性密切相关，某些官能团或基团可能增加或降低其毒性。
分子量与极性
分子量较大或极性较强的化学物通常更容易引起毒性作用。
脂溶性与水溶性
脂溶性强的化学物更容易通过生物膜，水溶性强的化学物更易被肾脏排泄。
物质性质与结构
高浓度的外源化学物通常具有更大的毒性，但有些化学物在低浓度时也具有显著的毒性作用。
总结词
毒理学研究方法的改进与创新
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详细描述
根据性质，外源化学物可以分为无机物和有机物；根据来源，可以分为天然和人工合成两类；根据用途，可以分为工业化学品、农药、食品添加剂等。了解外源化学物的分类有助于更好地了解其毒性和作用机制。
外源化学物的分类
02
CHAPTER
外源化学物的毒作用
急性毒性作用是指外源化学物在短时间内大量接触机体后引起的中毒效应，通常在暴露后几小时至几天内出现。
源头控制
通过技术进步和替代方法，减少或消除外源化学物的使用和排放。
安全管理措施
提高公众对外源化学物危害的认识，增强自我保护意识。
倡导绿色消费，鼓励使用环保产品，减少对有毒有害外源化学品的依赖。
加强对外源化学物安全管理的宣传和培训，提高相关人员的安全意识和操作技能。
公众教育与意识提高
05
CHAPTER
详细描述
新型外源化学物的发现与评估
总结词
深入了解外源化学物的毒作用机制是预防和减轻其危害的关键。
详细描述
通过现代生物学和分子生物学技术，研究外源化学物对机体细胞的分子靶点、信号转导通路和基因表达的影响，揭示其毒作用的本质和机制。同时，加强跨学科合作，整合多学科资源，从不同角度全面揭示外源化学物的毒作用机制。
第五章外源化学物毒性作用的影响因素ppt课件
第五章 外源化学物毒性作用 的影响因素
第一节 化学物因素 第二节 机体因素 √ 第三节 环境因素 第四节 化学物的联合作用
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第二节 机体因素
机体因素 • 物种间遗传的差异 • 个体遗传学的差异 • 机体的其他因素
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一、物种间遗传学的差异 （一）解剖、生理的差异： • 不同物种、种属、品系的动物的解剖
（二）年龄： • 年龄不同对外源化合物毒性的敏感性
不同。
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（三）性别： • 一般雄性代谢化合物比雌性更快速； • 排泄的性别差异； • 性别差异受激素和遗传因素的影响。
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（四）营养条件： • 动物的营养状态公认对药物代谢、分
布和毒性有重要的影响。
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用的部位或方式相同时，接触这种化学物往往会加剧 或加速毒作用的出现。例如严重肝炎与肝硬化的病人 肝细胞P-450含量下降50％。 • 免疫状态过低或过高都可能带来不良的后果。 • 不利的环境条件或在动物中引起应激的刺激可影响 药物代谢和分布。如过度的噪声引起的应激，可增加 芳香族的羟基化作用。
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（三）物种间遗传因素的影响： • 物种间解剖、生理和生化的不同都取
决于物种间遗传因素的差异。
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二、个体间遗传学差异 ◇基因多态性： • 指一个基因座位的最常见的等位基因
频率不超过0.99，这个基因即有多态性 。它表明在群体中>1％的部分存在各自 不同的等位基因形式，它们的基因产物 的结构和活性有所不同。
◇大小 ◇比重 ◇和荷电性
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（一）溶解性： • 化学物的脂／水分配系数大表明脂溶性高，
毒理-生物转化
生物转化酶系基本特征：
①广泛的底物特异性 ②某些酶具有多态性 ③具有立体选择性 ④有结构酶和诱导酶之分
二、生物转化反应的类型
氧化反应 （oxidation）
还原反应 Ⅰ相反应 （phase Ⅰ reaction） （reduction）
机体
外源化合物
水解反应 (hydrolysis） 与谷胱甘肽结合 Ⅱ相反应 （phase Ⅱ reaction） 与葡萄糖醛酸结合 与硫酸结合
