PTEN在癌症调控研究进展_许晓明

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(编校:田媛)
P T E N在癌症调控研究进展
许晓明1,陈先国2,宋兴福1
【关键词】P T E N;癌症调控;研究进展
【中图分类号】R730.3 【文献标识码】A D O I:10.3969/j.i s s n.1672-4992.2011.01.66【文章编号】1672-4992-(2011)01-0179-04
P T E N是1997年在人类晚期肿瘤在染色体10号区域常常发现相关基因丢失现象进而发现的,尤其在脑、前列腺和子宫内膜肿瘤[1]。

不久,发现P T E N的磷酸酶活性有抗P I3K 激酶活性和较弱的磷酸化磷酸肌醇活性。

P T E N不但对蛋白亚基如F A K(P T K2)脱磷酸,也能自身脱落酸。

P T E N的脂质磷酸化活性、蛋白磷酸化活性、非依赖磷酸化功能在发育、正常生理和病理状态下如糖尿病和癌症中发挥重要作用。

本文主要对最近的P T E N新的进展做一综述,重点介绍P T E N 水平和活性的调节,以及在人类疾病的作用和非依赖P I3K 激酶的新功能。

1　P T E N结构与功能
1.1　P T E N基因结构与功能
P T E N基因定位于10q23.3,全长200k b,包含9个外显子和8个内含子;其c D N A的5'端是由804个核苷酸组成的非编码区,含多个C G G重复序列,为甲基化提供了基础, P T E N的高甲基化使基因处于静止状态,导致P T E N低水平
【收稿日期】　2010-05-10
【修回日期】　2010-07-23
【作者单位】　1三峡大学第一临床学院,宜昌市中心医院泌尿外科,湖北　宜昌　443003
2武汉大学人民医院泌尿外科,湖北　武汉　430060【作者简介】　许晓明(1955-),男,湖北宜昌人,主任医师,主要从事泌尿外科研究。

【通讯作者】　陈先国(1976-),男,安徽巢湖人,博士,主治医师,主要从事泌尿系肿瘤研究。

E-m a i l:c x g7866186@126.
c o m 转录及P T E N蛋白的减少甚至缺失;非编码区后是开放阅读框,由1209个核苷酸组成,P T E N m R N A长5.5k b,编码403个氨基酸的蛋白产物;P T E N基因的第5外显子十分重要,编码P T E N蛋白磷酸酶核心基序[1]。

1.2　P T E N蛋白结构与功能
P T E N蛋白是由403个氨基酸组成的多肽,相对分子量55k D a,由N端的磷酸酶结构域、C2结构域及C端的尾部结构域组成。

在N端催化区内有与P I P2相结合的结构域,N端与磷酸化酶功能相关,包括对磷脂及蛋白质的脱磷酸化,可能参与细胞生长调节,也可能在肿瘤细胞浸润、血管发生及肿瘤转移中发挥一定作用。

C2结构域与磷酸酶结构域之间有密切的接触面,二者共同组成催化单位,如剪除C2结构域C端少数残基可使磷酸酶活性完全丧失。

C2结构域的作用:①介导胞质内P T E N与细胞膜的瞬间结合,保证P T E N生物活性作用的发挥;②增加P T E N蛋白的稳定性;③具有抑制瘤细胞生长的能力[2]。

C端的尾部结构域由P E S T结构域序列和一个P D Z同源结构域结合序列及一些能够被磷酸化修饰的位点构成。

P E S T结构域序列有助于蛋白折叠,其缺失将导致P T E N的降解速度加快。

因此,P E S T序列的存在对P T E N的稳定性和细胞膜定位起到一定作用,如果敲除P E S T 序列可通过影响蛋白折迭导致P T E N表达下降。

当敲除P D Z 结构域结合序列则P T E N对A k t的抑制能力明显下降。

此外,P D Z结构域结合序列亦参与维护P T E N蛋白的稳定性和调节自身酶活性有重要作用。

2　P T E N作用机制
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现代肿瘤医学　2011年01月　第19卷第01期
2.1　P T E N /P I 3K/A K T 途径作用
P T E N 抑制肿瘤作用是主要通过抑制P I 3K 活性来实现的,P T E N /P I 3K 信号网络在调节细胞存活中起关键作用,当P T E N 突变、失活,导致P I 3K 的效应物A K T 的激活,从而导致肿瘤的发生和发展。

