美沙拉嗪实验室合成方法研究
美沙拉嗪的合成工艺研究
美沙拉嗪的合成工艺研究
一．合成路线
1.在超声波作用下[ 16- 19] 以邻羟基苯甲酸钠为原料合成
5- 胺基- 2- 羟基苯甲酸
2.水杨酸经硝化、还原制得MS[4’51。
本法硝化收率偏低，且硝化的异构体产物易带入下步反应，成品难以纯化。
3.采用硝酸和浓硫酸混合硝化, 然后还原合成美沙拉嗪。
总产率为39. 2 % , 能进行工业规模生产且便于精制, 具有应用价值。
4.对氨基苯酚与C02进行羧基化反应，一步合成MS。
此法收率高于90％，产品含量超过99％，主要的问题是反应条件需要高压，设备要求高，此外，所用催化剂没有报道出来。
5.苯胺经重氮化，偶合，还原制得MS[71。
本法的产品纯度高(>99％)，但收率仍不够理想，仅为60．5％(以水杨酸计)。
二．原料、试剂的理化性质
水杨酸
物理性质
外观与性状：白色针状晶体或毛状结晶性粉末。CAS号：69-72-7 pH：2.4（饱和水溶液）熔点(℃)：160 相对密度（水=1）：1.44 相对蒸气密度（空气=1）：4.8 分子式：C7H6O₃分子量：138 饱和蒸气压(kPa)：0.17(114℃) 闪点(℃)：157 引燃温度(℃)：540 溶解性：溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿。水中溶解度：0.22（g/100ml）[1]
化学性质
常温下稳定。急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。具有部分酸的通性。[
硝酸
物理性质
纯硝酸为无色、容易挥发的液体，沸点约为83 °C，凝固点约为-42 °C，密度为1.51g/ml。可以与水以任意比混溶。浓硝酸因溶有NO2而显棕红色，也会挥发出棕红色的NO2。一般的浓硝酸指的是16mol/L 的HNO3水溶液，密度为1.42g/ml。
美沙拉嗪、苯佐卡因、磺胺等的合成
方法一:
췍
CH3 췍
Na2Cr2O7 ,H2SO4
→
췍
COOH 췍
Fe,H2O
(orSn,HCl→)
췍
COOH 췍
EtOH,H2SO4
→
췍
COOEt 췍
췍 췍
췍 췍
췍 췍
췍 췍
췍
췍
NO2 方法二:
CH3 췍
Ac2O
→
CH3 췍
췍
NO2
NH2
NH2
KMnO4
→来自百度文库
COOH 췍
췍
HCl
→
췍
COOH 췍
EtOH
【实 验 预 习 与 准 备 】
(1)查 阅 资 料 了 解 局 部 麻 醉 剂 的 概 念 、结 构 特 点 、发 展 历 史 等 背 景 知 识 。 (2)预习氨基的保护与脱保护、KMnO4 氧化、酯化反应的实验通法。 (3)复 习 回 流 、重 结 晶 等 基 本 操 作 。 (4)查 阅 资 料 了 解 本 实 验 主 要 试 剂 的 物 理 常 数 。
本 实 验 需 8~10h。
【注 释 】
[1]氯化苄、乙酰 乙 酸 乙 酯 都 必 须 是 重 新 蒸 过 的,无 水 乙 醇 要 经 过 进 一 步 的 无 水 处 理。
[2]滴 加 速 率 不 宜 太 快 ,以 防 止 酸 分 解 时 逸 出 大 量 二 氧 化 碳 而 冲 料 。 [3]此 粗 产 品 可 直 接 供 后 面 加 成 之 用 ,杂 质 可 通 过 加 成 物 的 重 结 晶 而 除 去 。 [4]如黄色油状 物 未 作 用 完,则 应 补 加 少 量 焦 亚 硫 酸 钠,继 续 搅 拌 反 应 至 油 状 物 消 失。
抗结肠炎药美沙拉嗪的合成改进研究
［摘 要 ］以水杨 酸 为原料 ，采 用 浓硝 酸 ／冰 醋 酸作 为硝 化 剂 ，合 成 ５一硝基 水 杨 酸 ；再 用铁 粉 还 原 制得 抗 结肠 炎 药 美沙拉嗪 ．合 成路 线 简便 ，操 作 简单 ，设 备 腐 蚀较 小 ，反 应 条件 温和 ，收 率 较 高 ，适合 工 业化 生产 ． ［关键 词 ］抗 结肠 炎 ；水杨 酸 ；５一硝基 水 杨酸 ；关沙拉嗪 ［中 图分类 号 ］Ｒ９１４．５ ［文献 标 志码 ］Ａ ［文章 编号 ］１６７３—８００４（２０１３）０５—００７３—０３
利 多仪 器上海 有 限公 司 ），ＤＦ一１０１Ｂ型集 热式 恒 活 性炭 ，加热 ５ ～ ６ ｍｉｎ，趁 热抽 滤 ，热水 洗 涤 滤