③ 上述复合物和1个分子氧结合形成含氧复合物； ④ 含氧复合物(Ｆe2+O2)再加上1个H+和由NADPH-细胞色素P-450还原酶
提供的第2个电子，转变成Ｆe2+ OOH复合物；
⑤ 第2个H+加入,Ｆe2+OOH复合物裂解，形成水和(ＦeO)3+ 复合物；
⑥ (ＦeO)3+ 复合物将氧原子转移到底物，生成产物(ROH)；
底物（RH）+O2+NADPH+H+
电子来源：NADPH（尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）。
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P450的催化机制，共有7步：
① 氧化型细胞色素P450 (Ｆe3+)与底物 (RH)结合形成复合物； ② 上述复合物在NADPH-细胞色素P450还原酶作用下，由NADPH提供1个
电子使其转变为还原型细胞色素P450（Ｆe2+)复合物；
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胺氧化酶
单胺氧化酶（MAO）：存在于肝、肾、 肠和神经组织的线粒体中；
二胺氧化酶：存在于肝、肾、肠和神经 组织的胞液中。
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二、还原反应
1、硝基还原反应 硝基基团特别是芳香族硝基化学物，如硝基苯，在还原 过程中先生成亚硝基化合物，最后还原为相应的胺类。 硝基苯---亚硝基苯----苯胺。 2、偶氮还原反应 偶氮（ R-N=N-R‘ ）类化合物可还原成两分子胺。 脂溶性的偶氮化合物：主要在肝微粒体以及肠道中还原； 水溶性的偶氮化合物：主要在肠道菌丛还原；
外源化学物毒性作用的影响因素
外源化学物或其代谢产物必须具有生物学 活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的 剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互 作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用， 任何影响这一过程的因素都会影响化学物的毒 性。 机体因素。 化学物与机体所处的环境条件 。 化学物的联合作用。
1、性别 品系相同的动物对外来化合物在 毒性反应上表现出性别差异。在一般情况下， 成年雌性动物对化学物毒性敏感，但也有例外。 如马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性大鼠毒性敏感 性高于雌鼠。而对性别差异可能主要与性激素 功能和代谢转化有关。
2、年龄 品系与性别相同的动物，年龄不 同对外来化合物毒性的敏感性常不同。有人分 析百余种化合物对不同年龄动物的致死量，结 果表明新生动物对毒性的反应比青年或成年动 物敏感，敏感性平均高3倍，出现年龄差异的原 因可能是不同年龄动物酶活力、解毒能力、代 谢速度、皮肤和粘膜的通透性以及肾脏清除率 等方面的差别造成的。新生动物血脑屏障未发 育完善，因此对某些神经毒物较敏感。
二、理化性质 外来化合物理化性质，如溶解度、电离 度、挥发度、分散度、纯度等均与其毒性或 毒性效应有关。 现就目前讨论较多的几项介 绍如下： 1、溶解度：脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient）是指化合物在脂 （油）相和水相的溶解分配率，即化合物的 水溶性与脂溶性间达到平衡时，其平衡常数 称为脂水分配系数。一种化合物的脂/水分配 系数较大，表明它易溶于脂，反之表明易溶 于水，而呈现出化合物的亲脂性或疏脂性。
4、分散度 分散度是指物质被分散的程度， 即颗粒越小分散度越大，反之，颗粒越大分散 度越小。粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与 分散度有关。颗粒小分散度越大，表面积越大， 生物活性也越强。分散度还与颗粒在呼吸道的 阻留有关。大于10μm颗粒在上呼吸道被阻， 5μm以下的颗粒可达呼吸道深部，小于0.5μm 的颗粒易经呼吸道再排出，小于0.1μm的颗粒 因弥散作用易沉积于肺泡壁。
毒理学基础整理(第五章)
毒理学基础整理（第五章）第五章毒性作用的影响因素化学物因素：1、化学结构取代基的影响：取代基的影响、异构体和立体构型、同系物的碳原子数和结构的影响、分子饱和度2、化合物的联合作用（ joint action ）：两种或两种以上毒物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性作用。