P T E N/A K T 信号途径在细胞增殖、生长、凋亡、细胞周期调节和血管生成中起重要作用[3]。

2.2　P T E N 非依赖P I 3K 激酶途径作用P T E N 的很多效应是由于它能对P I P 3脱磷酸化而抗P I 3K 激酶。

但是最近的研究表明在正常细胞和病理信号途径中它的的效应已经超过了脂质磷酸酯酶的功能。

例如P T E N 抑制细胞迁移表明P T E N 不是依赖脂质磷酸酯酶活性,而是依赖于其蛋白磷酸酶活性。

蛋白磷酸酶活性仅仅在分子内需要,在P T E N 的C 2区或T 383A 突变失活都与WT -P T E N 抑制细胞迁移一样有效[4]。

另一个P T E N 的非依赖磷酸化功能来自于研究p 53的调节。

缺少P T E N 的细胞,p 53的水平由于稳定性减少而显著降低。

野生型或者磷酸化形式P T E N 以M D M 2非依赖方式增加p 53稳定性,这是因为P T E N 的C 2区结合到p 53的C 末端而增加其D N A 结合和转录活性[5]。

L i 等[6]研究在D N A 损伤中P T E N 促进p 53乙酰化是通过直接联系组蛋白乙酰基转移因子p 300/C B P 。

L i 进一步证实P T E N 诱导p 53乙酰化依赖p 53的四聚体,这促进了其与P T E N 非依赖磷酸化方式相互作用。

这能解释核P T E N 诱导G 1阻滞而胞质P T E N 不能诱导G 1阻滞的原因。

3　P T E N 的调控3.1　P T E N 的转录调控
P T E N 一开始被认为是结构性表达,但是现在有几个转录因子直接结合到P T E N 启动子并调节其表达。

在一系列启动子中,研究者注意到早期生长调节转录因子1(E G R 1)的可能结合位点,并显示出在放疗中E G R 1上调P T E N ,通过I G F 2构成负反馈。

E G R 1也通过磷酸化抑制剂c a l y c u l i n A 来上调P T E N ,也许这是抑制剂诱导凋亡的原因[7]。

在N S C L C 中,E G R 1的水平与P T E N 水平强烈相关,这2个蛋白的下调预示不良预后。

E G R 1和P T E N 水平在甲状腺癌的关系还不清楚,因此P T E N 可能也被别的因子调节。

L e e 等研究表明P P A R γ也调节P T E N 转录。

P P A R γ通过它的选择性配体罗格列酮而激活使P P A R γ结合到P T E N 启动子的二个结合位点(P P R E 1和P P R E 2),结果在正常和癌细胞的P T E N 被上调。

P K B (A K T )磷酸化和细胞增殖的减少也与此有关,作者推测P P A R γ激动剂可能对治疗P T E N 仍然有功能的癌症有作用[8]。

例如,罗格列酮增加了P T E N 的
表达并减少了肝癌B E L-7404细胞的转移。

H a n 等[9]
研究表明出罗格列酮抑制了N S C L C 细胞的生长。

这种效应不但有P P A R γ-P T E N 依赖成分而且也有通过增加A M P 激活蛋白激酶磷酸化的P P A R γ-非依赖成分,也就是抑制m T O R 活性而抑制生长。

p 53也能结合P T E N 的启动子而在转录水平上调P T E N ,p 53和P T E N 之间的相互作用在几个途径上调节二者的水平和活性。

此外植物素例如染料木黄酮、白藜芦醇、槲皮(黄)素也增加P T E N 的表达,并减少磷酸化P K B 水平而增加C D K 抑制剂p 27的水平[10]。

喂养大豆蛋白或者染料木黄酮的大鼠乳腺显示出更高的P T E N 水平和凋亡指数。

目前,关于P T E N 转录的负调节相对较少,M K K 4抑制
P T E N 表达是通过激活结合到P T E N 启动子的N F-κB 上
的[11]。

在胰腺癌细胞和肾小球系膜细胞T G F-也能降低P T E N 转录[12]。

此外,J U N 通过结合P T E N 启动子A P -1位点而抑制P T E N 的表达,在很多人类细胞中发现J U N 和P T E N 水平呈负相关。

3.2　其他蛋白与P T E N 稳定性
P T E N 的水平由于同别的蛋白相互作用而改变蛋白稳定性而受到调节。

通过C-末端P D Z 基序,P T E N 与包含P D Z 基序的不同蛋白相互作用。

最近,细胞骨架蛋白纽蛋白的泛素化表达显示出调节这种相互作用。

没有细胞骨架蛋白的细胞尽管发现有正常P T E Nm R N A 水平但是没有发现P T E N 蛋白。

一些研究者认为细胞骨架蛋白对β-c a t e n i n -M A G I 2在粘附结合处相互作用是必须的,因而限制了P T E N 的泛素化降解。

有研究表明P T E N 结合到微管蛋白丝/苏氨酸激酶M A S T 3和S A S T (M A S T 1)也稳定P T E N 并促进这些激酶磷酸化。

相反,T a n g 等认为P T E N-p 53的相互作用促进了P T E N
降解是通过c a s p a s e 介导的[13]。

3.3　P T E N 转录后调节的机制P T E N 可由C-末端丝/苏氨基残基磷酸化而调节。

这些残基磷酸化对P T E N 活性不是必须的但能稳定P T E N ,丙氨酸取代这些磷酸化位点一般会导致更高的催化活性也会导致P T E N 在细胞里的快速降解。

