肿瘤免疫PPT课件

（四）肿瘤细胞缺乏协同 刺激分子
▪ 某些肿瘤细胞虽可表达 MHCⅠ类分子和肿瘤抗 原 ， 但 B7 等 共 刺 激 分 子 表达低下或缺乏，不能 诱导机体产生有效的免 疫应答
（五）肿瘤细胞分泌 免疫抑制性因子
▪ 肿瘤细胞可分泌IL10 、 TGF-β 等 细 胞 因子，抑制机体抗 肿瘤免疫应答
（六）肿瘤细胞抗凋亡或诱发免疫细胞凋亡
（二）体液免疫机制 ▪ 1. 补体系统的溶细胞效应 ▪ 2．抗体依赖的细胞介导的细胞毒ADCC作用 ▪ 3．抗体的免疫调理作用 ▪ 4．抗体的封闭作用 ▪ 5．抗体干扰粘附作用
非特异性抗肿瘤免疫
▪ （一）NK细胞的杀瘤效应 无需抗原致敏直接杀伤瘤细胞，不受MHC的限
制，视为机体抗肿瘤的第一道防线
五、肿瘤的基因治疗 将相关基因导入肿瘤细胞或效应细胞内，借助外 源基因及其产物的效应，抑制肿瘤细胞生长或直 接杀伤肿瘤，此为肿瘤的基因治疗。
▪ （一）免疫相关基因治疗 ▪ （二）反义技术和核酶技术 ▪ （三）肿瘤化疗药物前体酶基因治疗 ▪ （四）提高造血干细胞对化疗药物的耐药性
小结
▪ 1、肿瘤特异性抗原及肿瘤相关性抗原概念 ▪ 2、机体对肿瘤的免疫应答
以细胞免疫为主 ▪ 3、肿瘤的逃逸机制 ▪ 4、免疫导向治疗 ▪ 5、过继免疫治疗
左旋咪唑等具有佐剂作用的免疫调节剂，可非特 异性刺激机体免疫系统，强化抗肿瘤免疫效应 ▪ 局部或全身给予细胞因子，可促进免疫细胞活化， 增强其抗肿瘤免疫效应
（二）特异性主动免疫治疗
▪ 应用肿瘤抗原或模拟肿瘤抗原肽的疫苗刺激机 体免疫系统，激发或增强机体的抗肿瘤特异性 免疫应答，阻止肿瘤生长、扩散和复发
人类常见的肿瘤抗原
一、胚胎抗原（embryonic antigen） ▪ 胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，出生
后可能因编码该抗原的基因受阻遏而逐渐消失， 细胞癌变时重新产生或重新合成，表达于瘤细胞 表面或分泌于血清中，成为临床诊断肿瘤的一个 重要辅助指标。
1）甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP） ▪ 分泌型胚胎抗原，主要由胎肝和卵黄囊产生 ▪ 正常成人血清中含量极少（<20 ng/ml）；肝细胞
▪ 使用CD3单抗辅以小剂量IL-2激活外周血单个核 细胞
四、细胞因子治疗 ▪ 应用最广泛、疗效最明确的一类生物反应调节剂。
▪ 以细胞因子为主的生物治疗也是一种整体性辅助 治疗手段，适于清除为数不多的散在肿瘤病灶， 配合手术治疗，能提高治愈率。
▪ 目前应用于肿瘤治疗取得较好效果的细胞因子主 要有IL-2、TNF-α、IFN-γ等。
一样被视为机体抗肿瘤的第一道防线
（四）树突状细胞 ▪ 具有很强的抗原呈递作用，显著刺激未致敏的T
细胞的活化增殖
第三节 肿瘤逃逸机体免疫攻击的机制
与肿瘤细胞相关因素
（一）肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变 ▪ 多数肿瘤细胞仅表达低水平的TSA或TAA，且免
疫原性很弱，故肿瘤生长早期不足以刺激机体产 生足够强度的免疫应答 ▪ 机体对肿瘤抗原的免疫应答可导致肿瘤细胞表面 抗原的减少或丢失，从而逃逸免疫系统识别和杀 伤，此现象称为“抗原调变”
目前发现某些肿瘤的发生与病毒感染有密切关系
▪ 乙型、丙型肝炎病毒
原发性肝癌
▪ 人乳头状瘤病毒
宫颈癌
▪ EB病毒
鼻咽癌
▪ 人类嗜T细胞病毒
成人T细胞白血病
（3）癌基因和突变型抑癌基因表达的肿瘤抗原 ▪ 在某些特定条件下，原癌基因可被激活，抑癌
基因发生突变，由此出现的异常表达产物可导 致正常细胞癌变
▪ 肿瘤细胞可表达FasL，活化的肿瘤特异性T细胞 高表达Fas，二者结合介导肿瘤抗原特异性T细胞 凋亡
