QSAR及其在农药设计中的应用和进展
QSAR在化学、药物化学和环境科学中的应用研究的开题报告
QSPR/QSAR在化学、药物化学和环境科学中的应用研究的开题报告题目：QSPR/QSAR在化学、药物化学和环境科学中的应用研究一、研究背景和意义在化学、药物化学和环境科学中，往往需要对大量的分子进行理化性质和生物活性等信息的预测和评价。
传统的实验方法费用高昂、耗时耗力，难以满足快速准确的需求。
因此，QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship, 定量构效关系) 和 QSPR (Quantitative Structure-Property Relationship, 定量构效关系) 策略被广泛应用于分子设计、药物筛选和环境毒性预测等领域。
QSAR/QSPR 方法基于分子结构和活性之间的定量关系，通过建立模型来预测相关性质。
该方法具有成本低、快速、规模大等优点，已成为分子分析和设计的重要工具。
本次研究将集中于探讨 QSAR/QSPR 在化学、药物化学和环境科学中的应用研究，通过收集和归纳相关资料，对其研究进展进行综述，并结合实例分析 QSAR/QSPR 方法在化学、药物化学和环境科学中的应用。
二、研究内容和方法本次研究将主要关注 QSAR/QSPR 在化学、药物化学和环境科学中的应用研究，研究内容包括以下几个方面：1. QSAR/QSPR 方法的基本原理和发展历程概述2. QSAR/QSPR 方法在化学中的应用3. QSAR/QSPR 方法在药物化学中的应用4. QSAR/QSPR 方法在环境科学中的应用具体研究方法包括文献调研和综述、实例分析，以及相关软件工具的使用。
三、研究成果和预期目标本研究拟综述 QSAR/QSPR 在化学、药物化学和环境科学中的应用研究，深入剖析其运用背景、方法、优缺点和应用效果，旨在通过全面综述其研究进展，为相关领域的研究者提供参考和指导。
预期研究成果包括：1. 综述 QSAR/QSPR 方法的发展历程和基本原理，说明其在新药发现、毒理学评估和环境风险评估等领域的应用。
三维定量构效关系方法
三维定量构效关系方法1. 引言在药物研发和化学领域中，了解分子结构与其生物活性之间的关系是至关重要的。
三维定量构效关系方法（3D-QSAR）是一种在分子层面上研究分子结构与生物活性之间定量关系的方法。
它通过计算分子的三维结构参数，并将其与实验测得的生物活性数据进行统计分析，从而揭示出分子结构与活性之间的定量关系。
2. 3D-QSAR方法原理3D-QSAR方法基于分子的三维结构参数进行模型建立和预测。
其主要步骤包括：选择合适的分子对齐方法、计算分子描述符、建立统计模型、验证和优化模型。
2.1 分子对齐分子对齐是3D-QSAR方法中的第一步，它通过将一系列具有相似结构但不同生物活性的化合物进行比对，找到最佳对齐方式。
常用的对齐方法包括最大共享法和最小二乘法。
2.2 分子描述符计算在确定了分子对齐方式后，需要计算每个分子的各种结构参数，这些参数被称为分子描述符。
分子描述符可以包括电荷分布、分子表面积、立体构型等。
计算分子描述符的方法有很多，常用的方法包括量子力学计算和经验公式计算。
2.3 统计模型建立在计算了分子描述符后，需要将其与实验测得的生物活性数据进行统计分析，建立定量构效关系模型。
常用的统计方法包括多元线性回归、偏最小二乘回归和支持向量机等。
通过这些方法，可以找到最佳的模型参数，并评估模型的可靠性和准确性。
2.4 模型验证和优化建立了统计模型后，需要对其进行验证和优化。
验证主要是通过交叉验证和外部预测来评估模型的预测能力。
如果模型表现良好，则可以继续使用；如果模型不理想，则需要进行优化，调整模型参数或重新选择分子描述符。
3. 3D-QSAR应用3D-QSAR方法在药物研发和化学领域中有着广泛的应用。
3.1 药物设计通过3D-QSAR方法，可以揭示出药物分子结构与其生物活性之间的关系，从而为药物设计提供指导。
通过优化分子结构，可以提高药物的活性和选择性，减少不良反应。
3.2 农药设计3D-QSAR方法也可以应用于农药设计中。
QSAR方法在有机化合物毒性评估及预测中的应用
QSAR方法在有机化合物毒性研究中的应用摘要:由于测定化合品的各种毒性需要花费大量的人力、物力和财力,人们不可能对众多化学品进行一一测定,而利用QSAR模型即可对化学品的生物毒性和环境行为进行预测，并筛选出具有潜在危害的化学品,这在环境科学研究中无疑是一件极具意义的工作。
本文大致总结了QSAR认识方法在有机化合物毒性评估及预测中的一些应用，并简要介绍了QSAR 方法在化境化学的研究进展及发展趋势。
关键词：QSAR ；应用；发展趋势；有机化合物对生物的毒性研究，在植物方面，大部分研究有机化合物对藻的毒性研究。
大量有机化合物或新型有机物仍不断地生产、研制和使用，其对环境的危害也越来越引起人们的关注。
人们己不满足于对毒物危害的被动响应，要求从“污染控制与治理为主”向“预防为主”的方向发展。
随着这一发展趋势，分析研究化合物的定量结构与其对生物毒性的关系，即定量构效关系也越来越受到人们的重视，一方面可以用于科学地解释有机化合物的毒性机理，另一方面通过化合物的定量构效关系研究可以加强其对生物毒性的预测和预报价。
1．QSAR概述定量结构—活性相关(Quantitative Structure—Activity Relationship ,简称QSAR)是指化学品的分子结构与其活性之间存在的定量关联。
QSAR研究是以结构表征为基础，以性质/活性预测为目标，以数学建模为纽带，围绕分子描述、化合物环境行为与生物活性分析和筛选以及发展建模方法三个方面展开。
无论是19世纪Hans Meyer与Charles Overton等在麻醉剂的抑制活性与其脂—水分配系数之间的线性关系，还是20世纪80年代Kamlet和Taft提出的线性溶剂化能模型，所有定量结构活性相关方法的理论基础都是将化合物物化性质、环境行为以及生物活性归因于其分子的化学结构。
基于这一原则，环境科学研究中的定量结构活性相关主要集中与有毒化合物及将要进入环境的新型化合物对人及其生态环境造成的环境效应与其分子化学结构之间的因果关系和量变规律。
QSAR中不同建模方法的比较研究及其在环境科学中的应用
研究现状
QSAR方法的研究现状可以概括为以下几个方面：
1、文献回顾：通过对已有文献进行系统回顾和整理，发现QSAR方法在化学、 生物、环境等领域的应用已经积累了大量的研究案例和数据。
2、方法提取：根据各种研究领域的需求，从文献中提取出不同的QSAR模型和 方法，包括线性回归、决策树、支持向量机等多种统计学习方法。
不足：
1、模型的可靠性受数据质量影响较大，需要标准化和高质量的数据作为支撑。 2、有些复杂体系尚未找到有效的QSAR模型，需要结合其他方法进行研究。
3、QSAR模型的应用受限于其建立时的特定范围或条件，对于不同环境和条件 下的预测可能不准确。
未来展望
随着科学技术的发展，QSAR方法将不断发展和完善，在各个领域的应用也将更 加广泛和深入。以下是QSAR方法未来的发展方向：
3、新化合物活性预测：QSAR建模方法可以用于新化合物的设计和发展过程中， 预测其可能具有的生物活性，有助于加速药物发现和开发过程。例如，研究者 利用基于深度学习的QSAR模型，成功预测了新型有机太阳能电池的性能。
Байду номын сангаас
结论
本次演示对不同QSAR建模方法在环境科学中的应用进行了比较研究。分子描述 符方法、统计学习方法、机器学习方法和深度学习方法各有优缺点，适用于不 同的应用场景。在环境科学中，QSAR建模方法可用于预测污染物的环境行为、 生态毒理学效应和新化合物的活性等。然而，目前该领域仍存在数据质量、模 型通用性和结果解释等方面的问题，需要进一步研究和探讨。
生命分析化学中的QSAR研究
在生命分析化学中，QSAR研究主要用于生物活性物质的发现和药物研究。通过 构建QSAR模型，研究人员可对生物活性物质的化学结构与生物活性之间的关系 进行深入探讨。这有助于预测新型化合物的生物活性，从而加快药物发现和开 发进程。
嘧啶苯磺酰脲衍生物对小麦纹枯病菌体外抑菌活性的QSAR研究与分子设计
嘧啶苯磺酰脲衍生物对小麦纹枯病菌体外抑菌活性的QSAR研究与分子设计冯迪;赵培;赵志强;荣金闯;吴平;鲁军;冯长君【摘要】目的:建立嘧啶苯磺酰脲衍生物(PSU)对小麦纹枯病菌杀菌活性(Tc)和电性距离矢量(Ev)的定量构效关系(QSAR)模型,探讨影响Tc的结构因素.方法:基于拓扑方法计算了15种嘧啶苯磺酰脲衍生物的电性距离矢量.通过最佳变量子集回归建立这些化合物的Tc与Ev的多个QSAR模型.结果:其中最佳三元数学模型的判定系数(R2)及逐一剔除法的交叉验证相关系数(R2cv)分别为0.851和0.738.经统计指标诊断,所建模型具有良好的稳健性及预测能力.结论:根据进入此模型的E62,E59和E27可知,影响嘧啶苯磺酰脲衍生物对小麦纹枯病菌杀菌活性的主要因素是分子的二维结构特征-NH-,≥S≤,-OH,-CHg<(g=0,1) 和>C<等结构碎片.由结构修饰提出3种化合物的抑菌活性(T%)均超出96.5%,有待以后生物实验予以证实.%Objective: To study the quantitative structure-activity relationship (QSAR) between the antifungal activity (Tc) and the electronegativity distance vector (Ev) of 15 pyrimidin-phenyl sulfonylurea derivatives (PSU), and analyze the dominant influence structural factors of antioxidant activities.Method: The electronegativity distance vector (Ev) of PSU were calculated by the topological method.The QSAR models were established by using leaps-and-bounds regression analysis for the antifungal activity (Tc) of above compounds in vitro against Rhizoctonia cerealis along with the Ev.Results: The traditional correlation coefficient (R2) and the cross-validation correlation coefficient (R2cv) of leave-one-out (LOO) are 0.851 and 0.738, respectively.The QSAR model has both favorable estimation stability andgood prediction capability by statistical index tests.Conclusion: From E62, E59, E27 in the model, it shows that the main factor to affect the antifungal activity of pyrimidin-phenyl sulfonylurea derivatives is a two-dimensional structural characteristics of the molecular-NH-, ≥S≤,-OH,-CHg<(g=0,1) and >C< structure fragments.According to the results obtained from the structural modifications, the inhibition activity (T%) of three modified molecules is over 96.5%, and it is expected to be confirmed by using biologic experiments.