EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症
EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症
肿大，多发腹部淋巴结肿大 • 胸CT：双肺背侧可见条絮状高密度灶
1
BM噬血现象
2014/10/15
诊断
• 噬血细胞综合征
– EBV相关 – 家族性？
HLH－定义
• 发病机制
– 是一种免疫调节缺陷性疾病 – NK/T细胞功能异常 – 穿孔素依赖的细胞毒功能异常
病历分析—入院查体
• 神清，精神反应弱 • 面色苍黄，全身皮肤可见密集粟粒样充血
性丘疹 •双颈部及颌下淋巴结轻度肿大，约
1.5×1.5cm， • 咽充血，双扁桃体II度肿大 • 腹膨隆，肝肋下8cm，脾肋下9cm • 余查体（－）
病例分析—辅助检查
• 血常规
时间 d3 d5~28
WBC(×10 L％ 9)
RAB27A LYST AP3B1
SH2D1A BIRC4 ITK CD27 MAGT1
Proteins
PRF1 Munc 13-4
Syntaxin 11 Munc18-2
Rab27a LYST AP3B1 SAP XIAP ITK CD27 MAGT1
years
1999 1999 2003 2005 2009
2009 2012 2014
HLH的诊断指标（2004）:
A: 分子生物学诊断: PRF1, UNC13D, Munc18-2, STX11, RAB27a, SH2D1A, BIRC4 B: 符合以下8条中的至少5条:
1. 发热>38.5℃ 2. 脾脏肿大 3. 血细胞减少 (至少两系以上)
Hb <9g/dl (新生儿<10g/dl)，血小板 <100×109/L , 中性粒细胞 <1×109/L 4. 高甘油三酯血症 (>3mmol/L) 和/或 低纤维蛋白原血症 (<1.5g/L) 5. 骨髓、淋巴结或肝脏组织中可见噬血现象 6. NK细胞活性降低 7. 铁蛋白>500ng/ml 8. sCD25 (sIL-2R)升高
2018年EBV抗体检测在儿童EBV感染诊断中的作用 董湘玉-文档资料
GaoLiwen，XieZhengde, ShenKunling，Chin J Evid Based Pediatr, 2011，Vol6，No6; Robertson P, J Med Virol, 2003,70(4): 617-623
【入院查体】T 37.9℃, R 30/min, HR 94/min, BP 100/60mmHg.神情，精神反应稍弱。发育正常。全身未见皮疹、出血点及瘀点。双侧颈部均可触及数枚肿大淋巴结，融合成块，右侧直径为4-5cm,左侧直径为5-6cm，质地中等，有触痛，活动欠佳，局部皮肤正常。无口唇皲裂，咽充血，双侧扁桃体Ⅱ度肿大，未见脓性分泌物。心、肺、腹部及神经系统等查体均未见异常。
GaoLiwen，XieZhengde, ShenKunling，Chin J Evid Based Pediatr, 2011，Vol6，No6
【影像学检查】胸部X线片示两肺纹理增多，两下肺内带纹理模糊毛糙。腹部B超未见和脾脏肿大，脾厚2.4cm；右下腹可见数枚肿大淋巴结，最大为1.2cm×0.6cm。【诊断】患者具有典型三联征（发热、咽峡炎、颈部淋巴结肿大），同时EBV抗体检测示EBV-VCA-IgM阳性、EBV-VCA-IgG阳性、RBV-NA-IgG阴性、且EBV-VCA-IgG为低亲合力，故EBV-IM诊断明确。虽然患者病初查EBV-VCA-IgM阴性，但随着病程进展，EBV-VCA-IgM转为阳性，因此，在临床上，单份血清EBV-VCA-IgM抗体检测在诊断IM中价值有限，监测抗体变化对诊断十分重要，EBV-VCA-IgG抗体由阴性转为阳性也是原发性感染的重要证据。
儿童EB病毒感染相关疾病诊断标准
⼉童EB病毒感染相关疾病诊断标准EB病毒（Epstain-Barr virus，EBV）是⼀种双链 DNA病毒，属于疱疹病毒科，亚科，⼈感染EBV后建⽴终⾝潜伏感染，⼈群感染率超过 90％。
EBV是⼀种重要的肿瘤相关病毒，与⿐咽癌、淋巴瘤等多种肿瘤的发⽣密切相关。
IM诊断标准：以第7版《实⽤⼉科学》的诊断标准为依据，根据临床表现、外周⾎象和⾎清学检查确诊。
伴多脏器功能损害的IM病例为重症IM。
⽬前对重症IM诊断⽆统⼀标准，有研究认为伴有⾄少2个系统受累即可诊断为重症IM。
有以下临床特征时⾼度重视：（1）持续⾼热（>1周），肝脾明显肿⼤；（2）外周⾎象2系或3系显著下降，但未达到EBV-HLH标准；（3）转氨酶显著异常，尤其是乳酸脱氢酶（LDH）显著增⾼；（4）呼吸和吞咽困难，并发胸腔积液、肺炎等；（5）⼼电图异常，⼼肌炎。
