镇痛药

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(2) 6位氧化，7,8位还 原，14位取代
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(3) 17位结构修饰
将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链 烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性 最强的是N-β- 苯乙基去甲吗啡（ Nβ- phenylthylnormophine），镇痛 作用比吗啡强14倍左右。
将吗啡的N-CH3 用烯丙基取代， 得到烯丙吗啡（Nalorphine），具 有激动-拮抗双重作用，作为拮抗剂 可以拮抗吗啡的全部生理作用，单 独作为镇痛药，几乎无成瘾性，但 它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致 幻等精神症状，不能用于临床。
• 水溶液遇常见生物碱试剂，能生成沉淀 －－苦酮酸 －－甲基橙 加入NaOH溶液，析出 游离碱
临床作用 • 为阿片受体激动剂 －－镇痛效果比吗啡、哌 替啶强 • 适用于各种剧烈疼痛 • 显著镇咳作用 • 毒性大 • 成瘾性小（主要用于海洛因成瘾的戒断 治疗）
其他开链的镇痛药物
盐酸右丙氧酚(达尔丰)是μ受体激动剂，镇痛作用比较弱， 几乎没有镇咳作用，成瘾性小，适用于中度和轻度疼痛； 左旋体用作镇咳药物。 右吗拉胺缓解重度疼痛，同时具有镇咳作用。
N [O] O 吗啡 HO
N
N
O N +
O
HO
OH
OH HO 伪吗啡
O
OH HO O N-氧化吗啡 OH
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b. 吗啡的稳定性受pH和温度影响
pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化;
吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠等抗氧化剂。
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（3） 脱水及分子重排
吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡
结构特点
•
天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构，属部分氢 化菲核（phenanthrene）。 B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，C5,C6,C14上的氢与D 环顺势，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。
•
•
吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。
双键可被还原，活 性及成瘾性均增加
R1O
O 7
6 5 13
H N R2
羟基被烃基化、酯化、 氧化成酮或去除，活性 及成瘾性均增加
N为镇痛活性的关键， 可被不同取代基取代， 可从激动剂转为拮抗剂
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(1) 3,6位结构改造：
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C3-OH的改造 可待因（ Codeine ）
可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗 啡为原料经甲基化反应制备。 可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但 遇光仍易变质，需避光保存。 可待因为弱m激动剂，镇痛作用为吗啡的1/20，是临 床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。
2. 苯并吗喃类
HO A B D H H N
R=-CH2CH2C6H5 R=-CH2CH=C(CH3)2 R=-(CH2)3COC6H4F
非那佐辛 喷他佐辛 氟痛新
左啡诺
苯并吗喃
非那佐辛m受体激动剂，镇痛作用是吗啡的10倍 喷他佐辛m的受体微弱拮抗剂， k受体激动剂，成瘾性小
喷他佐辛
• • • • • • • 第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药 3个手性中心，左旋体活性强20倍 6,11位甲基呈顺式构型 用消旋体 作用k受体 副作用小，成瘾性小 阿片受体的部分激动剂大计量是有轻度拮抗吗 啡的作用
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A
E
C B D
性质
（1） 酸碱性 吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性；17位的叔氮 原子呈碱性； －酸碱两性，临床上常用其盐酸盐
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（2） 还原性
a. 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定， 放臵过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色， 生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。
吗啡类药物的构效关系
N 为镇痛活性的关键，
基本药效团
N
10 1 2 11 B 9
可被不同取代基取代， 可从激动剂转为拮抗剂
R3 H
8 14
D
13
双键可被还原，活 性和成瘾性均增加
7
A
3 4
12
C
5 6
E
R 1O
O
OR 2
酚羟基被醚化、酰化， 活性及成瘾性均下降， 酚羟基为必需基团
羟基被烃基化、酯化、 氧化成酮或去除，活性 及成瘾性均增加
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(4) 7，8位双键的改造
羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（Naloxone）及 纳曲酮（Naltrexone）为阿片受体的纯拮抗 剂，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床 上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以
用作研究阿片受体的工具药。
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盐酸纳洛酮
• 阿片受体纯拮抗剂 －－拮抗强度依次：m>k>d • 用作为麻醉药过量的 解毒剂 • 吗啡受体研究的重要工具