蛋白激酶C K 2在一些这样的位点磷酸化而相互作用,进一步的研究发现,C K 2对P T E N 的磷酸化能明显抑制由c a s p a s e 3引起的P T E N 蛋白水解,因而磷酸化有利于维持P T E N 的稳定性[2]。

最近,有证据表明P T E N 的主要位点也有被G S K 3β磷酸化。

C K 2主要磷酸化S 370和S 385,而G S K 3β主要是S 362和T 366。

G S K 3β可能是调节P T E N 和P I 3K 激酶的负反馈的一部分。

C K 2和G S K 3β都不能影响S 380磷酸化。

但是在神经胶质瘤抑制区2(G L T S C R 2,P I C T-1)显示出可以同P T E N 相互作用而促进S 380磷酸化并上调其水平[14]。

O d r i o z o l a 等[15]对P T E N 的几个C-末端突变的活性和位置进行研究,他们认为磷酸化的C -末端(380-385残基)同C 2和P T E N 的磷酸化区域相互作用只能作为假底物,因此引起自身抑制。

按照
这种模式,紧跟其它邻近区域残基的脱磷酸化而致S 385脱磷酸导致了一个更加开放结构和催化区,这增加了膜亲和力和P T E N 活性(见图1)。

图1　P T E N 调控机制
此外,R h o A 相关激酶(R O C K )磷酸化C 2区S 229、T 232、T 319和T 321而激活P T E N 。

P a p a k o n s t a n t i 认为R h o A 和R O C K 上调P T E N 。

R O C K 介导的P T E N 磷酸化和激活的机制仍然不清楚。

但意外发现P I 3K 激酶催化亚基p 110δ通过R h o A 和R O C K 途径以及增加P T E N 的酪氨酸磷酸化而抑制
·
180·M O D E R NO N C O L O G Y ,J a n .2011,V O I .19,N O .01
P T E N 活性,尽管这种机制还不清楚[16]。

乙酰化是调节P T E N 活性的另一种机制[17]。

组蛋白乙酰转移酶p 300/C B P 相关因子(P C A F )同P T E N 和乙酰化赖氨酸125和128相互作用是对生长因子有作用的。

位于P T E N 催化缺口内的残基对P I P 3是必须的。

因此,P C A F 是负调节P T E N 的。

氧化反应也能调节P T E N 。

研究表明,H 2O 2能引起P T E N 蛋白催化中心的124位半胱氨酸残基氧化,使该残基同74位的半胱氨酸残基形成二硫键,因而呈时间和剂量依赖性地抑制P T E N 磷酸酯酶活性。

R O S 也下调P T E N 活性,是通过氧化半胱氨酸残基催化位点C 124与C 71形成分子内二硫键。

R O S 一开始被认为是仅仅是代谢的产物,现在则被认为在细胞信号中起重要作用。

有研究者使用一种产生R O S 而另一种并不产生R O S 的2种细胞证明R O S 的产生和随后的P T E N 的失活对胰岛素介导的P K B 激活是需要的(见图1)。

3.4　P T E N 膜定位调节
P T E N 的位置在调节其活性中起非常重要的作用。

P T E N 主要是在质膜的P I P 3脱磷酸化而发挥功能。

为接近其目标,P T E N 需要被招募到膜上。

P T E N 结合到脂质上的关键是其磷酸化的C 2区和P I P 2-结合区(P B D )。

此外,P T E N 通过其P D Z 结合序列同蛋白相互作用而被招募到膜上[18]。

P T E N 与N H E R F 1(E B P 50)和N H E R F 2(N a +/H +交换体调节因子)衔接蛋白的相互作用是通过P D Z 结合序列,P T E N
和N H E R F 蛋白被发现在血小板源性生长因子(P D G F R )的复合物里(见图2)。

R N A i 敲除N H E R F 2后,P D G F R 刺激的
P I 3K 激酶活性被延长在N H E R F 1-/-M E F s 。

这表明N H E R F 蛋白是募集P T E N 到P D G F R 来限制P I 3K 激酶活性。

在活细胞使用T I R F 技术发现P T E N 结合到膜上只需要几个毫秒,这对降低P I P 3分子来说是足够了。

这也证实C 末端尾巴磷酸化限制了P T E N 结构而限制其对膜的联系。

图2　P T E N 膜定位调节
过去研究者发现P T E N 绝对在细胞质中,但现在发现在细胞质和质膜中都存在,后来发现P T E N 蛋白的亚细胞定位可能与P T E N 蛋白的功能及某些肿瘤的发生有关,其不同的
细胞内分布可能损害了P T E N 的功能,亚细胞定位的改变可
能是肿瘤形成的首要步骤。