有五种类型：相加作用、独立作用、协同作用、加强作用、拮抗作用第五章1.名词解释：毒物的联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为联合作用相加作用：指化学物对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和独立作用，各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能(但不是必然)不同，各化学物表现出各自的毒性效应。
协同作用，外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。
2.化学结构与毒性大小的一般规律。
化学物的化学结构是决定毒作用的重要物质基础，因为它决定了毒物的理化性质和化学活性，因而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此决定毒作用的性质和大小（1）取代基不同毒性不同：甲基取代，毒性降低；烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大异构体和立体构型的影响：带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位>邻位>间位，分子对称的>不对称的。
（2）同系物的碳原子数和结构的影响：1）随着碳原子数的增多麻醉作用增强，脂溶性增加，碳原子数超过一定限度时(7-9个碳原子)后，对人体产生麻醉作用的危险逐步减少,如：戊烷＜己烷＜庚烷辛烷毒性减低 C5 H12 ＜C6 H14 ＜C7 H16 ，C8 H18;2）而碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构体，如：直链烷烃的麻醉作用大于其同分异构体：庚烷 > 异庚烷；3）成环化合物毒性大于不成环化合物，如：成环化合物毒性大于不成环化合物环烷烃的麻醉作用>开链烃环戊烷＞戊烷；4）碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加如乙烷的毒性一、气象条件二、季节或昼夜节律三、动物笼养形式四、外源化学物的接触特征和赋形剂（1）化学因素：化学结构、理化特性、不纯物含量、化学物的稳定性、毒物进入机体的途径（2）机体因素：一、物种、品系及个体的遗传学差异二、宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响（3）联合作用4.试述联合作用的类型。
外源化学物名词解释毒理学
外源化学物名词解释毒理学嘿，朋友！今天咱来聊聊“外源化学物名词解释毒理学”。
您知道吗，这外源化学物就像是生活中的不速之客，突然闯进了咱们身体这个“小城堡”。
啥叫外源化学物呢？简单说，就是那些不是咱们身体自己产生的化学物质。
比如说，您吃的某些食品添加剂、喝的受污染的水，甚至是呼吸的被污染的空气里的那些成分，这都算是外源化学物。
毒理学呢，就好比是身体这个“小城堡”的卫士，专门研究这些外源化学物是怎么捣乱的。
想象一下，这些外源化学物像一群调皮的小怪兽，有的可能只是轻轻碰了碰咱们身体的“城墙”，没啥大影响；可有的却像凶猛的巨兽，横冲直撞，把咱们身体搞得一团糟。
比如说，有些农药残留进入咱们身体，可能一开始没啥感觉，可时间长了，积累得多了，就会影响健康。
这就像一只小蚂蚁，开始不起眼，可一群一群的蚂蚁聚集起来，那力量可就不容小觑啦！再比如，有些重金属，像铅、汞之类的，一旦进入身体，就可能影响神经系统，让咱们的反应变得迟钝，就好像电脑中了病毒，运行速度一下子慢了下来。
那毒理学到底研究啥呢？它得搞清楚这些外源化学物是怎么进入咱们身体的，是通过嘴巴吃进去的，还是通过鼻子吸进去的，又或者是通过皮肤渗透进来的。
这就好比要知道敌人是从哪个城门攻进来的。
然后呢，还得研究它们在身体里怎么溜达的，是到处乱窜，还是专门盯着某个地方捣乱。
这就像要清楚小怪兽在城堡里的活动轨迹。
而且，毒理学还要弄明白这些外源化学物怎么发挥作用，让咱们生病的。
是直接破坏细胞，还是干扰身体的正常代谢？这就如同搞清楚敌人的攻击手段。
最后呢，得研究怎么对付它们，怎么把这些捣乱的家伙赶出去，或者让身体有办法抵抗它们的侵害。
这可不就是想办法把敌人打败，保卫咱们身体这个“小城堡”嘛！您说，这毒理学是不是很重要？咱们得了解它，才能更好地保护自己的身体，不让那些外源化学物轻易得逞！总之，了解外源化学物和毒理学，就是给自己的健康加上一道防护锁，让咱们能在这个充满各种化学物质的世界里，更健康、更快乐地生活！。