慢性活动性EBV感染（CAEBV）诊断标准：（1）有持续或反复发作的IM表现，即发热、持续性肝功能损害、多发性淋巴结病、肝脾肿⼤、全⾎细胞减少、视⽹膜炎、间质性肺炎、⽜痘样⽔疱及蚊⾍过敏等症状持续 3 个⽉以上。
（2）EBV感染及引起组织病理损害的证据如满⾜下述标准中的1条或1条以上：①⾎清EBV抗体滴度异常增⾼，包括抗VCA-IgG≥1：640 或抗EA-IgG≥1：160， VCA/EA-IgA 阳性；②在感染组织或外周⾎中检测出 EBER-1 阳性细胞；③外周⾎ PBMC 中 EBV-DNA ⽔平⾼于 102.5 拷贝/g DNA；④受累组织中EBV-EBERS原位杂交或EBV-LMP1免疫组化染⾊阳性；⑤ Southern 杂交在组织或外周⾎中检测出EBV-DNA。
（3）排除上述临床表现系由其他已知疾病所致。
EBV 相关噬⾎淋巴组织细胞增多症（EBV-HLH）的诊断：（1）HLH 诊断标准依据HLH-2004⽅案，即符合以下8 项中的 5 项可诊断 HLH：①发热；②脾脏增⼤；③外周⾎⾄少两系减少（⾎红蛋⽩＜90 g/L、⾎⼩板＜100 × 109/L、中性粒细胞＜110 ×109/L）；④⾼⽢油三酯⾎症和（或）低纤维蛋⽩原⾎症；⑤⾻髓、脾脏或淋巴结中有噬⾎现象；⑥NK细胞活⼒降低或缺乏；⑦⾎清铁蛋⽩≥500 mg/L；⑧可溶性CD25（SIL-2R）≥2400 U/mＬ。
EBV相关淋巴组织增生性疾病的分类进展（1）
EBV相关淋巴组织增生性疾病的分类进展（1）【内容要点】Although about 90% of the world’s population is infected by Epstein-Barr virus (EBV), only a small subset of the related infections result in neoplastic transformation.①尽管全世界约90%的人口感染了EBV，但只有一小部分相关感染导致肿瘤性转化。
The number of EBV-related neoplasms discovered has been increasing over the years and it is anticipated that more EBV-related neoplastic associations will be reported.②近年来，EBV相关肿瘤数量不断增加，预计将有更多的EBV相关肿瘤的报道。
EBV has proved to be a versatile oncogenic agent involved in a multitude of various hematopoietic, epithelial, and mesenchymal neoplasms, but the precise role of EBV in thepathogenesis of many of the associated lymphoid/histiocytic proliferations discussed in this article remains hypothetical or not completely understood.③EBV已被证明是一种多功能的致癌因子，涉及淋巴造血、上皮和间叶性肿瘤，但本文所讨论的EBV在许多相关的淋巴/组织细胞增生性疾病的发病机制中的确切作用仍然是假设性的，或尚未完全了解。
【儿科学】噬血细胞性淋巴组织细胞增生症
病因和发病机制
由于巨噬细胞对组织器官的浸润和高细胞因子血症，病情进展迅速。 高细胞因子可导致HLH患儿持续发热；并激活巨噬细胞非特异性吞噬 血细胞，表现为骨髓等网状内皮组织“噬血”现象。
病因和发病机制
过度增殖和活化的巨噬细胞吞噬血细胞的作用，以及IFN-y和TNF-α 直接抑制骨髓造血细胞增殖与分化，导致HLH患儿不同程度的全血细 胞减少；高水平的TNF-α可明显降低脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，引 起高脂血症；活化的巨噬细胞产生大量的铁蛋白和纤溶酶原激活物， 引起铁蛋白升高、血清纤溶酶升高和纤维蛋白原下降。血清中高水平 可溶性IL2受体（sCD25）则由活化的淋巴细胞产生。大约10％～30％ 的HLH患儿合并神经系统损害，表现为软脑膜和全脑的组织细胞和淋 巴细胞浸润、脑白质血管周围反应性胶质细胞增生，亦可见脑组织的 局灶性坏死和脱髓鞘改变。
噬血细胞性淋巴细胞组织增生症
儿科教研室
概念
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），又称噬血细胞综合征 （HPS），是由于多种致病因素导致机体免疫调节紊乱，巨噬细 胞和T细胞过度增殖、活化和高细胞因子血症，引起全身炎症反 应和多脏器功能损害的一组综合征。本病好发于婴儿和儿童，复 发率和死亡率高。
病因和发病机制