【期刊名称】《湖南师范大学自然科学学报》【年(卷),期】2017(040)002【总页数】5页(P56-60)【关键词】嘧啶苯磺酰脲衍生物;小麦纹枯病菌;杀菌活性;电性距离矢量;定量构效关系;分子设计【作者】冯迪;赵培;赵志强;荣金闯;吴平;鲁军;冯长君【作者单位】徐州工程学院化学化工学院,中国徐州 221111;徐州工程学院化学化工学院,中国徐州 221111;徐州工程学院化学化工学院,中国徐州 221111;徐州工程学院化学化工学院,中国徐州 221111;徐州工程学院化学化工学院,中国徐州221111;徐州工程学院化学化工学院,中国徐州 221111;徐州工程学院化学化工学院,中国徐州 221111【正文语种】中文【中图分类】S482.2+7;O6-051磺酰脲(SU)是目前使用最广泛的除草剂之一[1-2]，具有超高效、低毒和对环境友好等优点.其作用靶标为乙酰乳酸合成酶(ALS)，它是支链氨基酸生物合成过程中的关键催化酶，广泛存在于植物、微生物、藻类等生物中.近来发现在真菌和细菌中也有ALS，据此表明 SU应具有潜在的抑菌活性.嘧啶类衍生物因具有多种生物活性而备受关注，如杀菌活性、抗肿瘤及抗艾滋病等生物活性[3].陈伟等[4]根据生物电子等排原理，将嘧啶环和磺酰脲类等化合物结合制备了15种新型嘧啶苯磺酰脲衍生物(pyrimidin-phenyl sulfonylurea derivative，PSU),并采用离体平皿法测试了这些化合物对小麦纹枯病菌(Rhizoctonia cerealis)的体外抑菌活性(即抑菌率，T/%).本文基于上述化合物对小麦纹枯病菌的体外抑菌率[4]，采用物质定量构效关系(Quantitative Structure-Activity Relationships，QSAR)方法[5-11]研究抑菌率与刘树深等[12-14]电性距离矢量(electronegativity distance vector, Ev)的最佳数学模型.据此模型准确估算与预测这些化合物对小麦纹枯病菌的体外抑菌率，探讨影响该类化合物抑菌活性的主要结构基团及其抑菌机理，并设计抑菌活性更优的化合物.1.1 嘧啶苯磺酰脲衍生物对小麦纹枯病菌的体外抑菌率陈伟等[4]合成的15种嘧啶苯磺酰脲衍生物的基本骨架见图1，其中取代基R的改变，形成15个嘧啶苯磺酰脲衍生物，具体分子结构见表1.表1中R1，R2，R3结构式如图2.作者在试样为 50 mg/L浓度下，采用离体平皿法测试了上述化合物对小麦纹枯病菌的体外抑菌活性.结果显示大部分目标化合物对小麦纹枯病菌表现出良好的体外抑菌率(T/%)，具体数据见表1.根据化学平衡的热力学原理，对其取自然对数用于建模：Tc=ln T.Tc与T同向变化，其值越大，该化合物的抑菌活性越强.1.2 分子结构的表征分子电性距离矢量描述子(Ev)[12-14]可以表征不同类别有机物的分子结构，成为全面表达化合物的分子结构信息的良好拓扑指数之一，已在环境科学、生命科学、药物设计等方面取得广泛的应用.其计算步骤如下：定义分子中非氢原子固有属性I：I=(v/4)0.5[(2/n)2δv +1)]/δ.其中：v是非氢原子价电子数；n是其主量子数；δv和δ是非氢原子的原子点价和支化度.考虑其他非氢原子对自身影响，定义相对电性Ei：Ei= Ii + ΔIi, ΔIi = ∑(Ii-Ij)/dij2.式中：dij为分子中两个非氢原子之间的拓扑距离，即相隔最短的化学键数(不分单、双、三键).同一分子中非氢原子相对电性Ei之间的相互作用即构成分子电性距离矢量(Ev):Ev=∑(Ei×Ej)/dij2.由于电性距离矢量理论把有机物中常见非氢原子分为13类，这13类原子的相对电性Ei两两相互作用，可以构成91个电性距离矢量，因此，v=1,2,3, (91)本文化合物中含有第1～7，9，10，12和13等11种原子类型，它们两两相互作用，理论上可以形成66种电性距离矢量.本文利用MATLAB工具编写程序[15]计算这66种电性距离矢量，部分电性距离矢量见表1.表1中E59和E62描述子构成的数据集对15种化合物的分子结构差异具有唯一性表征，不存在数值完全相同的2个分子，呈现良好的结构选择性.药物活性通常是由多结构因素协同发挥作用的结果，而不是由单一参数决定.将嘧啶苯磺酰脲衍生物分子的电性距离矢量作为自变量集X, 以对小麦纹枯病菌抑制活性(Tc)[4]为因变量，用逐一剔除法(leave-one-out, LOO)交互检验统计量为目标函数，采用最佳变量子集回归方法(Leaps-and-Bounds regression)选择上述电性距离矢量参数的最佳变量组合，初步建立它们的多个QSAR方程，见表2.由表2可见，随着模型中变量数增多，其持续增大，S持续减小，F变化无规律.因此，这些指标确定模型的元数失效.通常以LOO的交叉验证相关系数)检验模型的预报效果及鲁棒性，其评判标准为≥0.5[16].由此可见，表2中模型(2)～(4)均符合要求.又因为在多元回归分析中, 为使所得预测模型具有较高的可信度, 一般遵循如下经验规则：f/b≥5[17].此处，f是样本容量，b是引进回归模型中自变量的个数.因此，本文选用三元方程：Tc = 5.235(±0.200)-0.133(±0.034)E59-0.226(±0.051)E27 -0.094(±0.043)E62 .此模型=0.738，F=21.007，S=0.099.将数据E59，E27和E62代入模型(5)中，其计算值(见表1)与相应实验值基本吻合，它们的散点图见图3，预测点大都分布在直线附近，说明该模型具有良好的相关性.根据一般的统计标准, 若要建立一个具有良好预测能力的QSAR模型, 其R2≥0.8[18].模型(5)的R2=0.851，此亦表明所建模型具有良好的预测能力.根据分子电性距离矢量相关理论可知，进入模型中的电性距离矢量E59反映第七类氮原子(—NH—)与第九类氧原子 )相互作用，E27反映第三类碳原子，g=0，1)与第四类碳原子)相互作用，E62反映第七类氮原子与第十二类硫原子)相互作用.即这3个电性距离矢量分别隐含了5类非氢原子的结构信息.其中和为非极性基团，具有疏水性；余下3类为高电负性的极性基团，能够形成氢键且亲水.在模型(5)中它们前系数均小于0，表明皆成负相关.由于E59皆为正值，因此，分子中同时存在—NH—和不利于抑菌活性提高.而E62本身为负值，表明分子中同时存在—NH—与能够增强嘧啶苯磺酰脲衍生物的抑菌活性，此与众多含磺酰脲基团化合物成为良好的抑菌剂是一致的.然而E27变量对不同分子的数值可正可负，即同样基团在不同分子中会表现出截然不同的生物活性：增强或减弱抑菌活性.由表1可见，对于第6个化合物，分子中同时存在与，不利于抑菌活性提高；对于其他分子则是有利的.QSAR研究的目的之一是根据所建模型设计具有更优生物活性的新颖分子.由表1可见，化合物9的抑菌活性较强，笔者设想以其为母体，对其进行结构修饰，即：①引入季碳原子提高分子的疏水性，增强与菌体的非键结合；②考虑含有氟原子的农药，通常具有较强杀菌能力.据此设计了No.=16，17，18这3个化合物，它们对小麦纹枯病菌的抑制活性，按模型(5)的抑菌率(T/%)预测值依次为116.7，169.0，96.5.其规律是随着季碳原子数、氟原子数的增多，而依次增大.之所以是随氟原子数的增多，相应预测值增大，是因为氟原子的固有属性很大(IF=2.645 8)，季碳原子的固有属性很小(IC=1.250 0)，致使季碳原子相对电性(Ec)为负值，导致这3个分子的E27亦为负值.不过这3个化合物对小麦纹枯病菌是否具有更强的抑制活性，尚有待生物实验予以验证.基于分子电性距离矢量对15种嘧啶苯磺酰脲衍生物的抽象分子结构实现数值化表征；采用最佳子集变量回归方法构建了它们对小麦纹枯病菌体外抑菌率(Tc)的最佳三元QSAR模型.通过统计指标验证，该模型呈现良好的鲁棒性与预测能力；根据进入该模型的变量组合可知，影响它们体外抑菌活性的主要分子结构单元为和.经结构修饰，提出了3个对小麦纹枯病菌具有更强预测抑制活性的化合物.【相关文献】[1] 潘里，刘卓，陈有为，等. 含有单取代嘧啶的新型磺酰脲类化合物的设计、合成及除草活性[J]. 高等学校化学学报，2013，34(6):1416-1422．[2] 郑占英，陈建宇，刘桂龙，等. 4-取代嘧啶基苯磺酰脲类化合物的合成与除草活性[J]. 农药学学报，2012，14(6):607-611．[3] 刘卓，潘里，于淑晶，等. N-(4′-芳环取代嘧啶基-2′-基)-2-乙氧羰基苯磺酰脲衍生物的合成及抑菌活性[J]. 高等学校化学学报，2013，34(8):1868-1872．[4] 陈伟，魏巍，周莎，等. 新型含苯基取代嘧啶基磺酰脲衍生物的设计、合成及生物活性[J]. 高等学校化学学报，2015，36(4):672-681．[5] 李剑，堵锡华，唐赛杰. 吲哚喹唑啉衍生物抗癌活性与拓扑参数的定量关系[J]. 湖南师范大学自然科学学报，2015，38(6):46-49．[6] 陈艳，堵锡华．多氯代二苯并呋喃Ah受体结合能力的QSAR研究[J]. 湖南师范大学自然科学学报，2009，32(2):72-75．[7] FENG C J, YANG W H. Linear QSAR regression models for the prediction of bioconcentration factors of chloroanilines in fish by density functional theory[J]. Chinese J Struct Chem, 2014,33(6):830-834.[8] RAFAEL D, ONDREJ S, DAVID M, et al. Towards understanding the mechanism of action of antibacterial N-alkyl-3-hydroxypyridinium salts: Biological activities, molecular modeling and QSAR studies[J]. Eur J Med Chem, 2016,121(4):699-711.[9] 林峰,付新梅,王超,等. 3C-like蛋白酶抑制剂的构效关系、分子对接和分子动力学[J]. 物理化学学报， 2016，32(11):2693-2708．[10] 王中钰,陈景文,乔显亮,等. 面向化学品风险评价的计算(预测)毒理学[J]. 中国科学·化学，2016，46(2):222-240．[11] 堵锡华.用新的路径定位指数和神经网络研究多溴联苯醚理化性质[J].化工学报,2014,65(4):1169-1178.[12] LIU S S, YIN C S, LI Z L, et al. 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拟除虫菊酯农药的结构效应分析及QSAR研究_李玲玉
农 药AGROCHEMICALS 第50卷第2期2011年2月Vol. 50, No. 2Feb. 2011拟除虫菊酯农药的结构效应分析及QSAR 研究李玲玉1，2，颜冬云1，2，王春光1，秦文秀1(1.青岛大学 化学化工与环境学院，山东 青岛 266071；2.中国科学院 南京土壤研究所 土壤与农业可持续发展国家重点实验室， 南京 210008)摘要：拟除虫菊酯类农药的广泛应用引起了全社会对农药安全问题的关注，很大程度上刺激了最大限度地发挥拟除虫菊酯类农药的使用效率和新型拟除虫菊酯类农药的开发。
人们越来越认识到保持拟除虫菊酯的高效性与持续攀升的使用量将需要更多地探究其结构-活性效应。
综述了不同结构拟除虫菊酯及其异构体的活性/性质差异以及国内外拟除虫菊酯类农药的QSAR 研究进展，并对拟除虫菊酯QSAR 研究进行了展望，可为新型高效低毒农药的研发提供理论支撑。
