药物化学-新药设计

剂阿芬他尼等。
区别的本质
• 非特异性结构药物 不与受体结合
• 特异性结构药物
与受体结合
药物的基本结构
• 同一药理作用类型的药物能与某一特定 的受体相结合，在结构上往往具有某种 相似性
• 同类药物中化学结构相同的部分为该类 药物的基本结构
• 药效结构？（Pharmacophore）
一、药物作用的生物靶点
卡托普利
O O
HS
N
H
HO
洛伐他汀
O
O H
OH
O O H H
OO H2N S
塞利西布
N N
F3C
O OH
阿司匹林 O
O
O HH S
N H
青霉素G
N O
H
OH
O
H 头孢氨苄
O H
N H
O
H S
N
O OH
3、离子通道为靶点
• 带电荷的离子由离子通道出入细胞，不 断运动、传输信息，构成了生命过程的 重要组成部分
– 镇痛药：吗啡---阿片受体
• 外周神经系统药：Cl
– M受体---氯贝胆碱
N
– NE受体---肾上腺素
N
HO
– H1受体---扑尔敏
N
O NH2
HO
Cl -
O
HO
S N
N
N
O H OH OH H N
重要的受体作用药物
• 循环系统
– β-受体阻滞药---普萘洛尔
– AT II受体拮抗剂---氯沙坦
• 近年来，基于细胞代谢理论的指导，合理设计的酶抑制剂类 药物发展较快，目前世界上销售量最大的20个药物中有近一
半为酶抑制剂类药物。
重要的酶抑制剂
• 胆碱酯酶：溴新斯的明 • ACE酶抑制剂：抗高血压---卡托普利 • HMG-CoA抑制剂：调血脂---洛伐他汀 • COX抑制剂：非甾体抗炎---阿司匹林 • 选择性COX-2抑制剂---塞利西布 • β-内酰胺酶：抗菌药---青霉素 • Na+-K+-ATP酶：强心甙---地高辛 • 碳酸酐酶：利尿药---乙酰唑胺
• 这是药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成， 但一旦形成也不易断裂。
• 某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都 是通过与其作用的生物受体间形成共价键结合而发挥作用的。
• 具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生 素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌
药物 +
受体
药物受体 复合物
药理效应
受体构象 改变
三、药物一受体相互作用的化学本质
• 药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各 种化学键连接，形成药物-受体复合物，其中共价键的键能 很大，结合是不可逆的。下面讨论药物与受体间可能产生的 几种化学键的情况。
生长因子和受体…
1．共价键结合：
药物-受体的相互作用的化学本质
• 共价健 • 离子键 • 氢键 • 范德华力 • 疏水键
四、药物与受体相互作用的立体效应
• 由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。在药物与 受体的各原子或基团间相互作用时，作用的原子或基团间 的距离对于相互的引力有重要的影响。
• 药物中官能团间的距离，手征性中心及取代基空间排列的 改变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影 响药物和受体的结合。
Biological basis for Drug Action
药物化学学科的发展
合成化学
生物化学
计算化学
1950s
1960s 1970s 1980s
1990s 21世纪
药理学
Fra Baidu bibliotek
物理有机化学 生物物理
分子生物学
药物分类
• 根据分子水平上的作用方式，分成
– 非特异性结构药物
• Structurally Nonspecific Drug
• 与药物结合的生物大分子 • 现通称为药物作用的生物靶点
– 受体 –酶 – 离子通道 – 核酸
已发现的药物靶点
• 已发现治疗药物靶点近450个
17%
3% 6%
22%
受体
酶
52%
离子通道
核酸
其它
1、以受体为靶点
• 药物与受体结合才能产生药效 • 理想的药物必须具有高度的选择性和特异性 • 选择性
• 药物和相应受体间的结合通常建立在离子键或更弱的结合力 上，这些力对于形成的药物和受体复合物来说已足够牢固和 稳定，使其不太易于从作用部位除去。
带有电荷的蛋白多肽链 …
NH3
NH3
C NH
O
CH2
NH
CO
CH2
CH2
O
CH2
CH2
CH2
CO
H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2
• 离子通道的阻滞剂和激动剂调节离子进 出细胞的量，进而调节相应的生理功能
重要的离子通道阻滞剂
• Ca++离子通道阻抗剂---硝苯地平 • Na+通道阻抗剂---利多卡因 • K+通道阻抗剂---胺碘酮 • 利尿药
