胃癌综合治疗进展

胃癌综合治疗进展
胃癌是最常见恶性肿瘤之一，在我国其发病率和病死率均列恶性肿瘤的前2位。

胃癌的主要治疗手段是手术切除，Ⅰ期患者的5年生存率可达90%以上；但对进展期患者的疗效并不理想，Ⅱ~Ⅲ期的5年生存率仅为11%~40%。

以手术为主的积极的综合治疗方法已成为胃癌临床研究的主要方向[1]。

近年来，我国有关胃癌的基础、预防及临床研究水平已有很大提高，少数项目已接近或达到国际水平。

综合治疗已被各级医务人员所接受，外科D2手术的规范化，术前分期的新辅助治疗，术后辅助化疗、放射治疗，姑息性有效方案的探索，以及生物免疫基因治疗亦在探索中。

1 胃癌术前分期的检查
随着内镜超声检查(EUS)、多层螺旋CT(MSCT)、磁共振成像(MRT)、正电子发射型断层成像(PET)和腹腔镜超声检查(LUS)等影像学技术的发展及其检查方法的改进，胃癌术前分期的准确率得到明显提高，从而基本满足胃癌综合治疗方案实施的需要。

在胃癌术前评估的基础上，不同分期可选择相应的方案。

①超声内镜(EUS):是在内镜直视下找肿瘤病灶，并可了解胃浸润深度和胃周淋巴结转移状况。

肿瘤部位，各层次异常回声即反应肿瘤浸润的深度。

运用低频率的超声探头，尚可发现胃周呈低回声的肿大淋巴结;②螺旋CT:三维螺旋CT检查有时被称为“虚拟内镜”，甚至有些学者认为可以替代GI。

CT对淋巴结转移的判断灵敏度为24%~43%，对胰腺、结肠、腹膜等处转移的判断灵敏度为60%~70%。

对浸润深度判断的准确率达82%。

对肝转移的判断更为准确;③腹腔镜探查和腹腔镜超声(LUS):腹腔镜用于胃镜的术前分期具有微创、直观、能取活检等优点，除可观察肿瘤的大小、部位、活动度、浆膜侵犯情况、胃壁僵硬程度、淋巴结转移、肝、腹膜转移外，还可借超声探头的协助，进一步取得肿瘤浸润深度、膈面肝脏转移情况和胃后壁肿瘤浸润等信息，从而作出更为准确的分期[2]。

2 外科手术方法的争议与探讨
手术一直是胃癌根治性治疗的基础，经过一个多世纪的不断探索其治疗效果已有明显提高,尤其早期胃癌的手术根治率高。

然而，目前对于外科手术合理的切除范围仍存在广泛争议，淋巴结清扫范围是外科最具争议的问题。

理论上扩大淋巴结清扫手术有利于更准确的肿瘤分期，并且切除肿瘤微转移灶，从而有可能提高生存期。

大量的回顾性研究显示D2/D3手术比D0/D1手术明显提高生存率[3]，但部分学者认为其中的病例选择、分期迁移等因素可能影响该结论的可靠性。

最近Hartgrink等[4]报道的荷兰多中心随机对照研究对711例胃癌患者中位随访1年的结果显示:按T分期和N分期进行分层分析显示D2手术仅对N2患者有一定意义，D2组与D1组11年生存率分别为21%和0(P=0．078)。

