药物化学-新药设计
药物化学名词解释
药物化学名词解释- 1 - 上海医药工业研究院-考研复习提纲I) (药物化学名词解释1.药物化学:关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。
2.化学药物:一类既具有药物功效，同时又有确切化学结构的物质。
3.药物:对疾病具有预防、治疗和诊断作用，或用以调节机体生理功能的物质。
4.靶分子优化:确定了所研究的靶分子后，对该靶分子的结构及其与配基的结合能力、结合强度以及所产生的功能等进行的研究。
5.亲和力:配基和酶对受体结合的紧密程度。
6.活性:配基和酶或者受体产生的生化或者生理相应的能力。
7.选择性:配基识别所作用的靶分子，而不和其他靶分子产生相应作用的能力。
8.新化学实体(NCE):可能成为药物的化合物分子。
9.先导化合物:通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质，可进一步优化其结构获得供临床使用的药物。
10.先导化合物的优化:药物设计的目的是设计活性高、选择性强、毒副作用小的新药，在发现先导化合物后就要对其进行合理的修饰，这种过程和方法称为先导化合物的优化。
11.候选药物:先导化合物经过修饰后得到的化合物，此类化合物活性、安全性、药代动力学性质、选择性等并不确定，需要经临床研究以确定其性质和修饰方案的化合物。
12.上市药物:指候选药物经过临床试验达到了监管机构的标准，并得到监管机构上市许可的药物。
13.高通量筛选(HTS)技术:是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行操作过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万的样品进行检测，并以相应的数据库支持整体运转的技术体系。
14.生物电子等排体:是指一组原子或原子团因外围电子数目相同或排列相似而产生相似或相反生物活性并具有相似物理化学性质的基团，常用于先导化合物优化时进行类似物变换;广义上的等排体，分子中没有相同的原子数、价电子数，只要有相似的性质相互替代时可产生相似的活性或相反的活性，都称为生物电子等排体。
药物化学简答
药物化学简答现代新药设计：1）以受体作为药物的作用靶点2）以酶作为药物的作用靶点3）以离子通道作为药物作用的靶点4）以核酸作为药物的作用靶点药物和受体相互作用方式：化学键的作用1）共价键2）离子键3）氢键4）疏水键5）范德华力6）离子-偶极键及偶极-偶极键7）电荷转移复合物8）金属配合物2、设计优良的载体前药应该符合的标准：1）前药应无活性或活性低于母体前药2）药物与载体一般以共价键连接3）药物与载体间的连接在体内一定能断开4）前药以及在体内释放出来的载体必须是无毒的5）母体药物的释放要足够快3、前药设计的目的和应用可概括为以下四个方面：1）提高生物利用度和生物膜通透性3）提高药物的靶向性3）延长药物作用时间4）改善药物的水溶性、稳定性、克服不良气味或理化性质以适应制剂的需要顺铂的作用机制是使用肿瘤细胞DNA停止复制，阻碍细胞的分裂。
进人细胞后，在体内与DNA单链内的两个碱基间形成封闭的螯合环(极少数是在双链间形成鳌合环)，就扰乱了DNA的正常双螺旋结构)使其局部变性生活而丧失复制能力。
***环磷酰胺毒性较低的原因：环磷酰胺是一种前药，在体外对肿瘤细胞无效，进入体内，由于所含的酶不同，导致代谢产物不同，在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮基环磷酰胺和羧酸化合物，而肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶，代谢途径不同，经非酶促反应β-消除生成丙烯醛和磷酸氮芥，后者经非酶水解生成去甲氮芥，这三个代谢产物都是较强的烷化剂。
因此，环磷酰胺对正常组织的影响较小，其毒性比其他的氮芥类药物小。
***抗菌增效剂：阿莫西林+克拉维酸钾青霉素+丙磺酸磺胺甲口恶唑+甲氧苄啶*****喹诺酮结构与活性的关系（必考）（1）毗啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效结构，变化较小。
其中3位C0OH和4位C=0与DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。
（2）B环可作较大改变，可以是骈合的苯环(X=CH,Y=CH)吡啶环(X=N,Y =CH)、嘧啶环(X=N,Y=N)等。
药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法
§ 2. 先导化合物的优化
Lead Optimization
先导化合物的优化
Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据
核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特
异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基
互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反
义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23
碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-
