从化合物库中发现药物先导化合物_王洋

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(收稿日期:2002-11-07)

从化合物库中发现药物先导化合物

王洋,夏鹏

＊

(复旦大学药学院药物化学教研室,上海200032)

摘要:目的　介绍通过筛选化合物库发现药物先导化合物的方法。方法　根据近几年国内外相关文章进行分析、汇总、综述。结果　从化合物库中发现药物先导化合物的方法包括大范围多品种的随机筛选、主题库的筛选、定向筛选和运用数据库的三维分子模型筛选。结论　运用这些方法,成功地从化合物库中发现了很多有发展前景的先导化合物,有些已进入临床试验阶段,大大加快了研制新药的速度。

关键词:先导化合物;化合物库;组合化学;高通量筛选中图分类号:R914

文献标识码:A

文章编号:1001-2494(2003)12-0900-04

基金项目:复旦大学研究生创新基金的资助(2003年度)

作者简介:王洋,女,副教授,在职博士研究生

Tel :(021)54237039

＊

通讯作者:夏鹏,男,教授,博士生导师Tel :(021)54237563

E -mail :Pxia @shmu .edu .cn

在新药研究过程中,通过化合物活性筛选而获得具有生物活性的先导化合物(lead compounds )是创新药物研究的基础[1]。随着分子水平的药物筛选模型的出现,筛选方法和技术都发生了根本性的变化,出现了高通量筛选(high through -put screening ,HT S )的新技术,大大加速了先导化合物的寻找和发现。这一筛选技术的进步,对于供试化学样品的需求呈数量级地增长,促进了高通量有机合成(high throug hput or -ganic sy nthesis ,HT OS )技术的发展。因此,组合化学方法将大规模筛选与合成结合,一方面快速优质地扩大一个类似药物及其先导物的化合物库,期望这个数目庞大、结构多样性的化合物库能够高效率地发现先导化合物,另一方面对筛选中有苗头的先导化合物,围绕其结构进行定向合成、结构优化,以了解结构与活性的关系,进而发展为不同治疗领域的药物[2]。

组合化学通过机器实现了自动化合成,采用混-分(mix -split )法,理论上一台自动合成仪几天内可以合成上百万个化合物[3～4]。据统计,1990年后用组合技术得到的各类化合物总和已超过人类有史以来所发现全部化合物的总和,因此有人将这种快速获取多样性分子、大范围获取结构与活性信息、大大提高研制新药效率的技术组合,借助于信息高速公路的概念称为“新药发现高速公路”[5～6]。

大量文献[7～9]显示,近年来运用HT OS 和HT S 技术发现先导化合物的成功例子不胜枚举。仅1992年至1998年期间,通过对化合物库进行筛选就产生并确定了46个候选药物,已经进入人体试验阶段[7]。

按照化合物库的来源不同,发现先导化合物的方法按下面四类分别进行讨论。

1　通过大范围、多品种的随机筛选(random screening )发现先导化合物

这是经典的HTS 方法,运用自动化技术在几天内可以对成千上万的样品进行筛选。当对于生物靶点结合方式和作用机制知之甚少时,这一方法是最适用的,这一情况会随着人类基因组测序工作的进展而更加普遍。

在国外几乎所有的大制药公司,HT S 技术已经成为药物发现过程不可缺少的一部分。M erck 公司筛选了超过25万个化合物以后,确定了一系列新的抑制HI V 的活性化合物———二酮酸[10],例如化合物1,其I C 50=0.17μmol ·L -1,CIC 95=9.6μmol ·L

-1

(CIC 95是95%cell culture inhibitory

concentrations 的缩写),它们可阻断病毒DNA 整合进入受感染细胞的DNA 中,这一重要发现导致了作用机制和构效关系(SAR )方面的进一步研究。通过结构优化,最终得到化合物2(CIC 95=0.10～0.62μmol ·L -1)的抗病毒活性比1提高了近100倍,与目前市售的蛋白酶抑制剂Indinavir (CIC 95=0.05μmol ·L -1)的活性相当,而且在50μmo l ·L -1的浓度下它也不显示细胞毒性[11]。SmithKline Beecham 公司针对克隆表达的人类5-HT 6受体对化合物库进行了高通量筛选,确定了二芳基磺酰胺3,它对5-HT 6受体的亲和力比其它50余种受体(包括其它10种5-HT 受体亚型)、酶和离子通道高50倍以上,进一步又发展为选择性更高(对5-HT 6受体的亲和力比其它50余种受体、酶和离子通道高200倍以上)、口

·900·Chin Phar m J ,2003December ,Vol .

38No .12

中国药学杂志2003年12月第38卷第12期