然而，目前随着手术技术的提高,D2组术后的死亡率与并发症已明显下降，为了更准确地进行肿瘤分期，欧美等国家也正逐渐接受D2术作为胃癌根治的标准手术。

日本等对更大范围淋巴结清扫的D3和D4手术进行研究，其手术死亡率小于4%，然而尚无足够证据表明能显著提高生存率[5]。

20世纪中期已有学者提出将全胃切除作为胃癌的常规手术，但由于当时较
高的手术死亡率和并发症发生率，且生存率无明显提高而被放弃。

近年来随着技术的进步，手术死亡率已降至5%以下，部分学者又开始主张对进展期患者行全胃切除，因为全胃切除可能消除肿瘤局部复发的温床。

但意大利胃肠道肿瘤研究组和法国外科协会对胃窦等远侧肿瘤分别进行的两项随机对照研究结果都显示:全胃切除和部分胃切除的手术死亡率相近，5年生存率无明显差异[6]。

美国Harison等[7]则对近端胃癌作对照研究，发现全胃切除和部分胃切除两组的手术死亡率、5年生存率和肿瘤复发时间差异均无统计学意义。

目前，多数学者认为全胃切除适应证为胃底、中1/3胃体以及Borrmann’Ⅳ型肿瘤。

晚期胃癌往往已有广泛转移，且多有合并幽门梗阻、癌性穿孔、出血、腹水等情况，临床上已失去手术根治的机会。

随着胃癌现代外科治疗理论的发展和技术的进步，对晚期胃癌的手术治疗观念也发生转变。

当胃癌不能施行根治术时，是否施行姑息性胃癌切除术，取决于导致手术危险的合并症和术后预期寿命及生活质量[8]。

肿瘤姑息切除术减轻机体的肿瘤负荷，为机体发挥免疫功能，抑制肿瘤的生长提供可能，辅以术前、术后化疗和免疫、镇痛、心理等综合治疗，可延长晚期胃癌患者的生存期，改善其生活质量，是一种可选择的治疗手段。

3 胃癌术后复发、转移与再手术
肿瘤标记物CEA、CA19-9对胃癌敏感度相对较高，CA125对腹膜播散有特异性，CA72-4和NCC-ST439是进展期肿瘤标志物。

术前CEA和(或)CA19-9增高的胃癌患者，复发时二者常被检出不同程度的增高，因此术后监测CEA和(或)CA19-9预测胃癌复发，对术前肿瘤标志物增高患者有意义[9]。

新近发现的胃癌肿瘤标志物GPA34能否成为监测胃癌术后复发的指标还有待进一步探讨[10]。

胃癌术后局部复发而无远处转移的患者，如体质状况良好可以再次手术。

胃癌术后复发并肝转移是否再次手术尚存在争议[11]。

有多例报道，胃癌术后异时肝转移经证实为孤立性病灶者，行肝叶或肝段切除术后综合治疗长期存活。

亦有报道，胃癌术后肺转移经S-1方案化疗2个疗程肿块消失，10个疗程后可长期完全缓解而不主张手术治疗。

总的来说，目前虽然还不能对以上争议作一个明确的结论，但从循证医学的角度看似乎扩大手术范围并不能显著提高生存率。

另一方面，近期胃癌的辅助治疗特别是放疗和化疗的联合治疗已取得一定进展，突破长期以来手术是胃癌惟一有效治疗手段的传统观念。

因此，以手术为主的综合治疗已成为胃癌根治性治疗的主要研究方向。

4 胃癌的化疗
化疗药物在进展期胃癌中的疗效已初步显示，但随机比较新老方案、扩大样本、多中心临床研究，仍需很长时间，目前很难在现有的治疗方案中确定一线和二线方案。

临床上选择治疗方案，要依据患者的一般情况，药物的毒性耐受性以及肿瘤诊治专家的经验而定。

4．1 术前化疗目前对于术前化疗的Ⅲ期临床试验报道很少。

Cunningham 等[12]在2005年ASCO会议上报告来自NCRI(National Cancer Research Institute)上消化道肿瘤研究小组的结果:1994-2002年，共有503例可手术切除的胃癌、贲门癌和低位食管癌患者入组MAGIC试验，患者随机分配入CSC组(ECFx3→手
术→ECFx3)或S组(单纯手术)。

ECF方案:E(EPI)50 mg/m2，第1天，C(DDP)60 mg/m2，第1天，F(5-FU)200 mg/m2，连续注射，每3周重复1次。

研究者比较两组的无疾病进展生存率和总生存率，结果显示CSC组和S组的5年生存率分别为36%和23%(P=0．009)，CSC组的无疾病进展期与单纯手术组对比也明显延长(P=0．0001)。