S
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。
新药开发-绪论
• Identification of viable drug targets(活性药物靶点的识别) • Rapid growth in sequences(序列的快速增长) • Sequence-function relationships(序列-功能相互关系) • Sequence similarity searching(序列相似性研究)
急性毒性 研究一次给药后动物的毒性反应，并测定其半数致死量 （LD50）。若测不出LD50时可做最大耐受量测定，即选用拟推荐 临床试验的给药途径，给动物最大浓度、最大体积的药量，
慢性毒性 研究系观察动物因连续而产生的毒性反应，中毒时首先 产生的症状，严重程度及停药后组织和功能损害的发展和恢复情 况。
sequencing 基因组学、生物信息学、序列测定
• Target Validation 确认
• In vivo disease model 体内疾病模型
• Assay Development 检定
• Ensure presence of target at each step of
screening cascade 筛分过程中靶点的存在
– True vs. spurious homology(同系序列真伪判断) – Twilight zone(朦胧带)
㈡、 可行性分析
• 可行性分析（Feasibility）：
是考察基础研究成果的可靠性、有效性以及适 应市场的价格能力等的过程 • 检测系统的建立 建立对于作用靶点作用可评价的检验测定的生 物模型，在分子水平、细胞水平或离体器官等 进行活性评价（离体）。在此基础上用实验动 物的病理模型进行体内实验。
• 研究内容：
1. 20世纪研究集中于细胞膜上的酶和受体靶，21 世纪将扩展到核酸和糖类等，通过对细胞和基 因的进行修饰与调控，达到治疗疾病的目的， 研究的重心将转向细胞核内。
药物化学 13 新药研究的途径及新药开发
CH3 NHCH(CH2)3N(C2H5)2
氯喹 (Chloroquine)
Cl
N
CH3O N NHCH(CH2)3NH2 CH3
伯氨喹 (Primaquine)
（四）根据生理病理机制设计
随着人们对生理病理的深入了解，人们可能 在更多的生理病理知识的基础上提出相对合 理的假说，从而设计药物的化学结构。这称 为药物设计的理性途径，又称为合理药物设 计(Rational Drug Design)。 现代生理学认为，人体被化学信使（生理介 质或神经递质）所控制，体内存在一个异常 复杂的信息交换系统，每一个信使具备特殊 的功能，并在其作用的特定部位被识别。患 病时机体失去了平衡，而药物治疗就是用外 源性的化学物质来帮助机体恢复平衡。
二、新药设计简介
为了提高新药筛选的命中率，减少合成及 筛选工作量，运用已知的药物构效关系规 律，在70年代提出了新药设计的概念。其 研究方法一般分为两步：先导化合物的寻 求与先导化合物的优化。 所谓先导化合物，是指可以用来进行结构 改造从而获得预期药理作用的化合物。并 不要求先导化合物本身具有很强的生理活 性。
作用靶点选定后，需要建立对其作用可评价 的检验测定的生物模型。一般开始是用离体 方法，在分子水平、细胞水平或离体器官进 行活性评价，在此基础上用实验动物的病理 模型进行体内试验。 以上两个方面体现了创制新药中药理学的准 备，而化合物的准备则是药物化学和分子设 计的任务。 药物分子设计大体可分成两个阶段：先导化 合物（先导物，原型物，Lead Compound） 的产生（Lead Discovery）和先导化合物的 优化（ Lead Optimization）。
（五）幸运发现
1.青霉素的发现
Fleming幸运地、适时地抓住了数个凑在一起 的机遇，发现了青霉素。 青霉素产生青霉菌 青霉菌污染了培养基 培养基中有其它菌与青霉菌一起生长 培养条件合适 观察到细菌生长点及抑菌圈的出现
高等药物化学创新药物研究原理与案例
【高等药物化学创新药物研究原理与案例】1. 引言：高等药物化学创新药物研究的重要性和挑战在当今医药领域，高等药物化学创新药物研究具有重要意义，因为创新药物的研发能够为临床治疗带来新的突破和机遇。
然而，这一领域面临着诸多挑战，需要在深度和广度上进行全面评估，以便更好地理解其原理和案例。
2. 创新药物研究的原理高等药物化学创新药物研究的原理主要包括以下几个方面：新药分子设计、合成化学、药物活性评价和药效机制研究。
在新药分子设计阶段，研究人员需要根据疾病的生理和病理特点，利用分子建模等技术设计出具有高度选择性和效力的药物候选化合物。
在合成化学阶段，通过合成路径设计和有机合成技术，将候选化合物合成出来，为后续的药物活性评价和药效机制研究提供原料。
3. 案例分析：慢性疼痛领域的创新药物研究以慢性疼痛领域的创新药物研究为例，研究人员首先需要深入了解慢性疼痛的发病机制和药物治疗的先进理论。
基于这些理论，他们可以设计出特异性靶向慢性疼痛的新药分子，并通过合成化学将其合成出来。
随后进行药物活性评价和药效机制研究，确保药物的安全性和有效性。
通过这些探索和实践，慢性疼痛领域取得了一系列创新药物研究的成功案例。
4. 总结与展望高等药物化学创新药物研究是一项极具挑战性的工作，需要在深度和广度上全面评估，并持续推动科学技术的创新与进步。