关键词：农药；拟除虫菊酯；结构效应；QSAR 中图分类号：TQ460 文献标志码：A 文章编号：1006-0413(2011)02-0083-04The Analysis of Structure Effect and Research on QSAR ofthe Pyrethroid InsecticidesLI Ling-yu 1,2, YAN Dong-yun 1,2, WANG Chun-guang 1, QIN Wen-xiu1(1.College of Chemical Engineering and Environmental Sciences, Qingdao University, Qingdao 266071, Shandong, China;2.State Key Laboratory of Soil and Sustainable Agriculture, Institute of Soil Science,Chinese Academy of Sciences, Nanjing 210008, China)Abstract: The increasing societal concern about the safety of pesticide caused by the worldwide use of pyrethroid is now providing strong drivers towards maximising the efficiency of pyredthroid utilisation and the development of new pyrethroids. There is growing recognition that the ultimate goal of achieving ef ficient and sustainable pyrethroid usage will require greater understanding of its structure-activity relationships. The paper summarized the difference of pyrethroid isomers in the activity/property, and presented the research progress and prospect on QSAR of the pyrethroid insecticides. This article would offer theoretical basis for the study of new pesticides with high ef fi ciency and low toxicity.Key words:Key words: pesticides; pyrethroid; structure effect; QSAR 拟除虫菊酯类农药作为三大工业类杀虫剂之一，其使用量的增加及不合理使用引起环境问题和农业生产及日常生活中安全问题日益突出。
定量构效关系(QSAR)在新兽药研发中的应用
定量构效关系（QSAR）在新兽药研发中的应用利用化合物定量构效关系（QSAR）方法研制新兽药，是今后药物研究开发的热点和重点。
此稿介绍应用QSAR法通过化学的合成获得新药——鱼腥草素α-位衍生物、大蒜新素衍生物和水溶性氟苯尼考琥珀酸钠的方法原理，扩大了发展新药的思路，谨供阅览。
定量构效关系（Quantitative structure-activity relationship, QSAR）是在传统构效关系的基础上，以数学和统计学手段，研究化合物分子的理化性质参数或结构参数与其生物活性的定量关系。
在药理学中，可利用化合物的理化性质参数或结构参数，结合物理化学中常用的经验方程推测化合物的药理活性，一定程度上揭示了药物分子与生物大分子结合的模式，预测或解释有机小分子的药理活性，以及在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质。
在药物设计中，可利用受体或药理作用靶位特点，结合化合物分子的量子化学参数或结构参数，通过经验方程设计新化合物结构，在体外模拟其生物活性，有目的的合成新药物分子。
1、定量构效关系（QSAR）的研究背景1868年，A Crum-Brown等人提出了Crum-Brown方程，用化学结构的函数来表示化合物的生理活性，药物构效关系研究由定性研究发展到定量研究。
随着技术和分子生物学、分子药理学的快速发展，定量构效关系已从经典的二维定量构效关系发展到具有直观性的三维定量构效关系，再到可以模拟化合物分子全部构象的四维定量构效关系，直至可以模拟诱导契合的五维定量构效关系，使人们对药物配体-受体的结合过程有了更深入的认识，这对于药物分子设计和先导化合物改造有十分重要的意义。
QSAR研究中涉及了多种经验方程。
1962年，美国波蒙拿学院的Hansch提出了表示二维定量关系的Hansch方程。
1980年代前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量构效关系的可行性。
1979年，Crippen提出“距离几何学的3D-QSAR”；1980年Hopfinger等人提出“分子形状分析方法”；1988年Cramer等人提出了“比较分子场方法”（CoMFA）。
药物设计学 第五讲QSAR
• 1863年法国斯特拉斯堡大学Cros博士的论文，他发现在哺乳动物体内 醇类的毒性随着其水溶性的降低而增加，最终可以达到一个最大值。 这是关于分子结构和生物活性之间关系的最早文献报道。
• 1868年，英国药理学家Fraser和化学家Crum Brown在研究一种生物碱 的碱性N原子甲基化前后的生物效应后，提出了化合物的生理活性依 赖于其组分的理论，即生物活性Φ应该是化合物组成C的函数： Φ＝f（C） 这就是著名的Crum-Brown方程。
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药物设计学
兰州大学药学院 李加忠
Hansch模型应用举例
Br X Y
m-X H F H Cl Cl Br I Me Br H Me H Cl Br Me Cl Me H H Me Br Br p-Y H H F H F H H H F Cl F Br Cl Cl Cl Br Br I Me Me Br Me π 0.00 0.13 0.15 0.76 0.91 0.94 1.15 0.51 1.09 0.70 0.66 1.02 1.46 1.64 1.21 1.78 1.53 1.26 0.52 1.03 1.96 1.46 σ 0.00 0.35 -0.07 0.40 0.33 0.41 0.36 -0.07 0.34 0.11 -0.14 0.15 0.51 0.52 0.04 0.55 0.08 0.14 -0.31 -0.38 0.56 0.10 Es(meta) 1.24 0.78 1.24 0.27 0.27 0.08 -0.16 0.00 0.08 1.24 0.00 1.24 0.27 0.08 0.00 0.27 0.00 1.24 1.24 0.00 0.08 0.08 log (1/C)obs 7.46 7.52 8.16 8.16 8.19 8.30 8.40 8.46 8.57 8.68 8.82 8.89 8.89 8.92 8.96 9.00 9.22 9.25 9.30 9.30 9.35 9.52 log (1/C)a 7.82 7.45 8.09 8.11 8.38 8.30 8.61 8.51 8.57 8.46 8.78 8.77 8.75 8.94 9.15 9.06 9.46 9.06 8.87 9.56 9.25 9.35 log (1/C)b 7.88 7.43 8.17 8.05 8.34 8.22 8.51 8.36 8.51 8.60 8.65 8.94 8.77 8.94 9.08 9.11 9.43 9.26 8.98 9.47 9.29 9.33
定量构效关系建模及其在联合毒性中应用研究进展
动物医学进展,２０２０,４１(６):８６Ｇ９０P r o g r e s s i nV e t e r i n a r y Me d i c i n e 定量构效关系建模及其在联合毒性中应用研究进展㊀收稿日期:２０１９Ｇ０６Ｇ１４㊀基金项目:国家重点研发计划项目(２０１８Y F C １６０３００５)㊀作者简介:王晓静(１９９６－),女,河北石家庄人,硕士研究生,主要从事兽医药理学与毒理学研究.∗通讯作者王晓静１,２,刘爱梅１,２,徐小庆１,２,陶燕飞１,２,韩㊀崇１,袁宗辉１,２,王㊀旭１,２,∗(１．华中农业大学动物医学院,湖北武汉４３００７０;２．华中农业大学国家兽药残留基准实验室/农业部食品兽药残留检测重点实验室,湖北武汉４３００７０)㊀㊀摘㊀要:定量构效关系(Q S A R )是一种研究化合物的分子结构与其物化性质或生物活性间关系的理论模型.在毒性研究中,化合物大多以混合物的形式存在,不同的化合物组合可能引发不同的联合毒性效应.以往的研究中,关于联合毒性的定性评估已较为成熟,而对于混合毒性的定量研究还很欠缺.因此,联合毒性的Q S A R 定量研究成为了近年来的研究热点.论文介绍了Q S A R 模型在毒性研究中数据的来源㊁应用最广与效果最优的定量关系建立方法,提出了混合分子结构描述符的筛选过程,阐明了Q S A R 模型的内外部验证过程,并对其在药物㊁化学混合物和重金属联合毒性中的应用进行列举,揭示了其存在的问题并对其发展进行了展望.㊀㊀关键词:定量构效关系;混合物;联合毒性;抗生素;重金属中图分类号:S ８５９．８２文献标识码:A文章编号:１００７Ｇ５０３８(２０２０)０６Ｇ００８６Ｇ０５㊀㊀定量构效关系(q u a n t i t a t i v es t r u c t u r ea c t i v i t yr e l a t i o n s h i p ,Q S A R )是一种理论模型,它将分子的各种结构参数和化合物的生物活性数据进行统计分析,从而建立结构参数和性质之间的定量关系[１].传统的实验毒性测试通常需要使用动物模型.然而,这些动物实验不仅费时㊁昂贵,而且往往涉及动物福利问题.相比于体内实验和体外实验,Q S A R 模型具有很多优点,它不仅可以节省实验时间㊁降低实验成本㊁减少对实验动物的伤害,通过使用有限数量的化合物来预测大量的化学物质[２],还可以从分子水平上理解分子的微观结构与宏观活性之间的关系,推断化合物性质的影响因素,从而预测未知化合物的性质,为相应的毒理作用机制提供有价值的信息.因此,Q S A R 模型已经得到越来越多的关注和应用.在实际的生态环境中,化合物往往是以混合物的形式存在,污染物的综合作用是多方面的.而传统的方法由于技术等原因往往只能监测单一污染物的毒性效应.已有的混合物联合毒性研究表明,联合毒性效应除了诸如简单的添加㊁拮抗和协同作用外,化合物的组成㊁毒性比例和浓度均可能导致不同的毒性反应,因此,在模拟混合物毒性时应考虑污染物及其浓度和比例[３].混合毒性领域的一个主要目标是根据混合成分的已知作用来确定联合作用的可预测性,对所有可想象的化学品组合进行毒性试验,以了解组合毒性的所有机制,但这通常是不可行的.因此,需要在预测毒理学的适用范围内开发混合毒性的预测工具.在以往的研究中,浓度加和模型㊁独立作用模型㊁毒性单位法㊁两步预测模型等被广泛应用于联合毒性的定性研究中[４],混合物的定性研究已经较为成熟.在此基础上,研究人员将重点转向了以Q S A R 模型为工具的联合毒性的定量研究上.１㊀Q S A R 模型建模迄今为止,Q S A R 模型已建立了上万种,其中以线性自由能相关法㊁拓扑学法㊁量子化学法以及加和效应法的应用较为普遍.Q S A R 模型完整的建立过程一般包含４个步骤[５]:①数据的收集:包含化学物质结构的生物逻辑数据和某些毒性终点的试验测量值;②分子描述符的筛选;③定量关系的建立;④模型的验证与评价.下面对这４个步骤进行简要阐述.１．１㊀数据的收集只有通过可靠数据建立的模型才具有实际意义,因此,数据的可靠性是模型有效的前提.在Q S A R 研究中,样本的数量要尽可能多且有较好的样本多样性,足以覆盖化合物的物理化学以及生物活性.在毒性研究中,数据的来源通常有两种方式:①已发表的论文;②权威机构建立的化合物毒性数据库,其中T O X N E T是一个综合的化合物毒性数据库,包含多种化合物毒性数据集,可供参考.１．２㊀分子描述符的筛选化合物的结构决定其物理化学性质,而分子描述符是化合物的物理化学性质的量化表征.一般来说,一组合适的化学描述符是由一系列活性和非活性分子生成的[６].只有将结构转换为描述符后,计算机才能有效地处理分子的结构信息.但在实际应用中,许多参数的信息都是重复的,并不是所有描述符都会被用来建立模型,所以描述符的选择正确与否在很大程度上决定了模型的优劣.在混合物毒性的Q S A R研究中,由于混合物的多样性,其描述符的选择尚未有具体的标准可遵循.