核P T E N 的丢失同肿瘤形成有
关,表明核P T E N 有肿瘤抑制功能。

有人使用F R A P 技术后认为P T E N 通过核膜孔而被动扩散的。

但也有人认为P T E N 双核位置序列对M V P 介导的核输入是必须的。

他们也发现细胞质和核P T E N 的不同功能:细胞质P T E N 减少磷酸化
P K B 水平,上调p 27k i p 1,对凋亡是必须的;而核P T E N 下调c y -c l i nD 1和磷酸化M A P K ,对细胞周期阻滞是关键的。

G i l
[19]使用一系列的P T E N 突变,他们认为多核不相容序列(磷酸化、C 2区和C 末端)和N L S 区(在N 末端)控制P T E N 位置是R A N 依赖的方式。

位于P T E N 的K 289和其它的赖氨酸被细胞质中E 3连接酶N E D D 4-1单一泛素化而被允许核输入。

细胞质单一泛素化P T E N 能被N E D D 4-1进一步泛素化和蛋白酶体降解,这样就能在核里面来回穿梭,或者在核里去泛素化而留在核里,这样避免在细胞质的降解[20]。

分析P T E N 的半衰期可以解释这种关系:在胞质和胞膜的W T-P T E N 其半衰期t 1/2大约为7.5小时;胞质位置导致稳定性减少到4.5小时,核集聚使半衰期增加到15小时。

鉴于核P T E N 的存在和重要性的大量证据,传统观点认为P T E N 发挥它的所有效应是通过质膜P I P 3脱磷酸化的是需要重新认识的。

核P T E N 的确切靶目标和途径对将来的研究是令人激动的。

4　P T E N 丢失在人类肿瘤中的新机制
在人类肿瘤中,尽管一个P T E N 等位基因突变和第二个的丢失是P T E N 功能丢失的绝大数普遍机制。

最近还发现一个机制,P T E N 启动子的甲基化在某些类型癌症是很常见的,例如甲状腺癌、黑素瘤、肺癌、低级别恶性胶质瘤。

在所有病例中,P T E N 启动子的甲基化和P T E N 丢失似乎没有直接的关系,可能是由于P T E N 甲基化的细胞比例很低。

在神经胶质瘤P T E N 甲基化同A K T 磷酸化有相关性,最直接的解释是前者导致了后者。

但是最近的结果[21]表明A K T 的活性能影响甲基化模式,这也是可能的机制。

P T E N 的其它机制才刚刚被发现,包括G B M 启动子甲基化,在甲状腺癌、C S 样疾病中的易位,在B R R S 、C S 、散发肺癌的剪接突变。

此外针对P T E N 的m i c r o -R N A (m i R-21)也在人类胆管癌细胞、肝细胞癌高度表达。

m i R-21水平的调节对P T E N 表达有影响,表明m i R s 有很多潜在的靶目标。

最近的数据研究表明P T E N 丢失在肿瘤发生中遗传的多样性和遗传表观的变化,并能识别那些患者针对P I 3K 为目标的治疗有效。

最近,发现P T E N 在维持干细胞中有重要作用,利用这种功能我们能干预其抑制肿瘤的活性。

有条件敲除造血细胞P T E N 引起骨髓增生障碍和白血病[22],这与其在很多组织中作为肿瘤抑制作用是一致的。

在移植中,造血干细胞一开始是增多的,但最终是减少。

m T O R 抑制剂雷帕霉素阻止白血病发生,并恢复正常的干细胞自我更新能力。

在正常干细胞P T E N 功能丢失而造成的抑制效应可能是组织特异性的。

因为在神经干细胞P T E N 删除增加了增殖活性,细胞保持了自我更新能力[23]。

前列腺基底部干细胞P T E N 删除增加了
细胞增殖、分化和前列腺上皮样瘤形成,这也证实了在干细
胞中P T E N 功能的丢失而形成肿瘤。

5　结论
P T E N 新的调节和功能发现正在加快,这使我们对P T E N 的调节和其对人类疾病特别是癌症作用机制有更多的理解。

我们对P T E N 降解的认识将提高疾病诊断、预后和治疗。

例
·
181·现代肿瘤医学　2011年01月　第19卷第01期
如P T E N 水平可用于肿瘤新的治疗,包括贺赛丁、t a r c e v a 、三苯氧胺。

毫无疑问,研究P T E N 丢失的不同机制对选择更加适合的病人治疗是非常有益的。

研究P T E N 与其它肿瘤抑制剂或癌基因的相互作用是激动人心的。

将来的挑战是了解胞核与胞质P T E N 的作用,磷酸化依赖性和非依赖性功能以及它们的生物相关性。

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(编校:田媛)
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182·M O D E R NO N C O L O G Y ,J a n .2011,V O I .19,N O .01。