▪ 肿瘤细胞高表达癌基因（Bcl-2），这些分子能 抵抗由活化CTL介导的瘤细胞凋亡，利于瘤细胞 增生
▪ 瘤细胞内某些Fas信号转导分子缺陷，抵制FasLFas途径介导的细胞凋亡
与宿主相关因素
▪ （一）机体免疫系统功能低下 ▪ （二）肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能
（二）肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被“封闭” ▪ “抗原覆盖”是指肿瘤细胞表面抗原可能被某些
非特异性成分覆盖 ▪ 血清中存在封闭因子，可封闭瘤细胞表面的抗
原决定基或效应细胞的抗原识别受体，使瘤细胞 逃脱效应细胞的识别和杀伤
（ 三 ） MHC 分 子 表 达 异常
▪ 某些肿瘤细胞表面 MHCⅠ 类 分 子 表 达 减少或缺失，导致抗 原递呈功能障碍，影 响肿瘤特异性CTL活 化和抗肿瘤效应
▪ 第一代疫苗（以完整病原体与毒素制备的疫苗） 死疫苗、减毒活疫苗、类毒素
▪ 第二代疫苗（组分疫苗） 亚单位疫苗、多糖交联疫苗、 合成肽疫苗、基因工程疫苗
▪ 第三代疫苗 核酸疫苗、基因疫苗、DNA疫苗
二、免疫导向治疗（target immunotherapy）
▪ 化疗药物、毒素、放射性核素等对肿瘤细胞都具 有很强的杀伤作用，但缺乏特异性，易损伤正常 细胞，导致不良反应或毒副作用。利用高度特异 性的抗体为载体，将细胞毒性物质导向性携带至 肿瘤病灶局部，可较特异性地杀伤肿瘤细胞
▪ 此类抗原的特点是：个体特异性强
（2）病毒诱发的肿瘤抗原 ▪ 多种肿瘤的发生与病毒感染有密切关系 ▪ 前病毒基因整合到宿主细胞基因组中，进而生成
病毒基因编码的蛋白，并以病毒肽－MHC I类分 子复合物的形式表达于肿瘤细胞表面 ▪ 病毒诱发的肿瘤抗原与理化因素诱发的不同，其 无种系、个体和器官特异性，但具有病毒特异性
▪ 高浓度IL-2刺激来自患者或正常人外周血淋巴细 胞。主要以活化的NK细胞为主
▪ ② 肿瘤浸润的淋巴细胞
（tumor infiltrating lymphocyte, TIL）
▪ 在实体瘤瘤体局部分离的淋巴细胞，体外培养经 加IL-2刺激后获得更强的特异性肿瘤杀伤活性。 其细胞主要是特异性Tc
▪ ③ CD3抗体活化的杀伤细胞 (CD3 antibody activated killer cell, CD3AAK)
▪ 肿瘤抗原在肿瘤的发生、发展及诱导机体抗肿 瘤免疫效应中起重要作用，并可作为肿瘤免疫 诊断和治疗的靶分子
肿瘤抗原的分类
▪ 一、根据肿瘤抗原的特异性分类 肿瘤特异性抗原 肿瘤相关抗原
▪ 二、根据编码抗原的基因不同分类 正常基因编码的肿瘤抗原 突变基因编码的肿瘤抗原 病毒基因编码的肿瘤抗原
▪ 三、根据诱发因素不同分类 理化因素诱发的肿瘤抗原 病毒诱发的肿瘤抗原 自发肿瘤抗原 胚胎抗原
▪ ( 一 ) 肿 瘤 特 异 性 抗 原 （ tumor specific antigen, TSA）
指仅表达于肿瘤细胞表面，而不存在于正常 细胞上的抗原
▪
高特异性TSA：理化因素诱发的TSA
▪
低特异性TSA：病毒诱生的TSA
因此类抗原是通过动物肿瘤移植排斥实验发
现和证实的，又称肿瘤特异性移植抗原（ tumor specific transplantation antigen, TSA TSTA）
▪ 机体对肿瘤的免疫应答应包括体液免疫和细胞 免疫两方面，一般认为，以细胞免疫为主
特异性抗肿瘤免疫 ▪ （一）细胞免疫机制 ▪ 1．CD4＋T细胞
① 特异性识别肿瘤Ag 激活M或其它APC 参与抗肿瘤效应 ② 具有MHC II类分子限制的杀瘤作用 ③ 释放多种CK 增强CTL的功能
▪ 2．CD8+T细胞 ①通过Ag受体识别肿瘤细胞上的特异性Ag 直 接杀伤肿瘤细胞（ 受MHC I类分子限制） ②活化的CTL分泌CK(IFN-、TNF)间接杀 伤肿瘤细胞