通过不断的实践和理论探索，我们可以带来更多高质量、深度和广度兼具的中文文章，深入探讨这一重要主题，以便更好地促进医药领域的发展。
【个人观点】个人认为，高等药物化学创新药物研究是医药领域中的重要一环，对于促进医药科技的发展有着重要的意义。
希望通过不断地学习和实践，我能够更好地理解和应用这一项重要的研究领域，为医学发展贡献自己的力量。
以上就是本次撰写的高等药物化学创新药物研究原理与案例的文章，希望能够为你提供有价值的内容。
在创新药物研究领域，高等药物化学起着至关重要的作用。
这一领域需要着重关注新药分子设计、合成化学、药物活性评价和药效机制研究等核心原理。
药物化学结构修饰和新药开发的途径及优化方法
药物化学结构修饰定义:药物的化学结构修饰是基于药物原有的基本化学结构，仅对其中某些官能团进行化学修饰，通过修饰可能会改变原有的理化性质，使药物更适合于临床应用的需求。
药物在研究和应用的过程中，常会出现一些影响药物发挥应有的作用和影响药物应用的因素。
如药代动力学性质不理想而影响药物的吸收，导致生物利用度低，或由于化学结构的特点引起代谢速度过快或过慢等情况;也会由于药物作用的特异性不高，产生毒副作用;还有一些其他原因，如化学稳定性差、溶解性能差、有不良的气味或味道、对机体产生刺激性或疼痛等。
这就需要对药物的化学结构进行修饰，以克服上述缺点，提高药物的活性和增强疗效。
药物化学结构修饰的目的：1、提高药物对靶部位的选择性：抗肿瘤药物磷雌酚-己烯雌酚SMZ--N-酰基--谷氨酰衍生物。
3、延长药物的作用时间：用油剂给药睾酮制成前药氟奋乃静。
4、改善药物的吸收：提高生物利用度增大脂溶性。
5、改善药物的溶解性：阿昔洛韦制成前药苯妥英成酯。
6、降低药物的毒副作用：增加选择性、延长半衰期、提高生物利用度。
7、发挥药物配伍作用。
具体地如下：1 改善药物的吸收性能改善药物吸收的性能是提高药物生物利用度的关键，而药物的吸收性能与其脂溶性和水溶性有密切的关系，当两者的比例适当时，才有利于吸收。
如噻吗洛尔（Timolol）为β受体阻断剂，临床上用于治疗青光眼和降低眼压。
由于极性强（pka9.2）和脂溶性差（lgp=-0.04），难于透过角膜，将其结构中的羟基丁酸酯化后，得到丁酰噻吗洛尔，其脂溶性增高（lgp=2.08），制成的滴眼剂透过角膜的能力增加4～6倍，进入眼球后，经酶水解再生成噻吗洛尔而起作用。
氨苄西林（Ampicillin）含有游离的氨基和羟基，极性较强，口服生物利用度较低，将其羟基制成新戌酰氧甲基酯得到匹氨西林（Pivanpicillin），由于羟基极性基因的酰化，增加了脂溶性，在体内可被定量吸收，酯键在酶催化下水解，产生原药氨苄西林。
药物化学--新药的研究与开发简介 ppt课件
能写出新药开发基本途径，先导化合物、 前药、软药的定义，先导化合物发掘的基 本途径与优化的基本方法，有机药物化学 结构修饰的目的与基本方法
学习目标
能应用结构修饰的基本原理与方法解决药 物临床应用出现的问题
能解释药物结构修饰前后的不同点和对其 临床应用的意义
本章结构图
新药的研究与开发简介 先导化合物的发掘 先导化合物的优化
第一节 先导化合物的发掘
科学合理地发现或发明新药的首要过程是药物分子设 计：指通过科学的构思和科学的方法，提出具有特定药 理活性的新化学实体(new chemical entities, NCE) 或新化合物结构，即新分子实体（new molecular entilies, NME），因此先导化合物的发掘便成为现代 新药研究的出发点。
有机药物的化学结构修饰 同步测试 实训项目
药物化学研究的中心问题之一，是设计并合成 具有预期药理作用的化合物，即研制新药。其基本 思路是：在提高筛选命中率的前提下，发现活性化 合物，运用药物构效关系规律，寻求新的显效结构 或结构类型，预计和获得高效低毒的新药。研究这 些问题的内容和方法，便是新药研发的基本途径和 方法，简称新药设计(Drug Design)。
从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物
这是取得天然活性物质的重要途径。例如从海洋 中采集的海鞘类、贝类、海绵等的海洋无脊椎动物， 以及硅藻、蓝藻、绿藻类的海洋浮游生物，生息在海 洋里面的菌类等等都是科学家寻求生物活性物质的很 好材料。
从微生物的代谢产物中 发现生物活性物质获得先导化合物
这也是一条非常普遍和重要的发现先导化合物的途径。 自1928年弗莱明发现青霉素以来，数以千计的微生物代 谢产物被发现有生物活性物质，如洛伐他汀 （Lovastatin）是从土曲霉菌的发酵产物中分离出的一 种胆固醇生物合成抑制剂。尤其在当今的后基因组时代， 科学家能够利用微生物的基因情报对微生物进行改良， 从而能够控制微生物的发酵过程，最有效的产生出所需 要种类的发酵产物。
前药、硬药、软药
化合物
（体外无活性或较小 活性）
生物转化
活性化合物
Albert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity.
Nature (London) 1958; 182: 421-423.
Prodrugs
“Drug Latentiation”
– included late process of purposely designing and synthesizing a molecule that specifically requires “bioactivation” to a pharmacologically active substance.