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防止自由基过量可多食用： 维生素C、E、B、胡萝卜素， 以及各种蔬菜水果来等。
20
2、自由基对生物大分子的损害作用
• 脂质过氧化作用及其损害
脂质过氧化(1ipid peroxidation)是指多不饱和 脂肪酸的氧化破坏，由于生物膜具有脂质双分 子层结构，自由基易攻击生物膜上的不饱和脂 肪酸而造成脂质过氧化，进而对生物膜产生强 烈的破坏作用。
第五章 外源化学物的毒理机制
1
学习要求:
掌握化学物产生毒性的可能途径 了解化学物的一般毒性机制 熟练掌握化学物毒作用的分子机制 了解常见的影响毒作用的因素
2
补
第一节
概述
要评价化学毒物对机体是否具有毒性或毒性
的大小就必须对化学毒物的毒性作用进行定 性和定量的研究。
毒作用机制研究内容包括： 毒物如何进入机体（接触途径）
15
自由基的类型
（1）以氧为中心的自由基
活性氧(ROS)：一类化学性质活泼的含氧功能基团的物质。 包括：单线态（1O2）、超氧阴离子自由基(O-2· )、羟基自 由基(· OH)、过氧化氢(H2O2)、臭氧(O3)、氮氧化物(NOX)、 次氯酸(HOCl)
（2）其他自由基
• • • • •
9
我受不了了!大家都别理我!(开始自闭) 永久退出细胞周期 (senescence)
第二节
化学物质的一般毒性作用机制
1、局部刺激和腐蚀作用：硫化氢、氯气、沥青 2、扰乱正常代谢
影响组织对氧的利用 影响酶的活性
3、损害机体的生理功能
对消化功能、血液系统、免疫系统、肝脏、肾脏、
心血管系统、呼吸系统、神经系统、生殖系统、内
13
o 据当地的老人讲，近100年来，这个村里几乎只生女孩不 生男孩，尽管这些外来女婿不断改变这里的血缘关系， 但“女儿国”的面貌仍然没有改变。有人推测， “女儿 国”形成的原因可能与当地的水质有关。专家调查发现 在这个村子的上游有一个废弃的锌矿，在矿床中含有镉， 男人们喝了镉污染的水后，含有男性基因的精子就受到 了损伤，育龄男子在喝了这个含有铬的水之后，就会破 坏精子中的男性基因。所以，就导致了只生女孩不生男 孩的局面，所以就很容易生女孩儿。 o 后来，国家有关部门首先清除了这个废弃的锌矿，然后 又对这里的水进行了净化处理，生女不生男的状况才有 所改变。
非酶促防御系统
– 天然的自由基清除剂：谷胱甘肽、维生素C、维生素E、 类胡萝卜素(CAR)、尿酸、牛磺酸、次牛磺酸等。 –人工合成的自由基清除剂：苯甲酸钠、二苯胺、没食 子酸丙酯等
22
四、与细胞大分子的共价结合
共价结合指化学毒物或其具有活性的代谢产物与生物机
体内的一些重要大分子如核酸、蛋白质、酶、膜脂质等
怎样与靶分子相互作用
怎样表现其有害作用
机体对损害作用的反应
3
化学物质的毒理机制就是经研究毒物吸收以后在机
体内引起的代谢功能和组织结构的变化规律。
主要涉及的毒作用机制有：
• • • •
•
• • •
•
涉及干扰正常受体-配体的相互作用 干扰生物膜功能 干扰细胞能量生成 与生物大分子共价结合 氧自由基过量生成 细胞内钙稳态失调 细胞因子和细胞信号转导途径紊乱、选择性细胞致死 细胞程序性死亡（凋亡） 癌基因等肿瘤相关基因突变等等
毒性降低 苯甲酸的毒性<苯 伯胺(RNH2)>仲胺(RNHR’)>叔胺(RNR’R”)
氨基
29
2、毒物的理化性质 （1）溶解度（脂/水分配系数）
一般脂溶性高的物质毒性较大
吸收率：氯化高汞2％<醋酸汞50％ <苯基汞50％～ 80％ <甲基汞90％以上
毒物在水中的溶解度越大，毒性越大
砒霜(As2O3)>雄黄(As2S3) ； 铅化物：一氧化铅>金属铅>硫酸铅>碳酸铅
24
六、研究中毒机制步骤：
整体动物有无毒性 ↓ 找出靶器官、靶组织 ↓ 找出受损的细胞、亚细胞 ↓ 分子水平：DNA、RNA或蛋白质
25
第四节 外源化学物毒性损伤的影响因素
毒物因素
环境因素 机体因素 联合作用
26
一、毒物因素
1、毒物的化学结构
化学结构 化学性质 生物学活性 毒 性能力的差异 3、生物结合能力的差异 4、排泄能力的差异
33
（二）遗传因素
遗传因素不同决定了个体间存在酶的多态性差异， 导致代谢的多态性，而代谢的多态性是导致机体致 癌易感性和某些疾病的内在因素。 遗传因素是导致种属、品系和个体间毒物易感 性差异的根本原因。
（三）年龄和性别
研究发现：新生动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感， 敏感性平均高3倍。 在一般情况下，成年雌性动物比雄性动物对化学物毒性敏 感，但也有例外。如马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性大鼠毒性敏 感性高于雌鼠。