▪ 常用细胞毒性物质有：放射性核素(131I)、抗肿瘤 药物(氨甲蝶呤、阿霉素)、毒素(白喉毒素、绿脓 杆菌外毒素）等
三、过继免疫治疗( adoptive immunotherapy)
▪ 向肿瘤患者体内输注具有抗瘤活性的免疫细胞， 直接杀伤肿瘤细胞或激发机体抗瘤免疫效应
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
▪ ① 淋巴因子活化的杀伤细胞 （lymphokine activated killer cell, LAK细胞）
正常5 -10倍 ▪ 主要用于辅助诊断，分期和预后，检测治疗效
果和检测肿瘤复发
▪ 二、分化抗原
细胞在分化成熟不同阶段出现的抗原，不同来 源、不同分化阶段的细胞表达不同的分化抗原。
▪ 三、癌基因高表达的抗原
某些肿瘤细胞癌基因表达产物与原癌基因表达 产物仅有量的差别而没有质的变化
▪ 四、过量或异常表达的糖脂和糖蛋白抗原
（1）理化因素诱发的TSA ▪ 化学致癌剂：甲基胆蒽、氨基偶氮染料等 ▪ 物理致癌因素：紫外线、X-射线等
▪ 此类抗原是嵌合在肿瘤细胞双层类脂膜中的糖 蛋白，有较强的免疫原性，易被宿主免疫系统 识别和排斥
▪ 理化因素诱发的肿瘤抗原，在不同种系、同种 系的不同宿主、甚至同一宿主的不同部位，其 肿瘤抗原特异性各异
发生癌变时，血清中AFP↑， >500 ng/ml ▪ AFP是原发性肝癌早期筛查、诊断、观察疗效及
监视复发的一项重要指标
2）癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA） ▪ 膜结合型的胚胎抗原 ▪ 结肠、直肠、食道、胃、肝等处发生肿瘤时，
可检出CEA，可辅助诊断，但特异性不高 ▪ 正常浓度: <10 ng/ml，有症状病人的浓度高于
某些肿瘤表达过量或结构异常的糖脂和糖蛋白
第二节 机体抗肿瘤的免疫学效应机制
▪ 机体抗肿瘤的免疫学效应机制十分复杂，包括 天然免疫和获得性免疫，两者共同参与机体免 疫监视和抗肿瘤效应。对于多数免疫原性较强 的肿瘤，特异性免疫应答起主要作用；对于免 疫原性较弱的肿瘤，非特异性免疫应答可能具 有更重要的意义
肿瘤免疫
武汉大学基础医学院 免疫学教研室 熊洁
▪ 肿瘤免疫（immunity to tumors）
主要研究肿瘤抗原、机体对肿瘤的免疫应答、 机体的免疫状态与肿瘤发生、发展的相互关系以 及肿瘤的免疫诊断、预防和治疗等方面的内容
第一节 肿 瘤 抗原
▪ 肿瘤抗原：指细胞癌变过程中出现的新抗原 以 及过度表达的抗原物质的总称
第五节 肿瘤的免疫学治疗
肿瘤免疫学治疗的基本原则： ▪ 提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的
敏感性 ▪ 激发和调动机体的免疫系统，增强机体抗瘤免
疫应答 ▪ 在体内、外诱生肿瘤特异性效应细胞和分子等
一、主动免疫治疗 ▪ （一）非特异性主动免疫治疗 ▪ 应用卡介苗（BCG）、短小棒状杆菌（PV）和
癌基因编码蛋白-----ras 突变的抑癌基因编码蛋白-----p5 染色体易位产生的融合蛋白----bcr-abl
（二）肿瘤相关性抗原 (tumor associated antigen, TAA)
▪ 非肿瘤细胞所特有，在正常细胞上也有微量表达， 但在细胞癌变时表达量明显增加的一类抗原
▪ 肿瘤细胞表达的TAA仅表现为量的变化，而无严 格肿瘤特异性。如胚胎抗原等
（二） M的杀瘤效应 ▪ ①处理和呈递肿瘤Ag→激活T细胞→产生特异性
的抗肿瘤免疫应答 ▪ ② M上FcR + 特异性Ab→ADCC→杀瘤细胞 ▪ ③ M活化→释放蛋白水解酶和TNF、NO等细胞
毒性因子→直接或间接杀瘤细胞
（三）γδ+T细胞的杀瘤效应 ▪ 不受MHC限制，直接杀伤肿瘤细胞，同NK细胞