HO
Cl Estermustine Sodium Phosphate Emcyt® - Pharmacia & Upjohn
Cl NH
Cl Nornitrogen mustard
NH+Cl-
Aziridine Cl Actual alkylating species
Used for metastatic carcinoma of the prostate（前列腺转移癌）， Promoiety also a drug! Prodrug is selectively taken up into estrogen receptor positive cells then urethane linkage is hydroylzed． ． 17-alphaestradiol slow prostate cell growth ． Nornitrogen mustard is a weak alkylating agent
药物化学(第二版)第2章 药物设计的基本原理和方法
先导化合物的优化可分为：
（1）传统的化学方法 （2）现代的方法: 包括CADD和3DQSAR（在第三章介绍）
先导化合物优化的一般方法
一、烷基链或环的结构改造
二、生物电子等排原理
三、前药原理
四、软药
五、硬药
六、孪药
七、定量构效关系研究
一、烷基链或环的结构改造
1、成环或开环 镇痛药吗啡→哌替啶
N
4 -苯 基 哌 啶 类
2、插烯原理（vinylogues）（烷基链局部减少双键 或引入双键） 抗癫痫药胡椒碱→桂皮酰胺类的衍生物
O O 胡 椒 碱 N O 桂 皮 酰 胺 衍 生 物 X O N H R
3、烃链的同系化原理 利福平（甲基哌嗪）→利福喷汀（环戊基哌嗪）
二、生物电子等排（Bioisosteris）
安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体， 后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且 副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作 用时间长，治疗各种白血病。
C H O H O O H O H C H O H 2 H O N O O N N H
.H C l
. O N H 3H 2
N H 2 N H O O N O H O
发展为理想的药物，这一过程称为先导化
合物的优化。
第一节
先导化合物发现的方法和途径
Approaches for lead discovery
一、从天然药物的活性成分中获得
(From Active Component of Natural Resources)
（1）植物来源 p17
青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导 物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等； 紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。
药物化学在神经药理学中的应用研究
药物化学在神经药理学中的应用研究神经药理学是研究神经系统疾病及其治疗方法的学科。
药物化学作为一门专门研究药物的化学成分及其结构与性质的学科，在神经药理学中扮演着重要的角色。
本文将探讨药物化学在神经药理学中的应用研究。
一、药物化学与神经系统药物的设计神经系统药物是指能够影响神经系统功能的药物，如抗抑郁药、抗精神病药等。
药物化学在神经系统药物的设计中发挥着重要作用。
通过对神经递质的结构与功能的研究，药物化学家可以设计出能够影响神经递质传递的化合物，从而实现对神经系统的调节。
以抗抑郁药为例，药物化学家通过对神经递质5-羟色胺的研究，发现增加5-羟色胺浓度可以缓解抑郁症状。
因此，他们设计出了一系列的药物，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，用于提高5-羟色胺浓度，从而达到治疗抑郁症的效果。
这些药物的设计需要考虑分子的结构与性质，以及对神经递质的选择性作用等因素。
二、药物化学与神经系统药物的合成药物合成是药物化学的关键环节之一。
在神经药理学中，许多药物的合成技术都是药物化学研究的产物。
合成技术的发展不仅可以提高药物的纯度和产量，还能够改善药物的药效和药代动力学性质。
例如，用于治疗帕金森病的左旋多巴药物，需通过药物化学手段合成。
左旋多巴是一种类似神经递质多巴胺的物质，在经过合成后能够通过血脑屏障进入大脑，从而补充多巴胺的缺失。
药物化学家通过研究左旋多巴的结构，设计了多种方法合成该药物，并持续改进合成方法，提高药物的产率和纯度。
三、药物化学与新药开发药物化学在神经药理学中的应用研究还涉及到新药的开发。
神经系统疾病的治疗迫切需要新型药物的发现与开发。
药物化学可通过合成大量的化合物并对其进行筛选，从中发现具有潜在治疗效果的药物。
一种常见的筛选方法是高通量筛选。
药物化学家可利用自动化化合物合成技术，合成大量的化合物，并通过高通量筛选系统进行药效评价。
通过这种方法，药物化学家可以快速地发现有潜力的药物候选物，为神经系统疾病的治疗提供新思路。
药物化学在新药研发中的应用
药物化学在新药研发中的应用随着人们对健康和生活质量要求的提高，新药研发成为医疗领域的重要议题。
在新药研发过程中，药物化学起着关键作用。
药物化学是一门研究药物结构与功能之间关系的学科，它通过合理设计、合成和优化药物分子结构，提高药物的稳定性和活性，为新药的开发提供了强有力的支持。
一、药物化学的基本原理药物化学是指药理学与化学相结合的学科，在新药研发过程中发挥着重要作用。
药物分子的结构决定了它的药理活性和物理化学性质，药物化学家通过合理设计和合成药物分子，使其具备理想的药理性质。
药物化学主要研究药物分子的结构活性关系，通过调整分子结构，改变药物的药理活性和代谢性质，提高药物疗效和安全性。
二、药物化学在新药发现中的应用在新药发现过程中，药物化学起着至关重要的作用。
药物化学家通过合理设计和合成一系列化合物，筛选出具备潜在活性的化合物，同时进行结构优化，改进它们的药理活性和代谢性质。
药物化学家利用各种分子建模和计算化学工具，预测和优化药物的物理化学性质，从而提高药物的溶解度、吸收性和生物利用度。