– Na+-K+-Cl-离子同向转运：呋噻咪 – Na+-Cl-转运：氢氯噻嗪 – K+-Na+交换：螺内酯
细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽酶失活。
RCONH O
S N
+ Enz OH COOH
转肽酶
S RCONH
ON Enz O H
COOH
2．非共价键的相互作用：
• 化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键，保持 药物与生物靶点的持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤 细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说，药物和 受体间持久作用是非常有害的，人们希望其药理作用只在较 短时间内持续。
• 消除(Elimination):药物随龚便、尿和胆汁的排 泄，及肝代谢，统称消除。
• 分布（Distribution)：药物经血液转运到组织器 官的过程。
• 生物利用度：制剂中药物吸收的速度和程度。
药物的药效学时相
• pharmcodynamic phase
• 依赖于药物的特定的化学结构
– 空间互补性 – 结合点的化学键合
N
昂丹司琼
多潘立酮
2、以酶为靶点
• 酶催化生成或灭活一些生理反应的介质 和调控剂
• 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低 酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用
• 由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此， 酶构成了一类重要的药物作用靶点。
• 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度 而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对靶酶有高 度亲和力和特异性。
– 喹诺酮---诺氟沙星
O HN ON
H
F
HN N
Cl
N
HCl
Cl
F
OO OH
N
二、药物作用的体内过程
代谢
片剂 胶囊剂 颗粒剂 溶液剂
崩解→颗粒→溶解
胃肠道
代谢
肾
尿中排泄
重吸收
消除
血液与药物
肝
（血浆蛋白结合）
作用部位
药理
[游离型] [结合型]
（受体）
作用
粪便排泄
吸收
注射剂 皮下注射
组织
靶组织
分布
药物作用的动力学时相
✓药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时 的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过三点与受 体结合，如图12-8中D-（-）肾上腺素通过下列三个基团与 受体在三点结合：1）氨基；2）苯环及其二个酚羟基；3） 侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。
H
O
HO
E-己烯雌酚
1.45nm
OH
HO
雌二醇
– 光学异构分子中存在手性中心，两个对映体除了将偏振光向不 同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质。但其生理 活性则有不同的情况。
✓有些药物光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹 具有相同的抗疟活性。
✓但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例 如D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）异丙基肾上腺素强800倍。
H N
硝苯地平
O O
O
O NO2
H N
O
N HCl
利多卡因
呋噻咪
OO S
H2N
Cl
O
O I
胺碘酮
O OH O
N H
I
HCl
N O
OO S
H2N
Cl
OO
S NH
N
氢氯噻嗪
H
O
O H
HH
O
S H
螺内酯
O
4、以核酸为靶点
• 肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表 达失控和细胞无限增殖所引起的
• 可将癌基因作用药物设计的靶，利用反 义技术(antisense technology)抑制癌细胞 增殖。
– 血小板ADP受体---氯吡格雷
• 消化系统药
S
– 抗溃疡药—H2受体拮抗---雷尼替丁 – 止吐药：5-HT3拮抗---昂丹司琼 – 促动力药：外周D2受体---多潘立酮
• 激素
O
N
H
OH
HCl
Cl N
N
OH NN
N NH
O O
N
Cl
H
O
N
N
S
No2
HN
雷尼替丁
O NN
N
H N
Cl
O
H
N
N
O
N
反义技术
