方药设计毒理研究PPT课件

三、急性毒性试验的基本内容
（一）受试物 • 急性毒性研究的受试物应能充分代表临床试验受
试物和上市药品，因此建议受试物采用制备工艺 稳定、符合临床试用质量标准规定的中试样品， 并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规 格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样 品，应有充分的理由。如果由于给药容积或给药 方法限制，可采用原料药（提取物）进行试验。 • 溶媒或赋形剂：选择合适的溶媒或赋形剂。
近期从美国市场上撤出的处方药（1）
药名
类 别 上市年代
撤出时间
芬氟拉明（fenfluramine）
减肥药 1993
1997.6.17
右芬氟拉明（dexfenfluramine） 减肥药 97.9.15
1998.4.29
特非那定（ferfenadine）
抗组胺药 1985
1998.2.27
米贝拉地尔 （mibefradil）
2.上市前药品临床安全性评价存在局限性 的原因 1) 上市前药品临床试验病例数相对较少，一 些低频度不良反应，很难在此期间被发现；
2) 上市前临床试验疗程一般较短，观察期 亦较短。一些需经较长时间应用才能发生 的反应，或停药后的滞后不良反应，难以 在临床试验期间被观察到；
3) II期和III期临床试验，受入选条件的限制 （入选病例年龄、合并症均有限制） ，不可能观 察到受试药品对特殊人群的毒性作用；
药物急性毒性研究
概述
• 急性毒性是指动物一次或24小时内多次接 受一定剂量的受试物，动物在短期内出现 的毒性反应。
• 急性毒性目的:为新药的研发提供参考信息。
二、急性毒性试验的基本原则：
（一）试验管理 • 急性毒性试验必须执行“药物非临床研究质量管
理规范（GLP）”。 （二）试验设计 • 试验设计应符合随机、对照、重复的基本原则。
药品临床前毒理学研究局限性的原因：
实验动物缺乏人所具有的对药物毒性作用的主觉反应；
毒理试验动物数量有限，发生率低的毒性反应，难以经 小样本实验得以发现；
所用动物均系实验室培养品系，且多为健康动物，对药 物的反应性多较单一。 人体的疾病因素，可能影响人体对药物的反应性，以致 产生在临床前毒性试验中难以观察到的毒性现象。 人与实验动物在药物代谢动力学方面的差异，亦会造成 人与实验动物对药物毒性反应的差异。
（二）实验动物
• 一般应采用哺乳动物，雌雄各半。如临床为单性 别用药，则可采用相对应的单一性别的动物。大、 小鼠为常用的实验动物，其他动物也可使用，当 采用非啮齿类动物更适合进行研究时，尽可能采 用非啮齿类动物。啮齿类动物应符合国家实验动 物标准Ⅱ级及其以上等级要求，非啮齿类动物应 符合国家实验动物标准Ⅰ级及其以上等级要求。
60 异丙肾Байду номын сангаас雾剂 心律失常、心衰 死亡3500人
63 氯碘喹啉 脊髓变性、失明 >7856人，死5%
33 已烯雌酚 下代阴道腺癌 > 300人
68 心得宁 角膜、心包、腹膜损害 >2257人
国家药品不良反应监测中心 发布药品不良反应信息通报
乙双吗啉—白血病 壮骨关节炎—肝损害 清开灵注射液—过敏反应 双黄连注射液—过敏反应 苯甲醇—儿童臂挛缩症
• 通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物拟 用于儿童，建议考虑采用幼年动物。动物初始剂 量不应超过或低于平均体重的20％
柴胡汤/间质性肺炎
“替代”用中药 木通/关木通；粉防己/ 广防己；马兜铃酸、马兜铃酰胺所致急性肾 衰. 德国联邦药品和医疗用品局96年6月限制 使用番泻、鼠李皮、大黄、芦荟等含蒽醌类 中药. 一、二类中药/有效成份、部位、活性成 分浓缩/药效、毒性增强.
安全性研究的重要性和局限性
1. 临床前毒理学研究
药物毒理研究
周玖瑶 2010,12
药物不良反应的发展史
近半个世纪国外发生的重大要害事件
年代 药物 毒性表现
受害人数
53 非那西丁 肾损害、溶血 2000人，死亡500人
56 三苯乙醇 白内障、阳痿、 1000人，死亡占%
56 反应停 海豹样畸胎 >1万人，死亡5千人
67 氨苯唑啉 肺动脉高压
70%用药者
药品临床前毒理学研究的重要性 • 通过受试药的毒理学试验，确定受试药的
剂量与毒性作用的相关性以及药物的安全剂 量范围；
• 认识药物毒性作用的靶器官和靶组织， 以确定药物毒性作用的选择性； • 观察药物毒性作用的发生、临床特征及 发展过程是否可逆，以判断药物毒性的性 质。
这些研究结果是预测药品临床应用安全 性的重要依据。
西沙必利（cisapride）
钙拮抗药 97.6.20
1998.6.8
胃动力药 00.2.29
2000.7
近期从美国市场上撤出的处方药（2）
药
名
类别
曲格列酮（troglitazone） 胰岛素增敏 药
阿洛司琼 （alosetron）
5-HT拮抗药
格帕沙星 （grepafexacn）
抗菌药
溴芬酸钠 （bromfenac sodium）
镇痛药
上市年代 1997.1.29 2000.2.9 1997.11.6 1997.7.15
撤出时间 2000.3.2 2000.11.28 1997.11.1 1998.6.22
西立伐他停（cerivastati 降脂药 n）
1999.12.12 2001.8.8
中药需进行系统毒理学研究
长期用药安全性了解较少 长期用药之安全性了解较少 “无毒”中药长期给药可致器质性损害 新生儿溶血症/禁用黄连事件；小
4) 对照性临床试验的观测指标只限于实验设 计规定的内容，观察临床反应，可能被疏漏 ，导致临床评价的片面性。
5) 不可能认识偶见不良反应（0.1-1%） 和罕见不良反应（<0.01%）
加强药政管理
我国1979年颁布“药政管理法” 1985年颁布“新药审批法” 1999年SDA颁布GLP及GCP 2001.12 颁布“药品管理法”
例: 50年代中期，法国上市外用药二碘二乙 基锡，因动物毒性研究不充分，缺乏初期临床 安全性评价，药品仓促上市应用造成207例中 毒，110人死亡，再次提醒人们认识新药研究 中临床前毒理学研究的重要性。
药品临床前毒理学研究的局限性 人体临床用药的不良反应和药品动物
毒性研究的相关率不及25%。
实施GLP是提高药品毒理学研究质量的 重要保证。