诊断与鉴别诊断
2.感染相关性HLH 病毒、细菌、支原体、真菌、寄生虫等均可作为HLH的触发因素，临 床上以EBV报道最多。重症感染继发HLH互为因果关系，形成恶性循环 。重症感染多导致多脏器功能不全（MODS），病情进展迅速、病死率 高。感染相关性HLH除HLH相关的临床表现及实验室检查指标外，还应 根据免疫学、细菌学、DNA等相关检查，作出病原学诊断尤为重要。 临床上即使有明确的病原学诊断，仍需HLH相关基因检测以排除原发 性HLH。
EB病毒相关噬血细胞综合征（EBV-HLH）是怎么发病的？
EB病毒相关噬⾎细胞综合征（EBV-HLH）是怎么发病的？孩⼦是EB病毒相关的噬⾎细胞综合征，那是不是说明他⼀定不是原发性噬⾎细胞综合征了？原发还是继发，这可以说是噬⾎患⼉家长最关⼼的问题之⼀。
很多家长认为诊断为EB病毒相关噬⾎细胞综合征就意味着孩⼦排除了原发的可能，但真的是这样吗？今天就跟⾎液科肖娟医⽣⼀起，聊⼀聊EB病毒相关噬⾎细胞综合征的那些事⼉。
EB病毒相关噬⾎细胞综合征（EBV-HLH）是怎么发病的？EBV-HLH是继发性HLH中最重要的类型，多见于我国、⽇本等亚洲⼈群，其病理⽣理机制为EBV感染的CTL细胞和NK细胞功能缺陷，并异常增⽣，产⽣⾼细胞因⼦⾎症及巨噬细胞活化，从⽽造成⼴泛的组织损伤。
如果您的孩⼦是EBV-HLH患⼉，以下的⼩漫画可以帮助您跟他谈论关于疾病的话题：EBV-HLH⼀定是继发性的吗？不⼀定。
部分EBV-HLH病例被证实存在原发性HLH相关性基因如穿孔素、SH2D1A等突变，这些病例实际上属于原发性HLH 的范围，⽽EBV感染在这些病例中主要扮演了触发因素的⾓⾊。
⼀些EBV-HLH病例中虽然没有检测到已知HLH相关性基因突变，但并不能完全排除原发性HLH的可能，因为这些病例中可能存在⽬前尚未确定的基因突变。
⽬前如何治疗EBV-HLH？EBV-HLH治疗原则：1、抗EBV治疗⽆效。
2、主要依靠化疗和⾻髓移植治疗。
3、化疗：⼀线治疗为HLH-1994或HLH-2004⽅案，分为初始治疗及巩固治疗两个阶段。
⼀线⽅案效果不理想的患⼉尝试⼆线、三线⽅案也可获得良好的效果。
4、初始⼀线治疗完全缓解，且可除外原发性HLH，则停药观察；否则尽快⾏HLA配型，寻找相合供者，暂时进⼊维持治疗，等待造⾎⼲细胞移植。
EBV-HLH的预后较差，病死率超过50%，早期明确诊断和治疗⽅案有助于改善患者预后。
疾病治疗过程或许会⾯临很多艰⾟、迷茫与痛苦，但⾯对共同的敌⼈，家属⼀定要有信⼼，⿎励孩⼦配合医⽣完成治疗！。
儿童EB病毒相关疾病的诊疗进展
儿童EB病毒相关疾病的诊疗进展魏永纬△（综述），>颖超※（审校）（郑州大学第一附属医院儿科 病区，郑州450000）中图分类号：R725.5 文献标识码：A 文章编号：1006⁃2084（2013）19⁃3530⁃04 doi：10.3969/j.issn.1006⁃2084.2013.19.024 摘要：儿童EB病毒（EBV）感染相关疾病是一组临床表现多变、发病机制复杂的疾病，除常见的传染性单核细胞增多症外，还有慢性活动性EBV感染、EBV感染相关噬血细胞淋巴组织细胞增生症、X⁃连锁淋巴细胞增殖综合征及EBV相关性肿瘤疾病等，其中部分疾病起病急、进展快、症状重、预后差。
随着对EBV感染相关疾病研究的不断深入，与其相关的疑难、危重疾病将得到有效地预防和治疗。
关键词：EB病毒；儿童；诊断；治疗Progress in Diagnosis and Treatment of Epstein⁃Barr Virus Associated Disease in Children WEI Yong⁃wei，WANG Ying⁃chao.（Department of Pediatrics，the First Hospital Affiliated to Zhengzhou University，Zhengzhou450052，China）Abstract：Epstein⁃Barr virus（EBV）associated disease in children is a series of disease characterized by varied clinical manifestations and complicated mechanisms，such as infectious mononucleosis，chronic active EBV infection，X⁃linked lymphoproliferative disease，EBV⁃hemophagocytic lymphohistiocytosis，EBV related tumors and so on，some of which have a rapidly progressive course，severe symptoms，and poor