对近期研究进行归纳,提出一种常见的混合描述符筛选方式,可用以下公式表示:D m i x＝ðp i x i(D为混合描述符,p为混合体系中某物质的单一描述符, x i为此物质在混合物体系中所占比例).具体步骤为:①计算单一物质的分子结构描述符.如今已有一些计算分子描述符的软件,譬如T E S T㊁D r a g o n㊁A D M E TP r e d i c t o r㊁C A E S A R㊁M u l t i C A S E㊁G a u s s iＧa n㊁Q S A R T o o l等可供使用[７].除试验测得的部分物理化学参数外,其余物理化学参数与其拓扑参数通常以D r a g o n计算,量子化学参数以G a u s s i a n计算[８].输入单一物质的性质和结构,即可得到一系列可能相关的描述符.因软件计算的描述符多数基于相同的原理,使它们可能存在严重的共线性问题,影响定量关系的构建,故须进一步筛选.②计算描述符与因变量间显著性,剔除对因变量不显著的描述符.S P S S软件中的逐步回归法㊁后向剔除法与前向选择法均可对其显著性进行计算,其中逐步回归法结合了后两者的优点,筛选效果最好,应用最广泛.③建立单描述符与混合毒性的线性回归关系,剔除对毒性贡献小的描述符.④将所得的各物质的单描述符与其在混合体系中所占比例加权相加.值得注意的是,对于混合物组分相同但浓度比例不同的混合体系,描述符随不同的浓度比会产生变化.１．３㊀定量关系的建立建立Q S A R模型的方法有很多,总体上可分为线性与非线性两类.其中多元线性回归(M u l t i p l e l i n e a rr e g r e s s i o n,M L R)㊁主成分分析(p r i n c i p a l c o m p o n e n ta n a l y s i s,P C R)㊁偏最小二乘法(p a r t i a l l e a s t s q u a r e s,P L S)主要用于线性回归;遗传算法(g e n e t i c a l g o r i t h m,G A)㊁支持向量机(s u p p o r t v e cＧt o rm a c h i n e,S VM)与人工神经网络(a r t i f i c i a l n e uＧr a l n e t w o r k,A N N)能较好地处理非线性关系.定量关系建立时,在保证模型适应样本特性的前提下,应优先考虑简单的建模技术,即先考虑线性回归,再考虑以非线性方程进行模型优化.在联合毒性的应用研究中,线性回归以M R L,非线性回归以A N N 应用最广泛,关于这两种方法的比较研究也较多[９].一般来说,考虑到描述符与活性之间的非线性关系,非线性研究在Q S A R研究中通常比线性研究显示出更好的结果,B o r a A等[１０Ｇ１２]分别以M R L㊁P L S㊁S VM和A N N建模并进行比较,得出以S VM和A N N建立的模型的稳定性㊁拟合性,预测能力均优于前两者.但这也并非绝对,譬如W a n g T等[１３]研究中,以这两种方法分别建立定量关系,经内外部验证后,结果表明M R L建立的模型的预测能力优于A N N.１．４㊀模型的验证及评价验证模型的优劣对判断模型是否对未知样本的生物活性具有可靠的预测能力是十分必要的. Q S A R模型的验证方法包括内部与外部验证两种.通常以内部验证评价模型的拟合能力和稳健性,外部检验来评价模型的预测能力.内部验证常将交叉验证中的留一法(L O O)与YＧ随机验证法相结合.留一法的原理是在每个循环的数据集中随机省略一个分子充当验证集,然后将其余的分子充当训练集.这个过程重复进行,直到所有这些化合物被消除一次[１４].交叉验证参数Q２表征模型的拟合能力.当Q２＞０．５时,模型的预测能力被认为是可接受的.Q２值越大,模型预测越好;YＧ随机验证法常被用于验证模型的稳健性.该方法通过检验因变量与自变量间的偶然相关关系来评价模型,将因变量随机排序后与原始自变量建立模型,根据样本集大小多次重复此过程,最终计算相关系数R２,R２越小,稳健性越好.内部验证似乎是统计回归模型具有高预测能力的必要条件,但不是充分条件.仅依靠内部验证的Q２来评估可能对真正外部的化学物质的模型预测能力给出一个过于乐观的估计.外部验证通常把整体数据集拆分为训练集和预测集,用预测集验证训练集模型,其关键即利用足够多的预测集(至少为完整数据集的２０％)所建立的模型来检验训练集[１５].２㊀Q S A R模型在联合毒性中的应用Q S A R模型应用在联合毒性中主要分为两种情况:①同类物质间联合毒性的研究.所谓同类物质,即同属于一个类别,物化性质与生物活性相似,７８王晓静等:定量构效关系建模及其在联合毒性中应用研究进展Q S A R建模中分子描述符的选择依据较为相通的混合物体系.此类研究较为简单普遍;②不同类物质间联合毒性的研究.不同类物质即两类及以上物质的混合体系,这种体系中各物质物理性质与作用机制不甚相同,Q S A R建模时需考虑其各自的特点选择不同的分子描述符,难度较大,也因此这类研究还不够深入.２．１㊀同类物质间联合毒性的研究２．１．１㊀抗生素联合毒性的研究㊀在畜牧业的生产治疗中,抗生素以其广泛的应用与滥用成为常见的污染物.大多数情况下,抗生素以混合物的形式应用,从而产生联合作用.在抗生素联合毒性研究中,常用到分子对接技术[１６].它是一种有效的计算机建模技术,已被广泛应用于研究配体与生物大分子的相互作用,通过分子对接,可以得到蛋白质与受体结合的最低结合能E b i n d i n g,其常作为预测药物毒性的结构描述符来建立Q S A R模型.早期研究中,以此为分子描述符建立了喹诺酮类,磺胺类和四环素等常用药物与大肠埃希菌的Q S A R模型,研究不同二元抗生素组合对大肠杆菌的毒性效应,得出抗生素与细菌的作用不仅与结合能有关,还与混合物的浓度比有关.提出了 有效浓度 (即抗生素与靶蛋白结合的浓度)的概念,推动了二元混合物毒性机制的研究[１７].在此基础上,又建立了磺胺类㊁抗菌增效剂㊁及四环素类药物与大肠埃希菌㊁枯草芽胞杆菌与费氏弧菌三类细菌间的联合毒性作用模型.结果表明,在三元混合物对细菌的毒性中,四环素类药物比磺胺类药物和抗菌增效药更有可能与靶蛋白结合,即三元混合物中的四环素会影响磺胺药和抗菌增效剂的实际毒性比.另外,在革兰阴性菌的研究中,四环素削弱了磺胺类和磺胺增效剂之间的协同作用,在革兰阳性菌中表现出增强作用[１８Ｇ２０].也就是说,相同的混合物组合的毒性效应具有种属差异性,且三元混合物的联合毒性并非二元混合物的简单推算,还与混合物的作用机制有关,这为多元混合物联合毒性机制的研究提供了新视角.２．１．２㊀化学混合物联合毒性的研究㊀化学混合物对生态系统和生物的影响可能不同于仅从单个化学物质观察到的影响.即在有机物毒性的风险评估中,使用单一化学品的毒性数据,可能无法预测混合物之间的相互作用及相关影响.在化合物毒性研究中,考虑到化合物的结构性质,疏水性参数正辛醇Ｇ水分配系数(l o g K o w)㊁C１８Ｇ膜/水分配系数(l o g K S D),取代基常数(σ);量化描述符原子净电符(q)㊁最高占据轨道能级(E H OMO)㊁最低未占据轨道能级(E L UMO)等常用于Q S A R建模,对毒性由较好的预测效果: H u a W等[２１]利用与氰基相连的碳原子电荷(C∗)描述腈类化合物的毒性,用取代基常数(σ)来描述醛类化合物的毒性,对二元非等毒性比的腈醛混合体系建模,得出此体系的联合毒性不仅与各组分的反应性有关,也与各组分的浓度比有关,且存在顶点效应,即毒性比(１ʒ１)附近呈现相加作用.L u G H 等[２２]建立了以l o g K o w和E L UMO的双描述子模型,评估和预测了芳香胺和苯酚及其混合物对河流细菌的毒性,得出芳香胺类和苯酚类化合物对河流细菌的个体毒性和联合毒性主要与它们的电子性能和疏水性有关;李志华等[２３]建立以l o g K与轨道能距的双描述子模型,对取代苯酚与苯胺类混合体系的毒性进行评估,表明混合物脂溶性越强,轨道能距越小毒性越大,揭示了联合毒性的机理,且与之前的研究结果相符.２．２㊀不同类物质间联合毒性的研究对于同种类的混合物,联合毒性研究已经较多,而在实际生活中,混合物的污染并不局限于同类物质间,因此近年来研究人员也进行了不同种类(主要是重金属与药物㊁重金属与有机物混合体系)的相关研究.C h uZ H等[２４]和WA N G X等[２５]研究了重金属(铜㊁镉㊁铅㊁锌㊁镍)与常用农药(乐果㊁甲霜灵㊁扑草净等)的混合物体系,以E H OMO㊁最活泼氢原子电荷(q H(＋))和偶极矩(μ)为最优描述符建立了Q S A R模型,揭示了金属离子之间的关系特点和污染物对金属吸附的影响以及农药吸附的效应值与农药内部因素之间的关系,为水体中重金属污染物的调控,与进一步研究农药在实际环境中的迁移转化提供了理论依据,但它忽略了不同的重金属浓度对机制的影响.为了研究组合中金属比例对联合毒性的影响,建立了不同锌浓度(低中高)下,锌和１１种硝基取代苯的Q S A R模型,结果表明,低锌浓度时,锌与硝基取代芳香族化合物的二元联合效应主要为拮抗作用,中高Z n浓度时,Z n与硝基取代芳香族化合物的二元联合作用主要为拮抗作用和简单加成作用.不仅如此,低Z n浓度下联合毒性与V E２ＧB(p)和T I C３描述符负相关,中高Z n浓度下联合毒性仅与描述符E i g０６ＧA E A(d m)有关[２６].由此看出,在不同种类联合毒性的研究中,因研究对象的性质相差甚远,随着混合比例不同,机制会发生改变,描述符也要做出相应调整,且需根据不同的描述符建立多种模型才能为复杂混合物体系联合毒性的定量研究提供保障.８８动物医学进展㊀２０２０年㊀第４１卷㊀第６期(总第３２４期)３㊀结语以上研究表明,即使复杂混合物体系的联合毒性受到诸如浓度,化学特性,所处环境等诸多因素的影响,Q S A R模型仍有能力以局部预测整体,并揭示其复杂的毒性产生机制.但作为一项处于探索阶段的研究,其有许多需要改进的地方.①Q S A R模型的适用范围较窄.实践证明,每个Q S A R模型都是根据特定的化学物以特定的分子描述符通过特定的建模方法建立的,其模型的验证也是在相关的物质范围内进行的,没有一个Q S A R模型能保证它对多种化合物同时有效.因此,开发出适用范围广的模型是接下来研究的重点.②联合毒性的Q S A R定量关系建立时,即使已有研究表明非线性模型的预测能力优于线性模型,还是以线性模型占据了研究的主体.因此,将非线性模型进行简化,提高其普适性也显得尤为重要.③在抗生素等药物的Q S A R 研究方面,目前的研究局限于对细菌㊁水生动物等低等动物的研究,而对畜禽等大动物的相关研究很少.④对于混合毒性的研究大多是同类物质的研究,少数扩展到了两类物质的混合性研究,对于三类及以上的混合物的研究还很少,在实用性方面还有很大的发展空间.参考文献:[１]㊀L U E C H T E F E L DT,H A R T U N G T．C o m p u t a t i o n a l a p p r o a c h e s t oc h e m i c a lh a z a r da s s e s s m e n t[J]．A l t e xＧA l t e r n A n i m E x,２０１７,３４(４):４５９Ｇ４７８．[２]㊀K HA N K,B E N F E N A T IE,R O Y K．C o n s e n s u sQ S A R m o d e lＧi n g o ft o x i c i t y o f p h a r m a c e u t i c a l st od i f f e r e n ta q u a t i co r g a nＧi s m s:R a n k i n g a n d p r i o r i t i z a t i o n o ft h e D r u g B a n k d a t a b a s ec o m p o u nd s[J]．E c o t o xE n v i r o nS a f e,２０１９,１６８:２８７Ｇ２９７．[３]㊀Y A NFY,L I U T T,J I A QZ,e t a l．