母体化合物：铅、河豚毒素、CO 母体化合物的代谢物：砷→砷酸盐 在毒物生物转化期间产生的活性氧
如，过氧化氢、杀草快
内源性化合物
6
二、化学毒物产生毒性的可能途径
化学毒物 吸收、分布、代谢、排泄
①最直接的途径
毒
②较为复杂途径
与靶分子相互作用
细胞功能失调、损伤 细胞修复功能失调
性 作
③最为复杂的途径
14
三、引起机体内生物大分子氧化损伤
1、自由基(free radicals)的来源与类型
增毒的过程主要是使外源化学物转变为：
亲电物、自由基、亲核物、氧化还原性反应物等
自由基：是指独立游离存在的带有不成对电子的 分子、原子或离子。
• 特点：化学性质十分活泼； 反应性极高；具有顺磁性；半 减期极短；作用半径短
• 对蛋白质的氧化损伤 • 对DNA的氧化损伤
–导致体细胞突变。
具有放 –造成蛋白质凝集、交联、降解、断裂等。 大效应
21
3、机体对氧化损伤的防御系统
酶促防御系统
超氧化歧化酶（SOD）、过氧化物酶（POD）
谷胱甘肽还原酶(GR)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、 过氧化氢酶(CAT)、抗坏血酸过氧化物酶(APX)
分泌系统的毒性作用
10
第三节 化学物质毒作用的分子机制
补 一、化学物质对生物膜的损害作用 对生物膜的组成成分的影响 o 对膜脂质的影响（改变膜脂质的组成
性质、引起膜脂质的过氧化） 、改变膜结构的
o 对膜蛋白质的影响 o 对膜糖的影响 对生物膜物理性质的影响
o 对膜通透性的影响 如,重金属、DDT o 对膜流动性的影响 如,DDT、对硫磷、乙醇、铅 o 对膜表面电荷的影响
气态化物的溶解度还可影响毒性作用的部位
HF、NH3 对上呼吸道损害；NO2 等可深入肺泡引起肺 水肿
30
（2）电离度
非离子型毒性 >离子型
（3）挥发度和蒸气压
有些有机溶剂的绝对毒性相当，但由于它们各自 的挥发度不同，所以实际毒性相差较大。
LC50 ：苯＝苯乙烯；
毒性：苯>苯乙烯
31
（4）分散度
二是外来化学物质在体内代谢而产生的
• 主要通过氧化还原反应产生
17
2、自由基对生物大分子的损害作用
自由基形成 增加 机体抗氧化 功能下降 超过了 机体清除能力
自由基过多
过多 自由基 适量
机体损害作用 发挥重要生理功能
如免疫和信号转导过程
自由基可称“万恶之源，百病元凶”。
18
过 多 的 自 由 基 可 能 产 生 的 不 良 后 果
以氢为中心 以碳为中心（如三氯甲基自由基CCl3） 以硫为中心（如烷硫自由基R-S） 以氮为中心（苯基二肼自由基C6H5N=N· ） 过渡金属离子（如Cu+/Cu2+,Fe2+/Fe3+）
16
自由基在生物体内来源主要有两个：
一是生物体正常生理过程产生的内源性 自由基
• 由线粒体呼吸链电子泄露产生 • 由经过氧化物酶体的多功能氧化酶（MFO）等催化底物 羟化产生 • 机体血红蛋白、肌红蛋白中还可通过非酶促反应产生自 由基
2+
10 mol/L
10 mol/L
12
“女儿国”的故事
o 在我国南方的深山老林里，就仍保持着女性至 上的人际关系的村落，一个犹如神话传说般的 “女儿国”。这个神奇的村落位于海拨1500多 米我国的湖南炎陵、资兴和桂东县交界的群山 之间。村落四面环山，山上竹修林茂，两泓溪 流绕村而过，颇有人间仙境的感觉。村里的村 民多为瑶族，大都以狩猎、采磨菇、卖竹笋为 生。村子不大，也就60多人，但是90％以上都 是女的，为了延续后代，她们只得从外村招婿 上门续继香火。
o 影响进入呼吸道的深度 o 影响化学物的溶解度
o 影响化学物的活性
（5）外源化学物的纯度
如，除草剂中含有 TCDD导致一定的致畸性
“橙战 剂” 的悲剧
32
二、机体因素
（一）种属与个体差异
1、代谢酶的差异
如，苯可以引起兔白细胞减少，而对狗则引起白细胞升高; β-萘胺能引起狗和人的膀胱癌，而对大鼠、兔、和豚鼠没
用
7
复杂的毒性机制可涉及多个层次和步骤：
毒物被转运到一个或多个靶部位 ↓ 毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用 ↓ 细胞结构的损伤和功能的失调 ↓ 启动组织水平、细胞水平或分子水平的修复机制 ↓ 毒物引起的靶分予结构改变和/或功能紊乱超过修 复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应
8
人
正面应对： 天生我才必有用(正确的态度)
细胞
启动正常的DNA损伤蠡测机制 (functional damage surveillance) 启动无错误损伤修复机制(error-free repair)