三、药物化学在药代动力学研究中的应用药代动力学是研究药物在机体内吸收、分布、代谢和排泄过程的学科，药物化学在药代动力学研究中也具有重要作用。
通过合理设计和改进药物分子结构，药物化学家可以增加药物的稳定性和生物转化率，减少药物的代谢消除和副作用。
药物化学还可以通过调整药物分子的亲水性和脂溶性，改变它们在体内的分布特点，提高药物的目标器官浓度，达到更好的治疗效果。
四、药物化学在药物安全性研究中的应用药物安全性是新药研发中的一个重要问题，药物化学在药物安全性研究中起到了关键作用。
药物化学家通过优化药物分子结构，降低药物的毒副作用，提高药物的安全性。
药物化学可以通过调整药物的酸碱性和溶解度，改变它们在体内的转运和代谢方式，降低药物的毒性和不良反应。
总之，药物化学在新药研发中扮演着不可或缺的角色。
药物化学家通过合理设计、合成和优化药物分子结构，提高药物的药理活性、稳定性和安全性，为新药的开发铺平道路。
药物化学药物设计的基本原理和方法
CH3
四种环为生物电子等排体
28
用生物电子等排体替换后，产生拮抗作用：如抗肿瘤药物氟尿嘧啶
用生物电子等排体替换后，毒性可能会比原药低
钙敏化类强心药硫马唑的毒性大
伊索马唑的毒性明显下降 29
用生物电子等排体替换后，还能改 善原药的药代动力学性质
头孢西丁
拉他头孢
氯碳头孢
增加了血药浓度，还延长了作用时间
3 综合技术平台： 最快速的方法。 LC MS/MS作为化合物分离和分析的工具。 与药理学，组合化学 的高通量筛选，计算机辅助 药物设计，分子生物学，受体学，及化学基因组 学等学科结合起来，可迅速和大量地确定具有不 同活性药物的基本母核，作为先导化合物。 • 目前，随着人类基因组的研究，大量的疾病相关 基因被发现，使得药物作用的靶标分子急剧增加， 为药物设计开辟了广阔前景。
26
• 3．生物电子等排原理 • 利用药物基本结构的可变部分，以生物电 子等排体的相互替换，对药物进行结构的 改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒 副作用的理论称为药物的生物电子等排原 理。
27
CH2CH2NH2 HN
组胺
N N
CH2CH2NH2
CH2CH2NH2 N H N
N HN
CH2CH2NH2 N
3
药物设计的两个阶段
• 先导化合物的发现(lead discovery) • 先导化合物的优化(lead optimization)。
4
• 先导化合物(Lead compound, 又称原型物， 或先导物)，是通过各种途径或方法得到的 具有某种生物活性的化学实体。先导化合 物未必是可实用的优良药物，可能由于药 效不强，特异性不高，或毒性较大等缺点， 不能直接药用，但作为新的结构类型，对 其进行进一步的结构修饰和改造，即先导 化合物的优化。在新药开发过程中，先导 化合物的发掘是一关键环节。也是药物设 计的一个必备条件。
药物化学：新药设计与开发
2．酸碱性与生物活性
• 人体70%~75%是由水组成的，人服用药物后可按照稀 溶液理论解释和预测药物的酸碱性。
• 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数 pKa和溶液介质的pH决定。
• 药物解离后以局部离子型和局部分子型两种形式存在， 以乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为:
• logP是构成整个分子的全部官能团的亲水性和疏水性的 总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏 水性都有影响，即logP＝∑π〔fragments〕。
• P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不 同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说， 脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最 好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过 血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降 低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适
第十三章 新药设计与开发
主要内容
1 第一节 药物的化学结构与生物活性的关系 2 第二节 先导化合物的发觉 3 第三节 先导化合物的优化 4 第四节 定量构效关系 5 第五节 计算机辅助药物设计
• 新药设计与开发的关键是发觉新药，也就是要发觉结构 新颖的、有自主知识产权爱护的新化学实体〔new chemical entities，NCE〕。
• 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结 合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过 三点与受体结合，如图13-6中D-〔－〕- 肾上腺素通过 以下三个基团与受体在三点结合：①氨基；②苯环及其 两个酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两 点结合。
• 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样， 如扎考必利〔zacopride〕是通过拮抗5-HT3受体而起作 用，为一类新型的止吐药。深刻的研究证明，R-异构体 为5-HT3受体的拮抗剂，而S-异构体则为5-HT3受体的冲 动剂;又如〔－〕 -依托唑啉〔etozoline〕具有利尿作用， 〔－〕-依托唑啉则有抗利尿作用。
药物化学的基本原理和新药研发
药物化学的基本原理和新药研发药物化学是一门综合性学科，它研究有机化合物在药物方面的应用，其中涉及的原理和技术十分复杂。
在新药研发上，药物化学起到了至关重要的作用。
药物化学的基本原理药物化学是一门应用有机化学原理、方法、手段，开发和研究药物的科学技术。