M u l t i p l e t o x i c i t y e n d p o i n tＧs t r u c t u r e r e l a t i o n s h i p sf o r s u b s t i t u t e d p h e n o l s a n d a n i l i n e 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t a t i v es t r u c t u r eＧa c t i v i t y r e l a t i o n s h i p m e t h o d s f o r t h e p r e d i c t i o no f t h e t o x i c i t y o f p o l l u t a n t s[J]．E nＧv i r o nC h e m L e t t,２０１９,１７(１):１２３Ｇ１２８．[８]㊀赵亚玲．基于人工神经网络的Q S A R模型在混合物联合毒性中的应用研究[D]:四川成都:电子科技大学,２０１７．[９]㊀G H AMA L IM,C H T I T AS,O U S A A A,e t a l．Q S A Ra n a l y s i s o f t h e t o x i c i t y o f p h e n o l sa n dt h i o p h e n o l s u s i n g M L R a n d A N N[J]．J T a i b a hU n i vS c i,２０１７,１１(１):１Ｇ１０．[１０]㊀B O R A A,S U Z U K IT,F U N A RＧT I MO F E IS．N e o n i c o t i n o i di n s e c t i c i d ed e s i g n:m o l e c u l a rd o c k i n g,m u l t i p l ec h e m o m e t r i ca p p r o a c h e s,a n dt o x i c i t y r e l a t i o n s h i p w i t h C o w p e a a p h i d s[J]．E n v i r o nS c i P o l l u tR,２０１９,２６(１４):１４５４７Ｇ１４５６１．[１１]㊀L A R I F M,A D A D A,HMAMMO U C H IR,e t a l．B i o l o g i c a l a cＧt i v i t i e s o f t r i a z i n e d e r i v a t i v e s．C o m b i n i n g D F Ta n dQ S A Rr eＧs u l t s[J]．A r a b JC h e m,２０１７,１０:S９４６ＧS９５５．[１２]㊀L U A NF,WA N G T,T A N GLL,e t a l．E s t i m a t i o no f t h e t o xＧi c i t y o fd i f f e r e n ts u b s t i t u t e da r o m a t i cc o m p o u n d st ot h eaＧq u a t i c c i l i a t e t e t r a h y m e n a p y r i f o r m i s b y Q S A Ra p p r o a c h[J]．M o l e c u l e s,２０１８,２３(５):１Ｇ１６．[１３]㊀WA N GT,T A N GLL,L U A NF,e t a l．P r e d i c t i o n o f t h e t o x i c iＧt y o f b i n a r y m i x t u r e s b y Q S A Ra p p r o a c h u s i n g t h e h y p o t h e tＧi c a l d e s c r i p t o r s[J]．I n t JM o l S c i,２０１８,１９(１１):１Ｇ１５．[１４]㊀G A I KWA D R,G H O R A IS,A R N I N S A,e ta l．M o n t eC a r l ob a s e dm o d e l l i n g a p p r o ac hf o rde s i g n i n g a n d p r e d i c t i n g c y t oＧt o x i c i t y o f２Ｇp h e n y l i n d o l ed e r i v a t i v e sa g a i n s tb r e a s tc a n c e rc e l l l i n eM C F７[J]．T o x i c o l i nV i t r o,２０１８,５２:２３Ｇ３２．[１５]㊀赵亚玲,黄㊀方．Q S A R方法的研究进展及其应用[J]．毒理学杂志,２０１７,３１(３):２３３Ｇ２３８．[１６]㊀Z H A O X H,Z H A O Y Y,R E N ZX,e t a l．C o m b i n e dQ S A R/ Q S P Ra n dm o l e c u l a r d o c k i n g s t u d y o n f l u o r o q u i n o l o n e s t o r eＧd u ce b i o l o g i c a l e n r i c h m e n t[J]．C o m p u tB i o lC h e m,２０１９,７９:１７７Ｇ１８４．[１７]㊀L O N G X,WA N G D,L I NZ,e t a l．T h em i x t u r e t o x i c i t y o f e nＧv i r o n m e n t a l c o n t a m i n a n t sc o n t a i n i n g s u l f o n a m i d e sa n do t h e ra n t ib i o t ic s i n E s c h e r i c h i ac o l i:D i f f e r e n c e s i nb o t ht h es p e c i a lt a r g e t p r o t e i n s o f i n d i v i d u a l c h e m i c a l s a n d t h e i r e f f e c t i v e c o mＧb i n e dc o n c e n t r a t i o n[J]．C h e m o s p h e r e,２０１６,１５８:１９３Ｇ２０３．[１８]㊀WA N G D,WUX,L I NZ,e t a l．Ac o m p a r a t i v e s t ud y o n t he b iＧn a r y a n d t e r n a r y m i x t u r e t o x i c i t y of a n t i b i o t i c s t o w a r d s t h r e eb ac t e r i ab a s e do nQ S A R i n v e s t i g a t i o n[J]．E n v i r o nR e s,２０１８,１６２:１２７Ｇ１３４．[１９]㊀WA N GD,S H I J,X I O N GY,e t a l．A Q S A RＧb a s e dm e c h a n i s t i c s t u d y o n t h e c o m b i n e d t o x i c i t y o f a n t i b i o t i c s a n d q u o r u ms e n sＧi n g i n h i b i t o r sa g a i n s t E s c h e r i c h i ac o l i[J]．J H a z a r d M a t e r,２０１８,３４１:４３８Ｇ４４７．[２０]㊀Z H A N G Y,WA N G D,G A O D,e t a l．AP r e l i m i n a r y i n v e s t i g aＧt i o no n t h e c h r o n i c s i n g l e a n dm i x t u r e t o x i c i t y o f s u l f o n a m i d e sa n d q u o r u m s e n s i n g i n h ib i t o r st o B ac i l l u ss u b t i l i s b a s e do nQ S A R[J]．A s i a n JE c o t o x i c o l,２０１７,１２(３):２８２Ｇ２８９．[２１]㊀HU A W,T I A N D,A N Q,e ta l．J o i n t t o x i c i t y o fc y a n o g e n i cc h e m i c a l s a nd a l de h y d e s t o P h o t o b a c t e r i u m p h o s p h o r e u m[J]．JA g r oＧE n v i r o nS c i,２０１５,３４(６):１０４７Ｇ１０５２．[２２]㊀L U G H,WA N GC,WA N GPF,e t a l．J o i n t t o x i c i t y e v a l u a t i o na n dQ S A R m o d e l i n g o f a r o m a t i c a m i n e s a n d p h e n o l s t ob ac t eＧr i a[J]．BE n v i r o nC o n t a m T o x,２００９,８３(１):８Ｇ１４．[２３]㊀李志华,朱正丽,陆光华,等．２Ｇ氯苯酚与取代苯酚及苯胺类化合物对鲫鱼联合毒性效应的定量构效关系[J]．河海大学学报９８王晓静等:定量构效关系建模及其在联合毒性中应用研究进展(自然科学版),２０１２,４０(２):１５６Ｇ１６１．[２４]㊀C HU Z H,G U W W,L IY．A d s o r p t i o n m e c h a n i s m o fh e a v y m e t a l s i nh e a v y m e t a l/p e s t i c i d ec o e x i s t i n g s e d i m e n ts y s t e m s t h r o u g h f a c t i o n a l f a c t o r i a l d e s i g na s s i s t e db y２DＧQ S A R m o dＧe l s[J]．P o l JE n v i r o nS t u d,２０１８,２７(６):２４５１Ｇ２４６１．[２５]㊀WA N G X L,L I Q,L I M H,e ta l．I n t e rf e r e n c ea d s o r p t i o n m e c h a n i s m s o f d i m e t h o a t e,m e t a l a x y l,a t r a z i n e,m a l a t h i o na n d p r o m e t r y n i nas e d i m e n ts y s t e m c o n t a i n i ng c o e x i s t i n gp e s t iＧc ide s/h e a v y m e t a l sb a s e do nf r a c t i o n a l f a c t o rd e s ig n(r e s o l uＧt i o nv)a s s i s t e db y２DＧQ S A R[J]．C h e m R e sC h i n e s eU n i v,２０１８,３４(３):３９７Ｇ４０７．[２６]㊀Z H A N GSN,S U L M,Z H A N G XJ,e t a l．C o m b i n e d t o x i c i t y o f n i t r oＧs u b s t i t u t e d b e n z e n e s a n d z i n c t o p h o t o b a c t e r i u mp h o s p h o r e u m:e v a l u a t i o n a n dQ S A Ra n a l y s i s[J]．