m受体激动剂，左旋体镇痛活性大于右旋体（约20倍）,临床用其外消旋体。
•镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服。中毒剂量与有效剂量相当，有 强烈的呼吸抑制。成瘾性较小。
•作戒毒药物，对显著，戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高。
•用外消旋体
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结构特点
• 开链化合物 • 具有吗啡的哌啶环相似构象
鉴别反应
N-取代基对活性影响不大
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将羰基和氧交换：
活性增强，短时作用 但代谢产物有毒，只能外用。
将O换成N：
强效短时，镇痛活性强于吗啡，成瘾性弱。
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短效脂溶性药物， 用量小，副作用小
速效强效麻醉性镇痛 药，起效快，时间短
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4.氨基酮类（开链类）
芴
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盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride）
•为m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇静 作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。 •不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。 •需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理。
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• 60～70%的吗啡在肝脏与葡萄糖醛酸结合 • 1%脱甲基 成去甲基吗啡 －－活性低，毒性大 • 20%为游离型主要经肾脏排出
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镇痛药的分类
• 按来源分类 －－吗啡类镇痛药（天然
）
－－合成镇痛药
一、吗啡及其衍生物
罂粟，是鸦片、吗啡（Morphine）、海洛英的原植物
Morpheus 【希腊神】摩尔莆神（睡梦之神）
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阿片成分
• 吗 啡 10 %
N
• • •
可待因 蒂巴因 罂粟碱
0.5 % 0.2 % 1.0 %
HO
O
OH
•临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患 者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。
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理化性质
• 常温下在空气中稳定 • 容易吸潮，应密闭保存 • 酸催化下易水解，pH＝4时短时间煮沸部 分解
代谢
• 主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和 去甲哌替啶酸 • 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄
合成
结构改造：
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二、合成镇痛药
1. 吗啡喃类 2. 苯并吗喃类 3. 哌啶类 4. 氨基酮类 5. 其他合成镇痛药物
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合成镇痛药分类
开链
N O
HO A B D H H N
吗啡喃
A
R1
苯基哌啶
HO A
D
N
苯并吗喃
R2
RB1 D H
H N
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1. 吗啡喃类
说明吗啡E环对活性无影响 左啡诺构型与天然吗啡相同 布托啡诺是 k受体激动剂，m受体拮抗剂
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To most of modern pharmacologists the receptor is like a beautiful but remote lady. He has written her many a letter and quite often she has answered those letters. From these answers the pharmacologist has built himself an image of this fair lady. He cannot, however, truly claim ever to have seen her, although one day he may do so.
－－多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中 心，作为催吐剂。
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阿扑吗啡的性质
• 具有邻苯二酚结构 • 易被氧化
（4） 鉴定反应
a 铁氰化钾+三氯化铁作用 b 中性三氯化铁试液 c 甲醛硫酸试液 d 钼酸铵硫酸溶液
吸收与代谢
•吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，生 物利用度低，常皮下注射使用。
N
•
那可丁
6.0 %
O
CH3O
O
OH
O
N O O O O
O O N O
O
O H N O
10
O
O
吗啡概述
• • • • • • 1806年 1847年 1925年 1952年 1968年 1970s 从阿片中发现与分离出吗啡 吗啡结构的分子式确定 化学结构的确定 吗啡全合成工作完成 完成绝对构型的研究 逐渐揭示其作用机制

病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性
刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；
但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情
绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。
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镇痛药
是指作用于中枢神经系统，选择性地缓 解 或 消 除 痛 觉 的 阿 片 样 镇 痛 剂 （ Opioid agents）。
镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情 绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并 不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其 中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（ Narcotic analgesics）。