药物化学主要研究药物的化学结构、性质、合成方法和作用机理等方面的问题。
药物分子的结构、物理化学性质、生物转化代谢等都直接关系着其药理学性质。
因此，药物化学旨在理解药物的结构与作用之间的关系，从而寻找有效治疗疾病的药物，并进行药物的优化和设计。
药物分子的结构对药物的活性及生物利用度影响很大，因此药物合成设计中需要考虑药物分子结构的因素，如分子的大小、极性、化合图式、有机骨架、官能团等。
例如，通常来说，小分子药物更容易进入细胞并抑制酶的活性。
药物研发的流程药物研发是一个复杂的过程，通常经过药物研发、临床试验和商业化等不同阶段。
药物化学在药物研发的各个阶段都有着重要的作用。
药物研发主要分为以下步骤：1.药物发现：药物发现是一项重要的初步药物研发阶段。
高通量筛选技术、计算机化学技术和分子模拟技术是现在广泛应用的药物发现技术。
2.药物优化：在药物发现的基础上，通过药物合成、结构修饰等方法，对主要手段的结构和药理活性进行优化，以提高其功能效果和药代动力学特性。
3.药物候选化合物选择：在药物优化的基础上，对候选物进行选择，主要是通过临床试验来验证药物的安全性、毒性、药代动力学等性质。
4.临床试验：临床试验是药物研发的重要环节。
其中包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。
Ⅰ期临床试验主要是评估药物的安全性；Ⅱ期临床试验主要是评估药物的药效和安全性；Ⅲ期临床试验主要是评估药物的有效性、安全性和稳定性。
5.市场上市：根据临床试验的结果，经药品审批机关审批后，即可上市销售。
药物化学在新药研发中的应用药物化学在不同阶段均有重要作用。
在药物发现环节中，药物化学通过计算机化学技术和分子模拟技术等，对药物分子进行设计和预测，有助于提高发现的药物的效能和减少不必要的合成实验。
高三化学药物化学与药物设计
高三化学药物化学与药物设计高三化学中的一门重要课程是药物化学与药物设计。
药物化学是研究药物的合成、性质和构效关系的学科，而药物设计则是通过分析药物靶标和有毒副作用，设计出更加有效和安全的药物分子。
本文将从药物化学和药物设计两个方面进行论述。
一、药物化学药物化学是指研究药物的化学性质、化学合成方法、分离与纯化方法等的学科。
药物化学家通过合理设计和合成药物分子，探索药物在人体内的作用机理。
1. 药物的合成方法在药物化学中，药物的合成方法是关键步骤之一。
合成药物的方法有多种，主要包括有机合成、生物合成、半合成等。
有机合成是指通过有机化学反应合成药物分子，利用合成方法可以控制药物分子的立体构型和活性。
生物合成则是通过生物体的代谢途径来得到药物分子，例如某些真菌可以产生抗生素。
半合成是指在已有天然产物的基础上进行部分结构的改造和修饰，从而得到更高活性的药物。
2. 药物的性质研究药物的性质研究是药物化学的重要内容之一。
药物的性质包括物理性质、化学性质和生物性质等。
物理性质研究主要包括药物的溶解度、稳定性、晶体结构等，这些性质直接影响药物的质量和稳定性。
化学性质研究则关注药物在不同环境下的化学反应，以及与其他物质的相互作用。
生物性质研究主要包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等，这对于评价药物的疗效和安全性非常重要。
二、药物设计药物设计是在药物分子的结构基础上，通过计算机辅助设计和分子模拟预测药物的活性和毒副作用，以及寻找合适的药物靶点。
药物设计可以加快药物研发进程，降低药物研发成本，提高药物的疗效和安全性。
1. 药物靶标和作用机制在药物设计中，药物靶标是药物与之相互作用的分子。
药物靶标可以是蛋白质、酶、受体等。
药物与其靶标之间的相互作用决定了药物的效果和选择性。
因此，了解药物靶标的结构和功能，对药物设计至关重要。
此外，药物设计还需要深入研究药物的作用机制，以便更好地设计出具有特定作用的药物。
2. 分子模拟和计算机辅助设计分子模拟和计算机辅助设计是药物设计中常用的方法之一。
药物化学发展及意义
药物化学发展及意义
药物化学指的是通过化学手段研究和开发药物的领域。
药物化学
的发展对于医药领域具有重要意义。
1. 新药研发：药物化学为新药的研发提供基础。
通过药物化学
的方法，可以设计出具有特定的药理活性和药代动力学特性的化合物，从而提高新药的研发效率和成功率。
2. 药效优化：药物化学可以对已有药物进行结构修饰和优化，
以提高药物的疗效和安全性。
药物化学家可以通过调整药物分子的结构，提高其在靶标上的亲和力和选择性，从而减少副作用和提高药物
的效果。
3. 药物合成：药物化学研究药物的合成方法和工艺，为大规模
生产药物提供技术支持。
通过合成药物的方法，可以提高药物的纯度
和稳定性，确保药物的质量和效果。
4. 药物化学教育与培训：药物化学是医药领域的重要学科之一，药物化学的发展促进了药物化学教育与培训的进步。
培养药物化学人才，可以为药物研发和生产提供充足的人力资源，推动医药科技的发展。
综上所述，药物化学的发展对于药物研发和生产具有重要意义，
它可以提高药物的疗效和安全性，为新药的开发提供支持，促进医药
科技的进步。
药物化学17新药设计与开发要点
Ⅳ期 是新药上市后监测。 注意罕见不良反应。
17.1.2 新药研发涉及的学科 药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行。
基因组 生物信息学 分子生物学 结构生物学
数学 统计学 药物化学 有机药物化学
药物设计学
计算机科学 计算化学
分子药理学 一般药理学
17.1.3 新药研发的特点
投资高 周期长 风险高 利润高 竞争激烈
例如：磺胺药的解离常数与制菌强度有关 （1）解离常数在6.5~7.2之间，抗菌活性最强。 （2）抗菌活性最强具有适宜的分子、离子比。 事实上，许多较好的磺胺药（磺胺嘧啶、磺胺甲噁 唑等）的解离常数均在6~7.4之间。 磺胺药物的制菌作用是离子和分子的总效应。
例：巴比妥类药物
O R H O
HO NH O NH
血管紧张素转化酶 ACE Angiotensin-converting enzyme
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 血管紧张素II Angiotensin II
醛固酮 Aldosterone
血管收缩