prognosis. Along with unceasingly deepening understanding of the EBV associated disease，the difficult or seriously injured disease related will get effective prevention and treatment.Key words：Epstein⁃Barr virus；Children；Diagnosis；Treatment Epstein⁃Barr病毒（Epstein⁃Barr virus，EBV）属于疤疹病毒科γ亚科，具有嗜B淋巴细胞特性，1964年被首次发现。
噬血细胞综合征
换酶（+）为恶组细胞标志酶。细胞免疫表型为 CD45+、CD30—、CD68+。特异的染色体异常，如 t(2;5)(p23;q35)、17p+或1号三体。有的MH病例可出 现IgH和TCR基因的克隆性重排。
• 5、2000年WHO鉴于真正的“恶性组织细胞 病”极少见，分类中为避免混淆，未再提出 真正的恶组，而将组织细胞肉瘤（histiocytic Sarcoma）作为单独一类。已放弃“恶组”作 为一种疾病名称。但是，有些学者提出，为 便于临床处理，在无充分把握时，可暂冠以 “意义未明的组织细胞增生综合征”
• （5）血清铁蛋白升高（≥500μg/L）。
• （6）SCD25升高（≥2400u/ml）。 • （7）NK细胞活性下降或缺乏。 • （8）骨髓、脾脏、脑脊液或淋巴结发现噬血细胞现象。未见恶性肿瘤细
胞。
诊断时依据标准注意以下几点
• 1、事实上，原发性和继发性HLH在许多临床情况下常常难 以区分，例如原发性HLH不仅可发生于婴幼儿和少年儿童， 成人亦可发生；目前，已知的与HLH相关的基因突变多数为 常染色体隐性遗传，因此常常难以发现家族史存在；原发性 HLH亦常于感染后诱发。
• 2、噬血细胞现象是HLH患者的重要临床表现之一。在疾病 初期可能并不突出，这时可考虑重复多次的骨髓涂片检查或 进行脾脏、淋巴结等脏器的组织学检查，以利早期诊断。许 多患者在疾病初期的临床表现可能并不完全符合上述诊断标 准，但随着疾病的进展相继出现，因此对于高度怀疑HLH的 患者，不应拘泥于上述的诊断标准。
• 其他抗病毒药及升血细胞对症支持疗法。
维持治疗：
• VP16 150mg/m2，静注，每2周1次。 • Dex 10mg/m2，静注，连续3天，每2周重
儿童主要非肿瘤性EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则建议
Ⅱ．实验室指标 （１）抗ＥＢＶ．ＶＣＡ．ＩｇＭ和抗ＥＢＶ—ＶＣＡ－ＩｇＧ抗体阳性，且抗ＥＢＶ－ＮＡ— ＩｇＧ阴性：
（２）抗ＥＢＶ．ＶＣＡ．ＩｇＭ阴性，但抗ＥＢＶ－ＶＣＡ－ＩｇＧ抗体阳性，且为低 亲和力抗体；
——、ＩＭ
（一）概念 ＩＭ由原发性ＥＢＶ感染所致，其典型临床“三联
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５７８一ｌ ３ １０．２０１６．０８．００２ 通信作者：申昆玲，１０００４５首都医科大学附属北京儿童医院呼 吸科，Ｅｍａｉｌ：ｋｕｎｌｉｎｇｓｈｅｎｌ７＠１６３．ｃｏｎ；俞蕙，２０１１０２上海．复旦大学 附属儿科医院感染科，Ｅｍａｉｌ：ｙｕｈｕｉ４７５６＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ
样水疱及蚊虫过敏）和心血管并发症（包括动脉瘤和心瓣膜病）等 Ⅱ．ＥＢＶ感染及引起组织病理损害的证据，满足下列条件之一
（】）血清ＥＢＶ抗体滴度异常增高，包括抗ＶＣＡ—ＩｇＧ≥１：６４０或抗ＥＡ—ＩｇＧ≥ｌ：１６０，ＶＣＡ．ＩｇＡ和（或）ＥＡ．ＩｇＡ阳性； （２）ＰＢＭＣ中ＥＢＶ－ＤＮＡ水平高于ｌ×１０２ ５拷贝／¨ｇ ＤＮＡ，或血清、血浆ＥＢＶ．ＤＮＡ阳性； （３）受累组织中ＥＢＶ—ＥＢＥＲｓ原位杂交或ＥＢＶ—ＬＭＰＩ免疫组织化学染色阳性； （４）Ｓｏｕｔｈｅｒｎ杂交在组织或外周血细胞中检测出ＥＢＶ．ＤＮＡ Ⅲ．排除目前已知自身免疫性疾病、肿瘤性疾病以及免疫缺陷性疾病所致的上述临床表现
（３）双份血清抗ＥＢＶ－ＶＣＡ－ＩｇＧ抗体滴度４倍以上升高； （４）外周血异型淋巴细胞比例ｉ＞０．１０和（或）淋巴细胞增多≥
５．０×１０９／Ｌ
注：ＩＭ：传染性单核细胞增多症；ＥＢＶ：ＥＢ病毒；ＶＣＡ：衣壳抗原； ＮＡ：核抗原
儿童EB病毒感染疾病的诊断指南
IM患者不推荐进行EBV载量检测。IM患者外周血中EBV载量在2周内达 到峰值，随后很快下降，病程22天后，所有EBV-IM血清中均检测不到EBV 核酸[8]。
儿童EB病毒感染疾病的诊 断指南和治疗原则
1
儿童EB病毒感染疾病的诊断指南和治疗原则