2003年ASCO会议曾报告MAGIC试验的早期研究结果,初步分析显示对于胃癌和贲门癌CSC 组能缩小肿块，降低T分期和提高根治性手术切除率。

2005年MAGIC试验最新研究结果分析进一步证实围手术期化疗对可手术切除的胃癌、贲门癌和低位食管癌患者的价值。

4．2 术中腹腔内温热化疗
术中腹腔内温热化疗(intraoperative peritoneal hyperthermo-chemotherapy，IPHC)是十余年逐渐发展起来的一项化疗新技术，适用于预防、治疗胃癌术后腹膜转移或复发。

符合下列情况之一者，可列为行IPHC的治疗对象:①术中腹腔为游离癌细胞检测阳性；②癌肿浸润至浆膜或浆膜外；③腹膜已有散在性转移复发。

对于进展期胃癌患者，术中应尽可能切除肉眼所见的转移病灶，包括已种植于腹膜的癌性结节，以减少患者肿瘤的负荷，辅以IPHC治疗，可望进一步提高疗效[13]。

4．3 术后辅助化疗国内目前将化疗作为胃癌患者术后的常规治疗，随着新药的不断开发，肯定的治疗方案、确切的效果尚待不断的探讨研究证实之中。

4．3．1 术后辅助化疗的目的主要是试图消灭术后存在的亚临床转移灶，其应用是属半盲目性，目的是以巩固手术疗效，减少术后复发，达到治疗。

4．3．2 进展期胃癌患者的化疗原则①病理类型恶性程度高；②脉管癌栓或伴淋巴结转移；③浅表广泛型癌灶，面积＞5 cm；④多发性癌灶；⑤40岁以下的青年患者。

4．3．3 术后的辅助化疗的给药途径探讨新的给药途径是胃癌化疗的努力方向之一,静脉化疗和口服给药开展较早，目前仍是国内外最常用的化疗手段。

近年来，随着介入放射学的发展，经皮选择性或超选择性动脉内插管灌注大剂量化疗药物，已逐渐成为包括胃癌在内的许多中晚期恶性肿瘤的重要治疗手段。

通过动脉内介入将药物直接注入肿瘤血管床，可提高肿瘤区域的化疗药物浓度10~30倍，细胞毒性作用大大增强，高浓度的化疗药物还刺激小血管，造成动脉炎、血管周围炎和血栓形成，可直接影响肿瘤血供，使之发生缺血性坏死，而且化疗药物进入体循环后，尚可杀灭存在于血液循环和转移灶中的癌细胞，因而也有部分全身治疗的作用。

4．3．4 术后辅助化疗的效果判定治疗的效果，还将看化疗药物对肿瘤的敏感性。

胃癌是对化疗相对敏感的肿瘤，虽然化疗药物进展很快，表现近期有效率提高，改善生存质量和延长生存期不甚明显，不断有新的方案推出，但至今没有一个规范方案可循。

在胃癌术后化疗效果的对照研究中，国内的许多化疗方案有待于大样本、高质量、多中心的研究。

5 胃癌的放疗
胃癌基本以腺癌为主，以往认为胃腺癌对放射线不敏感，肿瘤致死量需要很高，而胃周围的组织和器官，如肾脏、胰腺、脊髓、肝脏及肠道等，对放射线又较敏感，耐受性较低，易致放射性损伤。

另外，给予高剂量照射时，正常胃组织易发生纤维化而固缩，丧失正常功能。

因此，以前一直认为胃癌不适合放射治疗。

近20年来，随着放射物理学及放射生物学的不断发展与成熟，放射治疗对胃癌的价值有了新的评价。

目前，术中Ⅱ/Ⅲ期胃癌放疗已被大家所接收，术后放疗在原发灶胃肿瘤已大部切除，有残留的亚临床病灶或残留于胰周或血管周围的残留病灶，此均由外科医师在术中用银夹作标志，仅用局限性小野针对残留区以多野适形放疗技术等中心旋转照射，可保护其周围正常组织与重要脏器如肾、胰、脊髓，且总剂量可提高到60 Gy/周。