• 是指用人工合成的或天然存在的寡核苷 酸，碱基互补方式抑制或封闭靶基因的 表达，从而抑制细胞的增殖
• 反义寡核苷酸的脂溶性较差，不易跨膜 转运至细胞内，且易受核酸酶的水解
– 结构修饰
主要的以核酸为靶点药物
• 抗肿瘤药
– 生物烷化剂----氮芥 – 抗代谢药---5-氟尿嘧啶
• 化学治疗药
要的作用。
• 受体大多是蛋白质。若一个药物分子结构中的电荷分布正好 与其特定受体区域相适应，那么
– 药物的正电荷（或部分正电荷）与受体的负电荷（或部分负电 荷）产生静电引力。
– 药物的负电荷（或部分负电荷）与受体的正电荷（或部分正电 荷）产生静电引力。
– 当接近到一定程度时，分子的其余部分还能与受体通过分子间 普遍存在的范德华引力相互吸引，这样药物与受体就结合形成 复合物。
– 特异性结构药物
• Structurally specific Drug
非特异性结构药物
• 药理作用与化学结构类型的关系较少 • 主要受药物的理化性质的影响
– 全身麻醉药
• 从其化学结构：气体、低分子量卤烃、醇、醚等 • 其作用主要受药物的脂水分配系数的影响
特异性结构药物
• 作用依赖于药物分子的特异的化学结构， 及其按某种特异的空间相互关系排列
N
N
N
N
N
N
N
N
CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O
S N
N
NH
H
O
组氨酸 谷氨酸 酪氨酸 赖氨酸 色氨酸 精氨酸 半 胱氨酸 天门东氨酸
•药物-受体之间形 成的这种离子键的 结合，是非共价键 中最强的一种，是 药物受体复合物形 成过程中的第一个 结合点。其他尚有 多种非共价键形式 ，在药物-受体相互 作用过程中起着重
• pharmacokinetic phase • 药物必须以一定的浓度到达作用部位，
才能产生应用的药效
– 该因素与药物的转运（吸收、分布、代谢、 排泄）密切相关
相关概念
• 吸收：药物从用药部位进入血液循环的过程
– 首过效应---口服药物经肠粘膜、肝时易代谢，称首 过效应
• 蛋白结合（protein binding)：药物与血浆中的 蛋白的结合形式。
Effector (output)
receptor (input)
Processor
Memory
• 现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR 的激动剂或拮抗剂。
– 例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦， 中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受体激动
• 活性与化学结构的关系密切 • 其作用与体内特定的受体的关系密切
药物和受体
• 受体是具有弹性三维结构的生物大分子 （其中主要为蛋白质），具识别本配体 的能力。
• 该类药物与受体的结构互补，可相互结 合成复合物
– 药物或拟似天然的底物产生效应 – 或拮抗天然的底物而减弱、取消其效应。
受体
environment
第十三章 新药设计与开发
Drug Design and Discovery
新药设计
• 半个世纪前
– 大量化合物的筛选与偶然发现
• 目前
➢合理药物设计
➢组合化学
➢定量构效关系
➢高通道筛选
➢计算机辅助设计
➢基因技术
发现新药的途径…
新药从发现到上市的过程及所需要的大致时间 …
第一节 药物作用的生物学基础
5-HT4、5-HT5、5-HT6
孤儿受体（orphan receptor)
• 编码基因与某一类受体家族成员的编码 有同源性，但目前在体内还没有发现其 相应的配基
• 应用逆向分子药理学建立孤儿受体筛选 新药的模型
– 为新药开发提供了更多的有效手段
重要的受体作用药物
O N
Cl
N
• 中枢神经系统
– 镇静催眠药：苯二氮卓受体---安定Cl – 抗精神病药：DA受体---氯丙嗪
• 由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立体异构， 即几何异构和光学异构对药物活性有较大的影响。
– 几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转 受到限制而产生的。几何异构体的理化性质和生理活性都有 较大的差异，如顺、反式已烯雌酚的例子。
0.72nm
H O
H O
Z-己烯雌酚
1.45nm
– 药物对某种病理状态产生稳定的功效
• 特异性
– 药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用 – 药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结
合
受体的亚型及新受体
• 降低药物毒副作用作出了很大的贡献
– 肾上腺能受体：α1 α2 β1 β2 β3亚型 – 多巴胺受体：D1、D2、D3、D4、D5 – 阿片受体：μκσδε亚型 – 组胺受体：H1、H2、H3亚型 – 5-羟色胺受体：5-HT1、5-HT2、5-HT3、