❖ EB病毒（Epstain-Barr Virus, EBV）是一双链DNA病毒，属于疱疹病毒科，γ亚 科，人感染EBV后建立终身潜伏感染，人群感染率超过90%。EBV是一种重要 的肿瘤相关病毒，与鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增殖症等多种肿瘤的发 生密切相关，研究显示全世界受EBV相关肿瘤影响的人口达到1%。在儿童，非 肿瘤性EBV感染疾病主要包括传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis, IM ） ， 慢 性 活 动 性 EBV 感 染 （ chronic active Epstein-Barr virus infection,CAEBV ）,EBV 相关噬血淋巴组织细胞增生症 （ Epstein-Barrviursrelated hemophagocytic lymphohistiocytosis syndrome, EBV-HLH），后两种疾 病是较为严重的EBV感染相关疾病，预后不良。
EBV-HLH可以发生在原发性EBV感染时期和既往EBV感染再激活时期， 因此，EBV-HLH患者血清中EBV抗体反应呈多种反应类型，要结合病史具体 分析。Imashuku报道94例EBV-HLH患者，60例患者血清EBV抗体呈VCAIgM阴性的既往EBV感染，34例患者为VCA-IgM／EADR-IgG阳性的原发感 染和既往EBV感染再激活。
儿童EB病毒感染相关淋巴增生性疾病的诊治进展
•综述.儿童EB病毒感染相关淋巴增生性疾病的诊治进展马晓朋(综述)方拥军(审校)南京医科大学附属儿童医院血液肿瘤科210008通信作者：方拥军,Email：fyj322@【摘要】EB病毒是人类于1964年发现的第一个致癌病毒。
EB病毒感染在儿科较为常见，多无临床症状。
当患儿免疫功能降低或缺乏时,EB病毒可能会引起传染性单核细胞增多症、慢性活动性EB病毒感染、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、移植后淋巴增生性疾病、X连锁淋巴组织增生综合征等一系列良性或恶性淋巴增殖性疾病。
这些疾病大部分发病机制复杂、临床表现多样、预后不良、病死率高，唯一被证明有效的治疗方法是异基因造血干细胞移植。
【关键词】EB病毒；淋巴组织增生性疾病；诊断；治疗基金项目：国家自然科学基金(81670155)；江苏省妇幼健康重点学科(FXK201742)DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-440&2021.03.002Progress in diagnosis and treatment of EpsteiBarr virus infection-related lymphoproliferative diseases inchildrenMa Xiaopeng,Fang YongjunDepartment of Hematology&Oncology,the Affiliated Children's Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing210008,ChinaCorresponding author•Fang Yongjun,Email•fyj322@[Abstract]Epstein-Barr(EB)virus is the first carcinogenic virus discovered in1964.EBV infectionis common in pediatrics and most of the infected children are asymptomatic.When the immune function of children becomes low or deficient,EBV may cause a series of benign or malignant lymphoproliferative diseases,such as infectious mononucleosis,chronic active EBV infection,hemophagocytic lymphohistiocytosis,posttransplant lymphoproliferative disorders,X-linked lymphoproliferative syndrome and so on.Most of these diseases have complex pathogenesis,diverse clinical manifestations,poor prognosis and high mortality.The only effective treatment is allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.