术后放疗疗效也较满意，单一手术组和术后放化疗组5年中位生存期分别为27个月和36个月，3年生存率分别41%和50%,术后放疗疗效也较满意[14]。

6 术后放疗和化疗联合治疗
术后放疗和化疗的联合治疗是近20年胃癌临床研究的最重要进展之一。

2001年美国西南肿瘤协作组报道一项大型随机对照研究(SWOG-9008/INT0116)，结果显示放化疗联合组和单纯手术组的中位生存期分别为36个月和27个月，3年生存率分别为50%和41%(P=0．005);局部复发率分别为8%和19%，区域复发率为28%和46%，远处转移率无明显差异(分别为14%和12%)。

其2004年的更新报道进一步肯定了胃癌术后辅助放化疗可延长无病生存率和总生存率[15]。

目前，由于放化疗联合治疗的显著疗效和较好耐受性已被美国国家癌症研究综合网(national comprehensive cancer network，NCCN)推荐为胃癌根治术后的标准治疗方法、不能手术切除患者的首选治疗手段。

同时，在INT0116研究的基础上进一步探讨更为合理有效的放化疗联合方案，进一步提高胃癌患者的生存期，同时降低治疗的毒副作用也成为胃癌临床研究的热点。

7 生物免疫及基因治疗
包括已知的免疫细胞NKT、DC、CIK 等及免疫因子IL-2、IL-12、IL-18、TH1、TH2，后者能促进或激活前者对肿瘤细胞的杀伤活性。

癌症基因治疗最佳选择是其中的自杀基因，胸腺嘧啶脱氧核苷激酶(TK)基因产物可转换更昔洛韦(GCV)成磷酸化的GCV，从而阻止细胞DNA合成并导致细胞死亡。

经实验证实TK/GCV能杀灭肿瘤细胞或阻止肿瘤细胞生长，使CEA水平降低[16]。

最近开发研制的二元腺病毒载体系统(Ad/Bax),在试管内和体外更能有效抑制对p53有抗性的胃癌细胞生长[17]。

Proatotic 基因是加强化疗效果的重要目标，经体外研究表明，靶基因的介入增强抗癌药物的敏感性以及5-FU和顺铂的抗癌效果，因此为癌症化疗提供一条新的思路[18]。

8 抗血管生成治疗
对失去手术机会、放化疗不敏感的胃癌，抗血管生成治疗显示出良好的前景。

对胃癌血管生成有显著抑制作用的药物有:内皮抑素、血管抑素、生长抑素、组织金属蛋白酶抑制因子、非甾体类抗炎药。

在抗血管生成的基因治疗中，表皮生长因子受体(EGFR)被作为其特异抗体治疗的目标成为研究热点[19]。

9 小结
以手术为主的积极的综合治疗是胃癌根治性治疗的发展方向。

应在规范手术
基础上继续探索新化疗方案、新放疗技术以及新辅助治疗等合理应用方法。

这些传统手段的合理应用和生物治疗的不断开发，将可能为胃癌的有效治疗提供充满希望的前途。

参考文献
［1］Yao JC，Mansfield PF，Pistersl PWT，et binedmodality therapy for gastric cancer.Semin Surg Oncol，2003，21(4):223-227.
［2］朱正纲，严超，陈克敏，等.内镜超声检查与多层螺旋CT对胃癌术前分期的对比研究.中华胃肠外科杂志，2002，8（5）:99-103.
［3］Roth AD.Curative treatment of gastric cancer:towards a multidisciplinary approach.Oncology/Hematology，2003,46(1):59-100.
［4］Hartgrink HH，Van de Velde CJ，Putter H，et al.ExtendedLymph node dissection for gastric cancer:who may benefitFinal results of the randomized Dutch Gastric Cancer Trial.J Clin Oncol，2004，22(11):2069-2077.。