血压升高
血容量增加
三、通过药物代谢研究得到先导物
大部分药物在体内代谢的结果是失活和排出体外，但有 些药物却发生代谢活化或产生其他新的作用，转化为保 留活性、毒副作用小的代谢物，这样的代谢产物可成为 新的先导化合物。
17.1.2 药物的化学结构与药效关系
为什么要进行构效关系研究
不同化学结构的药物 有细微差别的同一 化学结构的药物 同一作用类型的药物 具有不同化学结构
认识药物与机体的作用规律。
？ ？
不同的药理作用 不同强弱的药效
构效关系 的研究
？
药效强弱无明显差异
药物化学 名词解释
1.非特异性结构药物（structurally nonspecific drug）：药物的生物活性和化学结构关系不大与理化性质有关。
2.特异性结构药物（structurelly specific drug）：药物的作用依赖于药物分子的特异化学结构及空间相互排列。
3.新药（New Chemical Entity）（NCE）：第一次用作药物的化学实体。
4.合理药物设计（rational drug design）：根据对生理病理的了解来研究新药。
5.组合化学（combinational chemistry）：对含有数十万乃至数百万化合物的化学品库进行同步的合成和筛选。
6.非合理药物设计（irrational drug design）：采用构建大量不同结构的化合物库，并不进行混合物的分离，通过高通量筛选，发现其组分具有生物活性后再进行分离，并确定其活性化合物的结构。
7.原药（母体药物）（parent drug）：药物在体内转化后起作用的活性形式。
8.前药（prodrug）：药物未被转化前，相应的在体内无活性或者低活性的形式。
9.载体联合前药（carrier-prodrug）：由一个活性药物和一个可被酶除去的载体部分连接的前药。
10.生物前体前药(bioprecursor)：相对载体联结前药而言，在体内经过酶的催化除水解反应外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药。
11.硬药（hard drugs）：在体内不受任何酶攻击的有效药物。
12.软药（soft drugs）：容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解，失活并迅速排除体外，从而避免药物的蓄积毒性。
13.构效关系（SAR）：药物化学结构与活性的关系。
14.先导化合物（Lead Compound ）：简称先导物，具有一定的生理活性的化合物，根据其结构进行改造能合成新型药物的化合物。
15.电子等排体（ isostere ）：具有类似的电子或立体构型的原子集团或分子，如最外层电子书相等，基团的空间构型中的夹角相等。
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✓药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时 的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过三点与受 体结合，如图12-8中D-（-）肾上腺素通过下列三个基团与 受体在三点结合：1）氨基；2）苯环及其二个酚羟基；3） 侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。
5-HT4、5-HT5、5-HT6
孤儿受体（orphan receptor)
• 编码基因与某一类受体家族成员的编码 有同源性，但目前在体内还没有发现其 相应的配基
• 应用逆向分子药理学建立孤儿受体筛选 新药的模型
– 为新药开发提供了更多的有效手段
重要的受体作用药物
O N
Cl
N
• 中枢神经系统
– 镇静催眠药：苯二氮卓受体---安定Cl – 抗精神病药：DA受体---氯丙嗪
– 血小板ADP受体---氯吡格雷
• 消化系统药
S
– 抗溃疡药—H2受体拮抗---雷尼替丁 – 止吐药：5-HT3拮抗---昂丹司琼 – 促动力药：外周D2受体---多潘立酮
• 激素
O
N
H
OH
HCl
Cl N
N
OH NN
N NH
O O
N
Cl
H
O
N
N
S
No2
HN
雷尼替丁
O NN
N
H N
Cl
O
H
N
N
O
N
• 消除(Elimination):药物随龚便、尿和胆汁的排 泄，及肝代谢，统称消除。
• 分布（Distribution)：药物经血液转运到组织器 官的过程。
• 生物利用度：制剂中药物吸收的速度和程度。
药物的药效学时相
• pharmcodynamic phase
• 依赖于药物的特定的化学结构
– 空间互补性 – 结合点的化学键合
– 特异性结构药物
• Structurally specific Drug
非特异性结构药物
• 药理作用与化学结构类型的关系较少 • 主要受药物的理化性质的影响
– 全身麻醉药
• 从其化学结构：气体、低分子量卤烃、醇、醚等 • 其作用主要受药物的脂水分配系数的影响
特异性结构药物
• 作用依赖于药物分子的特异的化学结构， 及其按某种特异的空间相互关系排列
– 镇痛药：吗啡---阿片受体
• 外周神经系统药：Cl
– M受体---氯贝胆碱
N
– NE受体---肾上腺素
N
HO
– H1受体---扑尔敏
N
O NH2
HO
Cl -
O
HO
S N
N
N
O H OH OH H N
重要的受体作用药物
• 循环系统
– β-受体阻滞药---普萘洛尔
– AT II受体拮抗剂---氯沙坦
– 喹诺酮---诺氟沙星
O HN ON
H
F
HN N
Cl
N
HCl
Cl
F
OO OH
N
二、药物作用的体内过程
代谢
片剂 胶囊剂 颗粒剂 溶液剂
崩解→颗粒→溶解
胃肠道
代谢
肾
尿中排泄
重吸收
消除
血液与药物
肝
（血浆蛋白结合）
作用部位
药理
[游离型] [结合型]
（受体）
作用
粪便排泄
吸收
注射剂 皮下注射
组织
靶组织
分布
药物作用的动力学时相
反义技术
• 是指用人工合成的或天然存在的寡核苷 酸，碱基互补方式抑制或封闭靶基因的 表达，从而抑制细胞的增殖
• 反义寡核苷酸的脂溶性较差，不易跨膜 转运至细胞内，且易受核酸酶的水解
– 结构修饰
主要的以核酸为靶点药物
• 抗肿瘤药
– 生物烷化剂----氮芥 – 抗代谢药---5-氟尿嘧啶