I n t J E n vR e sP u bH e,２０１９,１６(６):１Ｇ１２．P r o g r e s s o n Q S A R M o d e l i n g a n d I t sA p p l i c a t i o n i nJ o i n t T o x i c i t yWA N G X i a oＧj i n g１,２,L I U A iＧm e i１,２,X U X i a oＧq i n g１,２,T A O Y a nＧf e i１,２,H A N C h o n g１,２,Y U A NZ o n gＧh u i１,２,WA N G X u１,２(１．C o l l e g e o f V e t e r i n a r y M e d i c i n e,H u a z h o n g A g r i c u l t u r a lU n i v e r s i t y,W u h a n,H u b e i,４３００７０,C h i n a;２．N a t i o n a lR e f e r e n c eL a b o r a t o r y o f V e t e r i n a r y D r u g R e s i d u e s,M O A K e y L a b o r a t o r y f o r t h eD e t e c t i o no f V e t e r i n a r y D r u gR e s i d u e s i nF o o d s,H u a z h o n g A g r i c u l t u r a lU n i v 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Rr e s e a r c ho n c o m b i n e d t o x i c i t y h a sb e c o m e a r e s e a r c hh o t s p o t i n r e c e n t y e a r s．I n t h i s p a p e r,t h e s o u r c e s o f t h e d a t a,t h em o s tw i d e l y u s e da n do p t i m a l q u a n t i t a t i v e r e l a t i o n s h i p e sＧt a b l i s h m e n tm e t h o d w e r e i n t r o d u c e d,t h es c r e e n i n gp r o c e s so f t h eh y b r i d m o l e c u l a rs t r u c t u r ed e s c r i p t o r w a s p r o p o s e d,t h e i n t e r n a l a n d e x t e r n a l v e r i f i c a t i o n p r o c e s s o f t h em o d e l sw e r e c l a r i f i e d．T h e a p p l i c a t i o n s o f d r u g s,c h e m i c a lm i x t u r e s a n dh e a v y m e t a l sw e r e l i s t e d a n d t h e p r o b l e m s a n d d e v e l o p m e n t s f o rQ S A Rw e r e r e v e a l e d．K e y w o r d s:q u a n t i t a t i v e s t r u c t u r eＧa c t i v i t y r e l a t i o n s h i p;m i x t u r e;j o i n t t o x i c i t y;a n t i b i o t i c s;h e a v y m e t a l ０９动物医学进展㊀２０２０年㊀第４１卷㊀第６期(总第３２４期)。
SAR与QSAR技术在新药研发中的应用
SAR与QSAR技术在新药研发中的应用随着生物学和药理学领域的不断发展，新药研发越来越复杂和技术化，历经多年才可能有望上市。
在这个过程中，SAR （Structure-Activity Relationships，结构-活性关系）和QSAR （Quantitative Structure-Activity Relationships，定量结构-活性关系）技术成为了新药研发中必不可少的工具之一。
SAR和QSAR技术标志着由经验性制药过程向精确、个性化的制药过程转变的重要一步。
为什么需要SAR和QSAR技术？药物分子的效价（活性）一般来说与药物分子的结构密切相关，而新药的研发通常需要从大量的化合物中筛选出活性最强的化合物。
传统的药物研发方法是通过炮弹式进行的，即大量合成并测试大量化合物，耗费时间和人力成本巨大，进展缓慢。
而SAR和QSAR技术则能够帮助科学家更准确预测一种新药分子的效价，从而节省经费和时间，提升研究效率，加速新药研发。
SAR技术SAR技术是基于结构坐标的关联分析，通过分类分子结构及活性之间关联的分析方法，预测一种新分子的活性。
换而言之，SAR技术利用分子的结构信息，预测化合物的活性，使药物研究人员能够通过有指导意义的探索不同分子结构来改进相应的药物性质。
其主要优点在于能够指导新药分子优化设计，节省研究和开发经费。
QSAR技术相对于SAR技术，QSAR技术在分子结构、属性和相应活性之间建立了更严格的关系模型。
它通过量化模型，将结构-活性关系表示为数学表达式，准确预测新药分子的活性。
QSAR技术对于实验条件复杂，需要进行大量实验才能得到数据的情况特别适用。
通过对合理的QSAR模型的构建和验证，药物研究人员可以实现通过计算化合物活性，避免不必要的化合物合成和实验，提高药物研发效率。
SAR和QSAR技术联合应用SAR和QSAR技术不是相互排斥的，而是可以结合使用的。
建立SAR模型采用的一般是人工智能机器学习，而QSAR模型采用的则是多元统计分析和机器学习技术。
定量构效关系(QSAR)及研究方法.
分为三部分内容：1定量构效关系及研究现状2二维定量构效关系的概念模式及研究方法3三维定量构效关系研究一、定量构效关系及研究现状1、定量构效关系（QSAR）就是定量的描述和研究有机物的结构和活性之间的相互关系。
最初它作为药物设计的一个研究分支，是为了适应合理设计生物活性的需要发展起来的。
近二三十年，特别是计算机的发展和应用使QSAR研究提高到一个新的水平，其应用范围也在迅速扩大。
2、目前，QSAR在药物、农药、化学毒剂、环境毒理学等领域得到广泛的应用。
QSAR在药物和环境研究领域具有两方面的功能：根据所阐明的构效关系的结果，为设计、筛选或预测生物活性化合物指明方向根据已有的化学反应知识，探求生理活性物质与生物体的相互作用规律，从而推论生物活性所呈现的机制3、QSAR的发展主要历程了三个阶段：早期朴素认识很早以前，人们就已经认识到物质的反应性与其结构之间存在着一定的关系。
由于当时对物质认识水平肤浅，这种对结构--活性的认识是最朴素最原始的。
定性阶段Crum-Brown和Frazer开创了结构-活性定量关系研究的先河，他们认为化合物的生物活性与结构之间有某种函数关系Ψ=f(C)定量阶段Hansch等人从研究取代基与活性的关系出发，建立了线性自由能模型，从而使构象关系的研究从定性构效关系转向定量构效关系。
4、目前QSAR研究呈现三个方面的的特点：综合性QSAR的研究越来越多的借助数学、化学、生物等学科的理论和方法理论性主要是量子化学、量子生物学的理论应用于QSAR方程程序化即专家系统和数据库的开发和研制二、二维定量构效关系的概念模式及研究方法1、QSAR的研究程序包括五个主要步骤：选择合适的待测数据资料，建立待测数据库。
从数据库中选择合适的分子结构参数及欲研究的活性参数选择合适的方法建立结构参数与活性参数间的定量关系模型模型检验，选择更好的结构参数或建模方法，使模型更优化；同时需给出模型的约束条件和误差范围实际应用，预测新化合物的活性2、自从Hansch在1964年构建了线性自由能关系模型形成QSAR以来，经过许多研究者的努力当前已有多种QSAR模型，大致可分为两种：数值模型和推理模型，在这里我们主要介绍数值模型。
药物分子设计中的QSAR方法
药物分子设计中的QSAR方法药物分子设计中的 QSAR 方法药物分子设计是药物研究过程中的重要环节，分子结构设计直接影响到药物的活性和毒性。
因此，药物分子设计需要依赖快速高效地方法以帮助研究人员筛选、设计分子结构。
其中 QSAR （Quantitative Structure-Activity Relationships，定量构效关系）方法就是药物分子设计中不可缺少的方向。
QSAR 方法是一种描述分子结构和生物活性之间定量关系的方法。
它通过对分子化学结构与生物活性之间关系的研究，将化学结构数学化，并得到预测分子活性的数学模型。
QSAR 方法可以在潜在分子内部实施更深层次的分析，对它们的能量、形态、电子分布、几何参数等方面进行描述，从而能够快速但准确地预测药物活性，为药物研究工作提供了强有力的手段。
在 QSAR 方法的构建过程中，一般会使用生物活性数据和分子描述符（描述分子物理化学性质的参数，比如化学键长、离子态、电性等）作为模型构建的输入。
其中，生物活性数据可以是化合物对某些靶点内生物反应的抑制或刺激效果、毒性等；分子描述符则可以分为经验、理论或混合型的方法来计算。
经验方法，如Morgan指纹和一些简单的QSAR描述符是最常用的方法之一。
理论方法则根据密度泛函理论（DFT）、分子力学（MM）、量子力学（QM)等基于物理规律的理论来计算分子描述符。
混合一些基于物理规律的理论和基于经验的方法也常常用于QSAR模型的构建。
使用 QSAR 方法的优势在于它可以预测潜在化合物的生物活性而无需合成和测试大量的化合物，这不仅提高了药物研究的效率，同时也减少了制备成本。
通过 QSAR 方法，能够快速而准确地预测潜在化合物对靶点的活性，有助于加速新药研究的进程。
因此，它在药物研究和开发中广泛应用并取得了一定的成功。
然而，QSAR 方法并非就没有缺点。
QSAR 方法是一种基于数据和模型的方法，预测结果的可靠性与模型的质量有很大关系，而模型的质量又取决于所选用的分子描述符，建模数据的质量与数量以及预测的领域等方面。
药物设计常用方法QSAR方法介绍
药物设计常用方法QSAR方法介绍一QSAR方法定义和发展过程简介定量构效方法（quantitative structure-activity relationship, QSAR）是应用最为广泛的药物设计方法。
所谓定量构效方法就是通过一些数理统计方法建立其一系列化合物的生理活性或某种性质与其物理化学性质之间的定量关系，通过这些定量关系。
可以预测化合物的生理活性或某些性质，指导我们设计出具有更高活性的化合物。
早在1867年，Crum-Brow 和Fraser就提出了构效关系的概念，1900年前后，Overton 和Meyer等提出了麻醉作用的类脂学说，即化学结构各异的麻醉剂其活性随着脂-水分配系数增加而增加的现象，这可能是最早提出的化合物生理活性和物理化学性质之间的定量分配关系模型。
但只是到近几十年，尤其是Hansch 法提出后，随着计算机技术的发展和多变量解析技术的引入，定量构效关系方法才逐渐发展和应用起来，现在它已经成为药物设计和药物开发中不可缺少的工具。
二：常用QSAR方法介绍1 二维定量构效关系方法（2D-QSAR）传统的二维定量构效关系方法很多，有Hansch法、模式识别Free-Wilson法和电子拓扑法。
其中最为著名应用最为广泛的就是Hansch和Fujita提出的Hansch法。
它假设同系列化合物某些生物活性的变化是和它们某些可测量物理化学性质的变化相联系的。
这些可测量的特性包括疏水性、电性质和空间立体性质等，都有可能影响化合物的生物活性。