[Key words]Epstein-Barr virus；Lymphoproliferative disease；Diagnosis；TreatmentFund program:The National Natural Science Foundation of China(81670155)；Jiangsu Provincial KeyDisciplines of Maternal and Child Health(FXK201742)DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2021.03.002Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus,EBV)属疱疹病毒科Y亚科，也称人类疱疹病毒IV型，具有明显的上皮细胞和B淋巴细胞嗜性⑷。
EB病毒感染相关疾病
（一）概念
继发性HLH是指继发于感染、肿瘤、结缔组织疾病、 药物等多种疾病的HLH。 EBV-HLH是继发性HLH中最重要的类型，多见于我国、 日本等亚洲人群，其病理生理机制为EBV感染的CTL细胞和 NK细胞功能缺陷，并异常增生，产生高细胞因子血症及巨 噬细胞活化，从而造成广泛的组织损伤。EBV-HLH的预后 较差，病死率超过50％。
（五）治疗原则ห้องสมุดไป่ตู้
(4)糖皮质激素：发生咽扁桃体严重病变或水肿、神经系统病 变、心肌炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜等并发症的重 症患者，短疗程应用糖皮质激素可明显减轻症状，3～7 d， 一般应用泼尼松，剂量为1mg／(kg· d)，每日最大剂量不超过 60mg。 (5)防治脾破裂：①限制或避免运动；由于IM脾脏病理改变恢 复很慢，IM患儿尤其青少年应在症状改善2～3个月甚至6个月 后才能剧烈运动；②进行腹部体格检查时动作要轻柔；③注 意处理便秘；④IM患儿应尽量少用阿司匹林退热，因其可能 诱发脾破裂及血小板减少。
临床诊断病例：满足下列临床指标中任意3项及实验室指标中第4项 实验室确诊病例：满足下列临床指标中任意3项及实验室指标中第1-3 项中任意1项 I.临床指标 （1）发热；（2）咽扁桃体炎；（3）颈淋巴结肿大；（4）脾脏肿大； （5）肝脏肿大；（6）眼睑水肿 II.实验室指标 (1)抗EBV-VCA-IgM和抗EBV-VCA-IgG抗体阳性，且抗EBV-NA-IgG阴性； (2)抗EBV-VCA-IgM阴性，但抗EBV-VCA-IgG抗体阳性，且为低亲和力 抗体； (3)双份血清抗EBV-VCA-IgG抗体滴度4倍以上升高； (4)外周血异型淋巴细胞比例≧10%和(或)淋巴细胞增多≧5.0×10^9／L
EB病毒感染相关 疾病
EBV概述
EB病毒相关性噬血细胞综合征的治疗进展
EB病毒相关性噬血细胞综合征的治疗进展
邢源;陈艳;徐晓军
【期刊名称】《遵义医科大学学报》
【年(卷),期】2024(47)4
【摘要】噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)是因免疫应答失常、T淋巴细胞和单核巨噬细胞异常增殖活化引起的严重炎症反应综合征,病情进展快,病死率高。
HLH-1994和HLH-2004方案虽然显著提高了病人的生存率,但也存在治疗瓶颈。
EB病毒相关性HLH(EBV-HLH)是亚洲儿童最常见的HLH亚型,总体治疗效果好,但仍有20%~30%的患儿复发难治。
现就EBV-HLH治疗进展进行综述总结。
【总页数】8页(P408-415)
【作者】邢源;陈艳;徐晓军
【作者单位】遵义医科大学附属医院小儿内科;浙江大学附属儿童医院肿瘤血液内科
【正文语种】中文
【中图分类】R551.2
【相关文献】
1.儿童EB病毒相关性噬血细胞综合征的诊治进展
2.EB病毒相关性噬血细胞综合征患儿EB病毒潜伏膜蛋白1及Th1细胞因子的表达及其意义
3.噬血细胞综合征-04方案治疗小儿EB病毒相关性噬血细胞综合征
4.EB病毒感染相关性噬血细胞综合征的发病机制、诊断和治疗
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EB病毒相关性噬血细胞综合征1例报告
EB病毒相关性噬血细胞综合征1例报告发布时间：2021-04-13T07:53:09.112Z 来源：《中国医学人文》(学术版)2021年第2期作者：向云雁蒋昕[导读] 血象恢复正常，也提示早期使用激素冲击和化疗药物对本病的治疗和预后改善非常重要。
武警云南省总队医院卫生防疫科云南昆明 650111【摘要】噬血细胞综合征是一类由多种病因引起的单核巨噬细胞系统异常增生性疾病。