• 化学治疗药
N
N
N
N
N
N
N
N
CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O
S N
N
NH
H
O
组氨酸 谷氨酸 酪氨酸 赖氨酸 色氨酸 精氨酸 半 胱氨酸 天门东氨酸
•药物-受体之间形 成的这种离子键的 结合，是非共价键 中最强的一种，是 药物受体复合物形 成过程中的第一个 结合点。其他尚有 多种非共价键形式 ，在药物-受体相互 作用过程中起着重
H
O
HO
E-己烯雌酚
1.45nm
OH
HO
雌二醇
– 光学异构分子中存在手性中心，两个对映体除了将偏振光向不 同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质。但其生理 活性则有不同的情况。
✓有些药物光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹 具有相同的抗疟活性。
✓但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例 如D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）异丙基肾上腺素强800倍。
N
昂丹司琼
多潘立酮
2、以酶为靶点
• 酶催化生成或灭活一些生理反应的介质 和调控剂
• 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低 酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用
• 由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此， 酶构成了一类重要的药物作用靶点。
• 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度 而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对靶酶有高 度亲和力和特异性。
第十三章 新药设计与开发
Drug Design and Discovery
新药设计
• 半个世纪前
– 大量化合物的筛选与偶然发现
• 目前
➢合理药物设计
➢组合化学
➢定量构效关系
➢高通道筛选
➢计算机辅助设计
➢基因技术
发现新药的途径…
新药从发现到上市的过程及所需要的大致时间 …
第一节 药物作用的生物学基础
• pharmacokinetic phase • 药物必须以一定的浓度到达作用部位，
才能产生应用的药效
– 该因素与药物的转运（吸收、分布、代谢、 排泄）密切相关
相关概念
• 吸收：药物从用药部位进入血液循环的过程
– 首过效应---口服药物经肠粘膜、肝时易代谢，称首 过效应
• 蛋白结合（protein binding)：药物与血浆中的 蛋白的结合形式。
• 药物和相应受体间的结合通常建立在离子键或更弱的结合力 上，这些力对于形成的药物和受体复合物来说已足够牢固和 稳定，使其不太易于从作用部位除去。
带有电荷的蛋白多肽链 …
NH3
NH3
C NH
O
CH2
NH
CO
CH2
CH2
O
CH2
CH2
CH2
CO
H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2
要的作用。
• 受体大多是蛋白质。若一个药物分子结构中的电荷分布正好 与其特定受体区域相适应，那么
– 药物的正电荷（或部分正电荷）与受体的负电荷（或部分负电 荷）产生静电引力。
– 药物的负电荷（或部分负电荷）与受体的正电荷（或部分正电 荷）产生静电引力。
– 当接近到一定程度时，分子的其余部分还能与受体通过分子间 普遍存在的范德华引力相互吸引，这样药物与受体就结合形成 复合物。
• 离子通道的阻滞剂和激动剂调节离子进 出细胞的量，进而调节相应的生理功能
重要的离子通道阻滞剂
• Ca++离子通道阻抗剂---硝苯地平 • Na+通道阻抗剂---利多卡因 • K+通道阻抗剂---胺碘酮 • 利尿药
– Na+-K+-Cl-离子同向转运：呋噻咪 – Na+-Cl-转运：氢氯噻嗪 – K+-Na+交换：螺内酯
– 药物对某种病理状态产生稳定的功效
• 特异性
– 药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用 – 药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结
合
受体的亚型及新受体
• 降低药物毒副作用作出了很大的贡献
– 肾上腺能受体：α1 α2 β1 β2 β3亚型 – 多巴胺受体：D1、D2、D3、D4、D5 – 阿片受体：μκσδε亚型 – 组胺受体：H1、H2、H3亚型 – 5-羟色胺受体：5-HT1、5-HT2、5-HT3、
• 活性与化学结构的关系密切 • 其作用与体内特定的受体的关系密切
药物和受体
• 受体是具有弹性三维结构的生物大分子 （其中主要为蛋白质），具识别本配体 的能力。
• 该类药物与受体的结构互补，可相互结 合成复合物
– 药物或拟似天然的底物产生效应 – 或拮抗天然的底物而减弱、取消其效应。
受体
environment
药物 +
受体
药物受体 复合物
药理效应
受体构象 改变
三、药物一受体相互作用的化学本质
• 药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各 种化学键连接，形成药物-受体复合物，其中共价键的键能 很大，结合是不可逆的。下面讨论药物与受体间可能产生的 几种化学键的情况。
生长因子和受体…
1．共价键结合：
• 近年来，基于细胞代谢理论的指导，合理设计的酶抑制剂类 药物发展较快，目前世界上销售量最大的20个药物中有近一
半为酶抑制剂类药物。
重要的酶抑制剂
• 胆碱酯酶：溴新斯的明 • ACE酶抑制剂：抗高血压---卡托普利 • HMG-CoA抑制剂：调血脂---洛伐他汀 • COX抑制剂：非甾体抗炎---阿司匹林 • 选择性COX-2抑制剂---塞利西布 • β-内酰胺酶：抗菌药---青霉素 • Na+-K+-ATP酶：强心甙---地高辛 • 碳酸酐酶：利尿药---乙酰唑胺