ACS的抗凝治疗

MW
.
Anti-IIa activity
.
20,000
100
0 15,000
药代动力学
静脉和皮下注射LMWH抗Xa活性的变化
皮下注射LMWHs
3~4小时达到最大抗Xa作用，持续 18小时。
药代动力学
皮下注射后生物利用度
99%
100% 90% 80%
生物利用度
70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
急性冠状动脉综合征的
抗凝治疗
北京大学人民医院心内科
许俊堂 胡大一
凝血与抗凝
血栓形成的条件
• 血管壁或者内皮细胞损伤 – 激活内源或者外源凝血系统 • 血液流变学因素 – 血液淤积、流速变慢 • 血液成分的变化 – 高凝状态
血栓形成
血栓溶解
凝血
抗凝
纤溶
抗纤溶
体内促栓、抗栓平衡
Diagram of thrombin molecule
UFH, 未分解肝素
Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16
作用机制示意图
作用机理
肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变
Acivity(U/mg)
200
Anti-Xa activity
.
5,000 10,000
T 阳性 T 阴性
急性冠状动脉综合征的新分型
1．ST段抬高的急性冠状动脉综合征
– ST断抬高的急性心肌梗死(STEMI) – 变异性心绞痛？
2．ST段不抬高的急性冠状动脉综合征
– ST断不抬高的心肌梗死(NSTEMI)---cTn – 不稳定性心绞痛(UA)
胸部不适、胸痛 病史、体检和系列心电图 急性冠状动脉综合征（ACS）
肝素治疗停止
1.0 未发生事件的概率 0.9 阿司匹林+肝素 0.8 0.7 肝素 阿司匹林
安慰剂
0.6 0.0 0 3 6 9 12 15 18 30 90
随访天数
肝素联用阿司匹林更为有效
肝素联用 阿司匹林 更有 利 阿司匹林 更有利
N=243 N=399 N=69 N=214 N=285 N=143
24%
LMWH
UH
低分子肝素的优点

蛋白结合、灭活减少
– 生物利用度提高
– 半衰期延长
– 抗凝活性具有可预测性 – 皮下用药效果好
– 对血小板的影响减小

抗因子IIa活性减低，抗Xa活性增强
– 不易受血小板第4因子灭活
– 常规应用无须实验室监测
肝素停用后的反弹现象
P. Throux et al N Engl J Med 1992; 327: 141-5
治疗，社会效益增大。
4．延长用药时间无益

FRIC、TIMI-11B和FRAXIS试验都显示，与静脉 普通肝素比较，延长应用低分子肝素不增加新的 获益，反可增加大出血的发生率。
UA的高危病人
心脏射血分数<40% 既往患心肌梗死，但心绞痛是由非 梗死相关血管所致 心绞痛发作时并发心功能不全(新出 现的S3、肺部罗音)、二尖瓣返流（ 新出现的收缩期杂音）或血压下降 心脏TnT(TnI)升高
UA的高危病人
其它影响危险分层的因素还有：
– – – – 高龄(>75岁) 糖尿病 CRP等炎性标志物 冠状动脉造影发现是三支病变或者左 主干病变
Theroux et al 1988
Risc Group 1980
Cohen et al 1990 Cohen et al 1994
Holdright et al 1994
Gurfinkel et al 1995
相 关 危 险 度 汇 总(95%CI :0.44-1.02)
0.01 0.1 0.1 10

European Heart J, 2000, 21: 1406-1432
肌钙蛋白(cTnT和cTnI) 的预后意义

敏感和特异的心肌坏死标志物 一个判断ACS后临床预后的有用工具
– 30~40%的UAP病人肌钙蛋白增高，这些病人将 来心脏事件的危险性增加5~10倍

确定治疗方案（decision making）
动脉粥样硬化斑块
斑块破裂
血栓
Fuster et al. N Engl J Med. 1992;326:310-318. Davies et al. Circulation. 1990;82(Suppl II):II-38, II-46.
不稳定性心绞痛的预后