在发热病人中少见，病情发展迅速，早期临床表现不典型，极易误诊为其它发热性疾病，现将我们收治的1例EB病毒相关性噬血细胞综合征病例报告如下：【关键词】EB病毒；相关性；噬血细胞综合征1 临床资料患者男性，24岁，因“发热5天”入院。
入院5天前出现畏寒，当地卫生室按“感冒”治疗。
次日夜间出现发热，体温升至39℃，当地卫生所按“上呼吸道感染”予输液后回家。
当夜体温升至40.2℃，遂到当地县医院就诊，检测肝功：ALT211.3U/L，肾功Cr112umol/L，心肌酶LDH614.1U/L，疑诊“心肌炎”，转诊至州医院，行血生化检测提示肝功ALT253U/L，血WBC5.75×109 /L，单核细胞比例11.34%。
以“发热待查”转诊至我院。
查体：体温37℃，脉搏72次/分，血压90/60mmHg，除精神稍萎靡外未查及异常体征。
入院血常规：WBC3.92×109 /L，HGB144g/L，PLT100×109 /L，中性粒细胞数1.68×109 /L，单核细胞比15.1%，C-反应蛋白11.442mg/L。
诊断：发热待查，予对症治疗。
次晨复查血常规血小板降至85×109 /L，血沉5mm/h。
肝功ALT218.8U/L，AST219.1U/L，TB20.6umol/L，ALB33.9g/L。
心肌酶：LDH750.4U/L，HBDH567.6U/L。
肾功、血脂正常。
异型淋巴细胞计数1%。
PT14.7s，APTT41.2s，纤维蛋白原1.8g/L。
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北京儿童医院血液肿瘤中心：张 蕊
201 发热30天，发现肝脾肿大15天，皮疹2天 • 弛张高热，不伴关节痛，无寒战、咳喘、
吐泻及盗汗等 • 抗感染治疗无效：拉氧头孢、头孢哌酮
舒巴坦、厄他培南、万古霉素、更昔洛 韦、阿糖腺甘、利巴韦林 • 既往史家族史无特殊，否认结核接触史
诊断标准
– 持续发热: IL-1，IL-6和TNF-α – 血细胞减少: TNF-α，INF-γ，IL-1β，巨噬细胞吞噬 – 高甘油三酯血症: TNF-α抑制脂蛋白脂肪酶活性 – 低纤维蛋白原血症: 活化的巨噬细胞促进纤溶酶原激活
物的表达 – 铁蛋白升高: 由活化的巨噬细胞分泌 – sCD25升高: 由激活的淋巴细胞产生 – 脾肿大、肝功异常和神经系统异常: 淋巴细胞和组织细
EBV感染
• 隐性感染（95％） • 上呼吸道感染 • 传染性单核细胞增多症 • 爆发性传单（XLP） • 慢性活动性EBV感染 • 噬血细胞综合征 • 淋巴增殖性疾病 • 淋巴瘤
3
EBV和HLH
• 病毒因素 • 宿主因素
– 原发免疫缺陷 – 继发免疫缺陷
2014/10/15
治疗
• 治疗原则
– 抑制过度的炎症反应 – 杀灭被病原感染细胞 – 恢复脏器功能 – 治疗原发病
NO. pts 24 33 16 13 49 37
Survival 71% 70% 50% 54% 71% 54%
2014/10/15
BCH治疗HLH结果
• 140 例（男90 例, 64.3%） • 中位年龄: 2.25 岁（0.1～14.2 岁） • 77.1% 继发HLH
– 病毒感染（60.7%）（其中92％EBV） – 风湿性疾病（6.4%） – 恶性肿瘤（7.1%）
治疗成败的关键
• 早：快速诊断和及时治疗 • 密观病情变化
– 相对平稳：治疗原发病，加或不加激素 – 病情危重或进行性加重：尽快开始化疗
• 治疗中面临的问题
– 粒细胞缺乏 – 感染 – 脏器功能损害
治疗方案
• 1991：组织细胞协会（Histiocyte Society） 第一个HLH诊疗指南
• 1994：第一个前瞻性国际HLH治疗方案 (HLH-94)
病历分析—入院查体
• 神清，精神反应弱 • 面色苍黄，全身皮肤可见密集粟粒样充血
性丘疹 •双颈部及颌下淋巴结轻度肿大，约
1.5×1.5cm， • 咽充血，双扁桃体II度肿大 • 腹膨隆，肝肋下8cm，脾肋下9cm • 余查体（－）
病例分析—辅助检查
• 血常规
时间 d3 d5~28
WBC(×10 L％ 9)
• 2004：HLH-2004 方案
HLH－2004
HLH的二线治疗
• 抗胸腺球蛋白(ATG) • 抗-CD25单克隆抗体daclizumab • 抗-CD52单克隆抗体alemtuzumab • TNF-α拮抗剂 • IFN-γ抗体 • 造血干细胞移植
4
预后
Publication Janka Arico HLH-94 HLH-94 (FHL)
• 凝血：FIB 1.42~0.89g/L, PT, APTT延长 • 骨髓：胸骨和髂后均可见到噬血现象 • 血培养: 细菌、真菌3次均（－） • 寄生虫：杜氏利什曼原虫、疟原虫（－）
病例分析—其它辅助检查