Hansch法假定这些因子是彼此孤立的，故采用多重自由能相关法，借助多重线性回归等统计方法就可以得到定量构效关系模型。
Hansch法最初可以表达为下面的公式lg1/c=algp+bσ+cE+……+constant既活性和疏水性参数π或lgp、电负性参数σ以及立体参数E有关。
后来Hansch发现药物要交替穿过水相和类脂构成的体系，其移动难易程度和lgp呈现出函数关系。
3D-QSAR的发展及应用
3D-QSAR的ห้องสมุดไป่ตู้展
• 比较分子场（CoMFA）法、比较分子相似 性指数分析法(CDMSIA）、VolSurf计算 • 除了比较分子场方法，三维定量构效关系 还有距离几何学三位定量构效关系(DG 3DQSAR)、分子形状分析(MSA)、虚拟受体 等方法(FR)等
3D-QSAR的发展
• CoMFA • 比较分子场方法将具有相同结构母环的分子在空 间中叠合，使其空间取向尽量一致，然后用一个 探针粒子在分子周围的空间中游走，计算探针粒 子与分子之间的相互作用，并记录下空间不同坐 标中相互作用的能量值，从而获得分子场数据。 不同的探针粒子可以探测分子周围不同性质的分 子场，甲烷分子作为探针可以探测立体场，水分 子作为探针可以探测疏水场，氢离子作为探针可 以探测静电场等等，一些成熟的比较分子场程序 可以提供数十种探针粒子供用户选择。
药物3D-QSAR的发展
• 距离几何学三维定量构效关系(DG 3DQSAR)严格来讲是一种介于二维和三维之 间的QSAR方法。 • 这种方法将药物分子划分为若干功能区块 定义药物分子活性位点，计算低能构象时 各个活性位点之间的距离，形成距离矩阵； 同时定义受体分子的结合位点，获得结合 位点的距离矩阵，通过活性位点和结合位 点的匹配为每个分子生成结构参数，对生 理活性数据进行统计分析。
模拟污染物对酶、生物作用的动力学过程
• 用surflexx分子对接 的方法对样本进行叠 合来获得分子的构象， 样本的对接结果和晶 体结构中配体的构象 很相似，而且将对接 的分子构象全部导出， 叠合的很好。
模拟污染物对酶、生物作用的动力学过程
• 分子动力学(Molecular Dynamics)模拟在 HIV领域的应用主要体现在研究HIV-1蛋白 质酶、逆转录酶、整合酶等酶与其抑制剂 之间的关系。
QSAR方法的研究进展及其应用
01 引言
03 应用领域 05 结论
目录
02 研究现状 04 未来展望
引言
QSAR（Quantitative Structure-Activity Relationship）方法是一种研 究化学物质结构与活性关系的定量方法。该方法通过建立化学物质结构与生物活 性之间的定量关系，为化学研究、药物设计、环境保护等领域提供了重要的理论 支持和实践指导。本次演示将介绍QSAR方法的研究进展及其在多个领域的应用情 况，并探讨该方法的未来发展方向。
4、模型评估与优化：进一步完善和统一QSAR模型的评估标准，实现对模型 的全方位评估和优化，提高模型的预测准确性和泛化能力。
结论
本次演示对QSAR方法的研究进展及其应用进行了简要综述。介绍了该方法在 化学、生物、环境等领域的应用情况及未来发展趋势。随着新技术和新方法的不 断发展，QSAR方法在未来的研究和应用中将具有更加广阔的前景。对于研究人员 和应用者来说，了解和掌握QSAR方法将有助于更好地理解复杂系统的本质和规律， 加速科学研究和解决实际问题。
谢谢观看
3、模型构建：通过对化学物质的分子结构进行描述，提取出影响活性的关 键结构因素，并利用统计学习方法建立QSAR模型。
4、结果评估：采用交叉验证、外部验证等方法对建立的QSAR模型进行评估 和优化，提高模型的预测能力和可靠性。
目前，QSAR方法已经取得了许多重要的成果，但仍存在一些不足之处，如数 据标准化不足、模型泛化能力不足、缺乏统一的评估标准等。
应用领域
QSAR方法在化学、生物、环境等领域都有广泛的应用。以下是一些具体的例 子：
1、化学领域：用于预测化学物质的毒性、生物降解性、渗透性等性质，为 化学品的开发、生产和应用提供依据。
计算机辅助药物分子设计
分子对接技术作为计算机辅助药物设计领域的极其重要的 方法，不仅可以研究药物分子及其靶标之间的详细相互作 用，还可以用来发现并优化药物先导物．
“锁 － 钥模型( lock-key model) ” “诱导契合学说( induced fit theory) ”
分子对接方法分类
刚性对接
即在对接计算的过程中，参与对接的分子的构 象并不发生变化，只有分子的空间位置和姿态发生 变化
由于在刚性对接中，受体和配体的空间形状 均被视为固定不变的，所以该方法简化程度较高，并 且计算难度和计算量都较小，故适用于处理结构比 较大的分子
柔性对接 在对接计算过程中，允许配体和受体的构象 发生自由的变化，由于变量随着体系的原子数呈几 何级数增长，因此柔性对接方法对计算机软件、硬 件系统要求都比较高，还要求高精度的分子构象， 因此其计算量非常大，耗时也较多，得到的对接精 度也比较高，适用于精确考察分子间的识别情况． 最具代表性的分子对接软件是 FlexX
1.5
比较分子力场分析法 ( CoMFA)
比较分子力场分析法 ( Comparism molecular field analysis, CoM FA)主要是通过计算一 定空间网络中各系列化合物和各种探针原子或基团 ( H+, CH 3 , CH 3 -, -OH等 )作用的 立体场和静电场 ,建立三维模型 ,从而定量预测设计化合物的活性 ,确定下一步合成对 象。 它假设药物分子与受体的作用是非键作用 ,活性区域立体场和静电场分布的不 同可以解释药物分子之间生物活性的不同。 如果数据质量较高 ,一般可得到预测能力较强的模型 ,因此在国际上得到了广泛应用 CoMFA法充分考虑了药物分子与受体在三维空间的互补性 ,弥补了 Hansch方法的不 足 ,但该方法所使用的潜参数缺乏明确的物理化学意义 ,且无法给出定量的概念。 这 正是Hansch 法的优点。因此 ,通常是将 CoM FA与 Hansch法结合使用
点击化学反应及其在药物分子设计中的应用
点击化学反应及其在药物分子设计中的应用化学反应作为化学学科中的重要领域，引起了众多学者和科研工作者的高度关注。
其中，点击化学反应作为一种新型的化学合成方法，具有着广泛的应用前景。
在药物分子设计中，点击化学反应也扮演着重要的角色。
本文将会以此为主要切入点，分析点击化学反应及其在药物分子设计中的应用。
一、点击化学反应的原理和特点点击化学反应是指可以在水或者水溶液中进行的快速、高效、高添加物选择性以及重现性好的一种反应。
点击化学反应可以用于生物分子的合成、药物分子的合成以及纳米材料的制备等多个领域。
点击化学反应通常包括阿兹烷环化、叠氮化反应、炔基化反应等。
点击化学反应具有许多独特的特点，使得其在实际应用中得到了广泛的关注和应用，主要有以下几个方面：1、环境友好：相较于传统的化学反应，点击化学反应更为环境友好，因为它可以在常压和室温下进行。
2、高添加物选择性：传统反应中，常常有一些副反应，导致物质无法得到理想的目标产物。
而点击化学反应的强大之处在于其高添加物选择性，所以可以得到高纯度的目标产物。
3、反应速度快：由于反应条件较为温和，点击化学反应的反应速度通常较快，需要的反应时间较短。
4、反应重现性好：由于点击化学反应的特殊条件，可以获得高反应重现性，使其在实际应用中更加方便。
二、药物分子设计的基本方法药物分子设计是药物研究开发领域中的一个非常重要的环节。
在分子设计中，通常采用的主要方法有：1、定量构效关系(QSAR)理论：该理论建立了大量药物分子结构和功效之间的数学模型，通过分析不同分子结构与物理化学性质之间的相互关系，预测已知或新化合物的化学、生物活性。
2、分子模拟技术：即针对药物分子的结构模拟过程，通过计算机模拟揭示分子内部的能够影响分子生物活性的关键部位，为进一步化学合成和药效评价提供支持。
3、高通量筛选技术：这是一种快速而高效、适用于大规模药物分子筛选的技术，通过高通量筛选可以较快地鉴定大量的分子，最终确定具有潜在药物性质的分子。
QSAR及其在农药设计中的应用和进展
V ol.3农药学学报N o.2 2001年6月CHI NESE JOU RN A L O F PEST ICID E SCI EN CE1～11QSAR及其在农药设计中的应用和进展钟国华* 胡美英(华南农业大学昆虫毒理研究室,广州 510642)摘 要 在介绍定量结构-活性关系(Q SA R)的基本原理后,重点评述了Q SA R各种方法的主要原理、优缺点及其在农药设计中的研究应用进展,包括取代基多参数法(Hansch法)、F ree-W ilso n法、分子轨道法(M O)、距离比较法(D ISCO)、比较分子力场分析法(CoM F A)、分子模拟法(M S)、分子对接法(M D)、人工神经网络法(A N N)以及L eapfr og法等。
关键词 定量结构-活性关系(Q SA R);农药设计20世纪60年代以前,药物研究尚处于定性结构-活性关系(Structure-activity relatio nship,SAR)阶段。
70年代以后,随着分子生物学、生物化学、结构化学、计算机化学等相关学科的飞速发展,基于药物受体靶标结构的生物合理设计已成为研究的热点。
以现代有机化学分子结构理论为基础,人们在药物分子设计中引进了极性、电子分布、空间结构等概念,并借助计算机计算各种参数,预测化合物的理化性质,进行定量结构-活性关系(Quantitative structure-activity relationship,QSAR)研究[1]。
现在,QSAR已在药物研制中被普遍采用,不仅自身已由二维2D-QSAR发展到以计算机辅助分子设计为主要研究手段的三维3D-QSAR,并且其应用范围也已延伸发展到结构-抗性关系、结构-毒性关系和结构-环境归趋关系等的研究[2,3]。
本文主要综述QSAR各种方法的主要原理、优缺点及其在农药设计中的研究应用进展。
1 QSAR的基本意义和原理结构-活性关系,即构效关系,也就是化合物的结构与其生物活性之间的规律性关系。
QSAR方法
QSAR：一种通用的预测化合物与生物活性之间关系的统计方法QSAR（Quantitative Structure-Activity Relationship）是一种基于统计学的预测模型，用于建立化合物结构与生物活性之间的关系。
QSAR方法被广泛应用于药物设计、化学毒性预测、环境污染物评估等领域。
本文将详细介绍QSAR方法的基本原理、建模过程和应用实例。
一、QSAR方法的基本原理QSAR方法的基本思想是通过化合物结构的变化来预测其生物活性的变化。
它基于以下假设：化合物的生物活性与其分子结构之间存在某种关系，这种关系可以通过数学模型来描述。
为了建立QSAR模型，需要选择一组具有相似结构且生物活性已知的化合物作为训练集，然后利用这些化合物的结构信息和生物活性数据，建立一个能够预测新化合物生物活性的数学模型。
QSAR模型通常由分子描述符和数学模型两部分组成。
分子描述符是一组能够描述化合物分子结构的物理化学性质，如分子量、氢键给体数、氢键受体数、脂溶性等。
数学模型则用于建立分子描述符与生物活性之间的关系，常用的数学模型包括线性回归、支持向量机、神经网络等。
二、QSAR方法的建模过程1.数据准备建立QSAR模型的第一步是准备数据。
需要选择一组具有相似结构且生物活性已知的化合物作为训练集。
训练集应尽可能涵盖目标生物活性的变化范围，以便模型能够适应不同的活性水平。
另外，还需要对数据进行预处理，如缺失值填充、异常值处理等。
2.分子描述符的计算对于每个化合物，需要计算一组分子描述符来描述其分子结构。
分子描述符的选择应该能够反映化合物的物理化学性质和生物学特性。
常用的分子描述符包括分子量、极性表面积、氢键给体数、氢键受体数、脂溶性等。
3.数学模型的建立使用训练集的分子描述符和生物活性数据，建立数学模型来描述它们之间的关系。
常用的数学模型包括线性回归、支持向量机、神经网络等。
选择适合的模型和算法，能够提高模型的预测能力和泛化能力。
3D-QSAR综述
3D-QSAR定量结构一活性关系(Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR)，即化合物的化学结构与化合物活性之间的关系的探索，起始于药物设计领域，通过研究生物活性和理化参数之间的相关性预测新化学品的活性，指导新药和杀虫剂的合成。