六、七十年代自然病史观察显示，不稳定 性心绞痛主要不良事件（死亡或心肌梗死） 发生率在3个月为10%，24个月达到17%。 在近期的抗凝和抗血小板药物研究中，随 访1个月，不稳定性心绞痛的死亡或者非 致命性心肌梗死发生率为8%~16%。
Role of thrombin in haemostasis
Platelet
– Direct activation leading to expression of surface GPⅡb/Ⅲa receptor – Induce platelet aggregation – Stimulate release of thromboxane A2 and ADP
Role of thrombin in haemostasis
Coagulation system
– Cleave fibrinogen to form fibrin monomer – Activate factor XIII(leading to crosslinked fibrin formation) – Activate factor V and factor VIII(positive feedback loop)
20
% death or myocardial infarction
cTnT + cTnT -
Placebo
P<0.01
10
LMWH
0
0 7 14 21 28 35 42 Days
Lindahl. JACC 1997; 29:43-8
不稳定性心绞痛Braunwald分级（circulation, 2000, 102: 118-122）
Mw (Da) Enoxaparin-钠 Nadroparin-钙 Reviparin-钠 Dalteparin-钠 Tinzaparin-钠 Certoparin-钠 UFH 3500-5500 3600-5000 4500-5000 5600-6400 5600-7500 6000-6700 5000-30,000
溶栓、直接PTCA


稳定破裂的斑块，维持冠 状动脉呈开通状态
抗栓、抗缺血

“亡羊补牢”，有一定的 不可挽救性

可“防患未然”，具有可 挽救性
低分子肝素的基础
LMWH的分子量和分级分离方法
分级分离方法和确切的制造过程导致不同的分子量分布
分级分离方法 -抽取裂解 - 碱 脱氨基裂解 – 亚硝酸 脱氨基裂解 – 亚硝酸 脱氨基裂解 – 亚硝酸 -抽取裂解 - 肝素酶 脱氨基裂解 – 硝酸异戊酯 从猪或者牛组织中抽取
Role of thrombin in haemostasis
Vascular wall
– Induce leukocyte chemotaxix – Smooth muscle cell mitogenesis – Release of growth factors, cytokines and vasoactive agents, especially PDGF、bFGF and c-fos
– 抗栓+抗缺血+PCI
ST段不抬高ACS的治疗决策

ST段不抬高急性冠状动脉综合征的介入干预
– 高危病人GP II/IIIa基础上的早期干预
• 入院24小时以内（TACTICS-TIMI 18）
– 药物治疗稳定后较早期干预（FRISC-II）
• 入院后1周内
– 保守药物治疗+紧急干预
• 充分的抗缺血和抗栓治疗治疗无效的病人
急性冠状动脉综合征
ST抬高的ACS

ST不抬高的ACS

ST段抬高的心肌梗死 （STEMI） 闭塞性血栓，纤维蛋白成 分为主 血管性闭塞，血流持续中 断
ST段不抬高的心肌梗死， 不稳定性心绞痛 非闭塞性血栓，血小板成 分为主 血流减少，或者间歇中断； 栓塞




尽早、完全、持续开通梗 死相关动脉
相关危险度 Oler A, et al, JAMA 1996; 276/10: 811-815
低分子肝素
随机对照试验的小结
1．低分子肝素与安慰剂的比较
FRISC和FRISC II 两试验设计
比较
低分子肝素
安慰剂
急性冠状动脉疾病 阿司匹林＋低分子肝素
可明显减少主要心脏事件的发生
2．低分子肝素与普通肝素的比较
阴性 阳性
B： 发 生 在 无 心 外 因素参与的情况 下 (原 发 性 不 稳 定 性心绞痛) IB
C： 发 生 于 急 性 心 肌梗死后两周内 (梗 死 后 不 稳 定 性 心绞痛) IC
IA
IIA
பைடு நூலகம்
IIB
IIC
IIIC
不稳定性心绞痛肌钙蛋白与死亡或者心肌梗死的危险性 危险性，% B ra u n w a ld IIIB 级 24h, % 5 <1 30d, % 1 5 -2 0 <2 6m o, % 25 <5
持续ST段抬高
ST段不抬高