• EBV：CAIgM (＋)，DNA 3.04×104 • sCD25：19315pg/ml • NK活性：13.38％ • SF：577.9～31060ng/ml • 细胞因子 (pg/ml)：IL-4 18.25, IL-10
胞对脏器的浸润，高水平细胞因子的直接损害 (IFN-γ， IL-6)
HLH的早期诊断
• 发热>5天 • 血细胞减低（WBC，PLT） • 肝酶升高
鉴别诊断
• 家族性HLH（FHL） • 恶性肿瘤性疾病相关 HLH
– T/NK • 巨噬细胞活化综合征（MAS）
– JRA – SLE • 感染相关HLH – 病毒: EBV，CMV，腺病毒，风疹病毒，流感病毒 – 支原体 – 细菌: 结核，败血症 – 真菌: 组织胞浆菌，曲霉菌，念珠菌 – 寄生虫: 利什曼原虫，疟原虫
Year 1983 1996 2002 2002
NO. pts 121 122 113 25
Survival 5% (1-yr) 22% (5-yr) 55% (5-yr) 51% (5-yr)
SCT (1995-2000) MRD MUD Family Haplo mis-MUD Non-active Active
FHL-1 FHL-2 FHL-3
Genes
9q21–22 PRF1 UNC13D
FHL-4 FHL-5
STX11 STXBP2
Griscelli (GS2) Chediak-Higashi(CHS) Hermansky-Pudlak(HPS II)
XLP1 XLP2 ITK缺陷 CD27缺陷 MAGT1缺陷
2009 2012 2014
HLH的诊断指标（2004）:
A: 分子生物学诊断: PRF1, UNC13D, Munc18-2, STX11, RAB27a, SH2D1A, BIRC4 B: 符合以下8条中的至少5条:
1. 发热>38.5℃ 2. 脾脏肿大 3. 血细胞减少 (至少两系以上)
Hb <9g/dl (新生儿<10g/dl)，血小板 <100×109/L , 中性粒细胞 <1×109/L 4. 高甘油三酯血症 (>3mmol/L) 和/或 低纤维蛋白原血症 (<1.5g/L) 5. 骨髓、淋巴结或肝脏组织中可见噬血现象 6. NK细胞活性降低 7. 铁蛋白>500ng/ml 8. sCD25 (sIL-2R)升高
• FHL: 7.9% • 17.1%经济原因放弃治疗
BCH治疗HLH结果
• 82.9％的病人接受了进一步治疗
– 56.9％ VP16、地塞米松和环孢素A – 10.3％ 糖皮质激素 – 11.2％ 治疗原发病
• 中位随诊时间29个月，预计3年总生存 率为57.8％
• 5例病人接受了异基因造血干细胞移植 后无病生存
RAB27A LYST AP3B1
SH2D1A BIRC4 ITK CD27 MAGT1
Proteins
PRF1 Munc 13-4
Syntaxin 11 Munc18-2
Rab27a LYST AP3B1 SAP XIAP ITK CD27 MAGT1
years
1999 1999 2003 2005 2009
BCH治疗HLH结果
• 死亡病人
– 89.8％于确诊后3个月内死亡 – 51％在化疗开始前死于HLH的并发症 – 42.9％死于严重感染
• 预后因素
– 治疗8周仍有病情活动 – 诊断时年龄小于2岁 – 诊断后未能及时化疗大于7天
谢 谢！
5
23.36, TNF-a 49.21 • 腹B超：肝肋下6cm，脾肋下10cm，双肾
肿大，多发腹部淋巴结肿大 • 胸CT：双肺背侧可见条絮状高密度灶
1
BM噬血现象
2014/10/15
诊断
• 噬血细胞综合征
– EBV相关 – 家族性？
HLH－定义
• 发病机制
– 是一种免疫调节缺陷性疾病 – NK/T细胞功能异常 – 穿孔素依赖的细胞毒功能异常
16
68
5.43~16.02 54~71
d30
13.28
70.9
d32
2.69
76.2
d37
1.01
92
N％
异淋％
Hb(g/L) PLT(×109)
17
15
18.9~31.8 2~13
123 85~100
280 108~128
18.9
3
16.3
8
85
121
69
82
111
63
病例分析—其它辅助检查
• 生 化 ： ALT 88 ～ 291U/L, AST 62~572U/L, GGT 63~121U/L, LDH 439~3690U/L, ALB 19~27g/L, TG 2.91~5.84mmol/L
• 病理生理
– T细胞过度活化，分泌过量细胞因子 – 巨噬细胞和其它免疫细胞激活 – 脏器损害
原发HLH发生机制
HLH－定义
• 临床
– 严重的致死性的全身炎症反应 – 多脏器损害
• 发病原因
– 原发：伴有遗传学异常 – 继发：感染、结缔组织病、肿瘤等
原发HLH发生机制
2
2014/10/15
Diseases