在环境化学领域，QSAR可用来预测化学品在环境中的暴露水平，同时又可对其生物活性作出评价。
定量构效关系(QSAR)是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法.。
这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计，在早期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位，1990年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位，但QSAR在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用。
三维定量构效关系（3D-QSAR）是引入了分子三维结构信息进行定量构效关系研究的方法。
这种方法间接地反映了分子与生物大分子相互作用过程中两者之间的非键相互作用特征，相对于二维定量构效关系有更加明确的物理意义和更丰富的信息量。
3D-QSAR的基本原理主要是利用数学模式对药物的化学结构信息(如各种取代基参数，拓扑指数以及量子化学与分子力学计算参数)与其生物活性之间的关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，然后根据这种规律及未知化合物的结构预测未知化合物的性能。
它建筑在以下观念上：(1)分子的形状在一定程度上影响其生物活性，分子的活性构象是研究3D—QSAR的关键；(2)药物分子与受体之间的相互作用是借助可逆的、非共价结合的弱作用力实现的，如静电引力、疏水作用、氢键、范德华引力等。
由于3D—QSAR直接反映药物分子与受体三维空间上的互补性，更准确表达了药物与受体之间的相互作用，因此，近十多年来3D-QSAR方法得到了迅速的发展。
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V ol.3农药学学报N o.2 2001年6月CHI NESE JOU RN A L O F PEST ICID E SCI EN CE1～11QSAR及其在农药设计中的应用和进展钟国华* 胡美英(华南农业大学昆虫毒理研究室,广州 510642)摘 要 在介绍定量结构-活性关系(Q SA R)的基本原理后,重点评述了Q SA R各种方法的主要原理、优缺点及其在农药设计中的研究应用进展,包括取代基多参数法(Hansch法)、F ree-W ilso n法、分子轨道法(M O)、距离比较法(D ISCO)、比较分子力场分析法(CoM F A)、分子模拟法(M S)、分子对接法(M D)、人工神经网络法(A N N)以及L eapfr og法等。
关键词 定量结构-活性关系(Q SA R);农药设计20世纪60年代以前,药物研究尚处于定性结构-活性关系(Structure-activity relatio nship,SAR)阶段。
70年代以后,随着分子生物学、生物化学、结构化学、计算机化学等相关学科的飞速发展,基于药物受体靶标结构的生物合理设计已成为研究的热点。
以现代有机化学分子结构理论为基础,人们在药物分子设计中引进了极性、电子分布、空间结构等概念,并借助计算机计算各种参数,预测化合物的理化性质,进行定量结构-活性关系(Quantitative structure-activity relationship,QSAR)研究[1]。
现在,QSAR已在药物研制中被普遍采用,不仅自身已由二维2D-QSAR发展到以计算机辅助分子设计为主要研究手段的三维3D-QSAR,并且其应用范围也已延伸发展到结构-抗性关系、结构-毒性关系和结构-环境归趋关系等的研究[2,3]。
本文主要综述QSAR各种方法的主要原理、优缺点及其在农药设计中的研究应用进展。
1 QSAR的基本意义和原理结构-活性关系,即构效关系,也就是化合物的结构与其生物活性之间的规律性关系。
QSAR,就是对已知先导化合物的一系列衍生物进行定量的生物活性测定,分析衍生物的主要理化参数和生物活性的关系,建立结构-活性数学模型,并以这种数学模型来指导药物分子设计。
其主要作用表现在:¹产生先导化合物。
在计算机的帮助下,通过立体模型或多元回归分析某一系列的化合物,再结合生物测定,确定先导化合物。
这可克服传统方法需大量盲目合成和筛选的弊端。
º优化先导化合物。
运用Q SAR理论指导选择取代基,采用内插或外推的办法,改造先导化合物,设计活性更加优良的化合物。
»从分子水平和亚分子水平上阐明作用机制。
如Nishioka等用牛红细胞AChE测定了53种具有邻位、间位及对位取代基的衍生物活性,运用QSAR分析阐明了N-甲基氨基甲酸酯类化合物对酶的抑制反应机制,从而圆满地解决了这个长期未能解决的问题[4]。
邓洁等[5]用M NDO-PM3方法研究了沙蚕毒素系列化合物中二硫代磺酸盐类杀虫剂的电子结构,认为解毒剂与杀虫剂生成复合物可能是解毒作用的重要原因。
药剂由体外处理点向生物体内作用点输送的难易程度,受药剂透过细胞膜的难易、对组织内蛋白质及脂类亲和力的大小以及代谢分解难易等因素的影响,亲脂性越小,则在脂肪中越容¹*通讯联系人国家自然科学基金(39870440)资助项目2农 药 学 学 报2001年易停滞。
药剂到达作用部位后,与作用点相互作用的难易程度则与有机反应相似。
药物分子结构的电性、体积大小及亲脂性(即疏水性)与其生物活性密切相关。
经过系统的结构修饰,改变分子中某些特定位置的取代基,各种参数都会相应改变,生物活性也随之改变。
QSAR即是根据这些基本原理,在合成一系列化合物并进行生物测定后,以各种参数为自变量,以生物活性为因变量,写出由多个方程组成的方程组并求解,求出最佳模型及各项统计指标,再借助计算机和各种软件,从三维角度模拟设计分子结构,并根据这些数学和物理模型的理化意义来指导农药分子的设计优化[6]。
2 QSAR分析方法及其进展2.1 取代基多参数法(Hansch法)取代基多参数法,习惯称Hansch法,又称“超热力学方法”(Extra thermo dynamic ap-pro ach)、“线性自由能相关方法”(Linear free energ y related approach)[6]。
由于应用最广泛、理论最完善而被奉为经典的QSAR方法,其理论基础可以概括为∶生物效应=f(分配参数)+ f(电子效应)+f(立体效应)。
该模型可表示为[7]:log1/c=K1P2+K2P+K3R+K4E s+K5+……式中,K1～K5均为常数,c是指药物产生一定生物活性(如IC50、LD50、最低致死剂量M LC)的浓度(/m ol・L-1),P为取代基的疏水性参数,根据取代化合物及其母体在正辛醇及水中的分配系数而推导出来,P2项的存在表示药物在输送过程中有最佳值存在;R是取代基的电性参数,通常采用Hammett常数;E s则表示取代基的空间位阻参数(T aft常数),K1～K5由多元回归法求取。
其余常用的物理化学参数还有油水分配系数log P、碎片常数f、层析参数R m,电离常数p K a、偶极距L、反应平衡常数log K、Sterimo l参数、摩尔体积MN、相对分子质量M r等。
运用Hansch法时,当数据较多、结构变化较多时,先用星座图法[8]、Q型聚类[9]等方法对复杂模式作聚类分析,再用多元数据分析方法做更深入研究,不仅省时快捷,且所建模型具有更好的预测性[10]。
建模时,必须尽可能将具有不同理化性质的取代基包含在系列化合物内,各参数的变化范围应尽量大,各参数间的相关性尽量小,回归方程的标准偏差要尽可能小;应以多元回归分析方法及统计学检验来确定取代基的各种效应的相对重要性;某些时候,方程中的常数和可忽略的一项或数项都可删去;模型要尽可能解释物理有机现象和药物作用机理。
自70年代初以来,Hansch法在研究预测同源化合物的生物活性以及定量药物设计等方面取得了广泛的成功,不仅成功地解释了多种农药的作用机制[11,12],指导产生、优化了许多先导化合物[13～17],而且有许多成功指导创制新农药的实例[18]。
但运用Hansch法时,其局限性也很明显:必须有适用的取代基参数;需要较多的化合物,一般化合物数目为所用参数的5～10倍;所建立的模型是小分子模型,对于复杂的生物系统远远不够;主要参数都是基于二维结构的理化参数,所得模型无法反映药物分子与受体在三维空间的互补性。
这些局限性给该方法的进一步应用带来很大的限制。
自20世纪80年代中后期以来,这种传统的设计方法已有很大发展,所使用的参数由原来简单的几种物理化学参数扩展到指示变量[19]、电子结构参数(如最高占有轨道HOM O、最低占有轨道LUM O、电子密度qr、定域能Lr、分子静电势、键级等)、几何参数(如原子间距、键角、二面角、两平面角夹角等)、分子形状参数(如分子体积、表面积)、分子拓扑指数(M olecular to polo gy index)(如分子连接性指数)[20～25]以及气相色谱、高效液相色谱保留时间指数[26,27]、反相薄层层析参数[28]等,统计方法也由原来的简单回归统计分析,扩展到偏最小二乘法(Partial least squares ,PLS )[29]、多元聚类分析、SRS (Scaled rank sum s )、ALS (Adaptive least squar es)等多种多元统计方法[21]。
Fujita 等还建立了以Hansch 法为主的EMIL (Ex ample m ediated innovation for lead ecolution)系统,用以设计不同类型的先导化合物,大大提高了工作效率[11]。
2.2 Free -Wilson 法Fr ee-Wilson 法又称“数学模型”、“加和模型”、“全新途径”(de novo )[30],在数学上属于数量化理论Ⅰ型。
Free-W ilson 法认为,药物分子中的某一结构碎片(X)或结构因素(F)在某一特定位置对生物活性有特定贡献(G )。
这些特定贡献具有加和性,其和就等于化合物的生物活性(log 1/c ):Log 1/c =A +GirXir+GjsFjs式中,A ——参比化合物的生物活性;Xir ——第i 个结构碎片在r 位置上存在(=1)或不存在(=0);Fjs ——第j 个结构因素在s 位置上存在(=1)或不存在(=0);Gir 和Gis 分别为Xir 和Fjs 对生物活性的贡献。
此后,Fujita 等对Free -Wilson 法进行了改进,避免了变量间的线性相关性,建立了对称方程[31]。
Free -Wilson 法用于Q SAR ,不采用任何经验、半经验参数,是一种简洁的数学模型,它回避了直接处理分子作用时活性构象变化、生物膜中的渗透性等因素,其输出结果仅以输入的生物活性和分子结构为依据,比较直观地反映了活性与结构片段特征参数间的关系,有助于从整体分子上认识化合物,比较容易初步判断哪些基团比较重要。
美国FM C 公司研究开发农药新品种的系统中,就常用Free -Wilson 法进行构效分析[32]。
钱旭红运用该法分析了曲酸衍生物杀菌剂、咪草酯除草剂、磺酰脲除草剂和苯甲酰脲昆虫生长调节剂等类农药的构效关系,认为,在合成子概念基础上,Free-Wilson 法更简单、易用[33]。
薛明等通过Free-Wilson 法研究了鼠尾草二萜类及其衍生物的抗菌构效关系[34]。
Fr ee-Wilso n 法也存在许多不足:首先参比化合物难以选准,不同的选择将给结果带来极大的差异;其次是完全脱离开药物与生物体的关系,没有考虑到生物化学性能的多变性,过于简单地以存在或不存在来分析,对许多现象无法给予圆满的解释;第三,分析时所需要的化合物数目并没有明显减少。
所以,只有在取代基种类受到某些约束时,如在某特定位置上取代基至少出现两次以上,且每个取代基出现的次数必须大致相同时,这种方法所得的模型才有较好的预测能力[18]。
由于Free-Wilson 方程与H ansch 方程中的线性部分是相当的,而Free-Wilson 方法中的取代基部分活性与H ansch 法中的物理化学参数也有一定的相关,因此,把这两个方法合并得到的双线性模型,相当于在Hansch 法中引入指示变量,使方程式所表达的相关性更精确,因而预测生物活性时更具有实用价值,特别是化合物中某一位置上取代基改变较多,另一位置上取代基改变较少的情况下,用综合方法更为合适[12,35]。