温加 热磁 力搅拌 器 （巩 义 市予华 仪器 有 限责 任公 饼 ，滤饼 迅速 倒 入 烧 杯 中 ，置 于 冰 水 浴 中冷 却 结
司 ），ＡＩＭ 一８８００ 型 红 外 分 光 光 度 计 （日本 ）， 晶 ，抽滤 ，干燥 ，得 白色 的针 状 晶体 约 １．７３ ｇ，产
美 沙拉 嗪的合 成方 法较 多 ，其 主 要制 备 方 法 有 ：水杨 酸 经 重 氮化 和偶 氮 反 应 后 还 原 制 得 Ｊ、 Ｋｏｌｂｅ合成 法 和 硝 基 还 原 法 』．这 些 合 成 方 法 由于各 自的优 缺 点 而 使 工 业 大 规 模 生 产 受 到 限
美沙拉嗪的合成汇总
美沙拉嗪的合成
赵娟201040184 李舒咏201040164 封培兰201040167
黄婉苏201040166 梁夏芳201040183
一、药物概述
1、英文名: Mesa amine ，5-Amino Salicylic Acid. 别名：美沙拉嗪，马沙拉嗪。化学名：5-氨基水杨酸(5-ASA)，SASP是治疗溃疡性结肠炎的活性成分。
2、结构式：
3、分子式：C7H7NO3
4、分子量：153
5、CAS号：89-57-6
6、性状：灰白色结晶或结晶状粉末，无臭或有轻微臭味，在空气中颜色变深。
微溶于冷水、在乙醇，丙酮及甲醇中不溶。
7、熔点(℃)：280°(279℃-281℃)分解，
8、药理作用：对肠壁的炎症有显著的抑制作用；美沙拉嗪可以抑制引起炎症的
前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克罗恩病(Crohn's Disease)。
9、注意事项：①对水杨酸类药物以及本品的赋形剂过敏者忌用。②肝肾功
能不全者慎用；妊娠及哺乳期妇女慎用；两岁以下儿童不宜用。③与氰钴胺片(VitB12片)同有，将影响氰钴胺片的吸收。④服药时要整粒囫囵吞服，绝不可嚼碎或压碎。
10、不良反应：可能出现轻度的胃部不适。偶有恶心、头痛、头晕等。11,、禁忌症：对水杨酸类药物及本品的赋形剂过敏者忌用。
二、实验目的
1、掌握硝化、还原反应原理
2、熟悉硝化、还原反应的基本操作技能
三、实验原理
四、实验主要仪器和试剂及其物理常数
1、仪器
美沙拉嗪、苯佐卡因、磺胺等的合成
H2SO4
췍
COOEt 췍
NH2
NHCOCH3
NHCOCH3
NH2
NH2
方法一是一条比较经济合理的路线,是工业制备苯佐卡因的方法。方 法 二 虽 然 合 成
步 骤 多 了 一 步 ,但 原 料 易 得 ,反 应 条 件 相 对 温 和 ,操 作 方 便 ,更 适 合 用 于 实 验 室 制 备 。
【思 考 题 】
(1)简 述 乙 酰 乙 酸 乙 酯 和 丙 二 酸 二 乙 酯 在 有 机 合 成 中 的 用 途 。 (2)反应完后,如果50%的氢氧化钠分解反应物,将会得到什么产物? 请写出反应式 和实验操作过程。 (3)设 计 以 乙 酰 乙 酸 乙 酯 和 1-溴 丁 烷 为 原 料 合 成 己 酸 和 2-庚 酮 的 反 应 路 线 与 实 验 操 作步骤。 (4)设 计 以 1,4-二 溴 丁 烷 和 丙 二 酸 二 乙 酯 为 原 料 合 成 环 戊 基 甲 酸 的 合 成 路 线 。
反应,再还原的方法制备;另一 种 是 通 过 水 杨 酸 的 硝 化 再 还 原 的 方 法 制 备。 本 书 采 用 后
者 制 备 美 沙 拉 嗪 ,其 合 成 路 线 如 下 :
COOH OH
췍
HNO3
→
COOH
OH
췍
Fe/HCl
→
COOH OH
美沙拉嗪的合成与工艺改进
美沙拉嗪的合成与工艺改进
一、合成路线：
（一）水杨酸硝化——5-硝基水杨酸
步骤：将水杨酸（13.8g）,30ml水加入250ml三口瓶中（三口瓶装有冷凝器，温度计和滴液漏斗），升温至70摄氏度；
缓缓滴加混酸（20ml浓硫酸：14.5ml浓硝酸），保持温度在70-80℃，滴毕，保持反应一到两个小时；
倒入盛有冰块的大烧杯中，冰水约为150ml，静置一个小时。溶液析出大量晶体，抽滤，洗涤，得粗品。再将粗品加热溶解至沸腾，热抽滤，将滤液用冰水冷却后重结晶。得淡黄色结晶。
装置图：
1、 2、
搅拌器、三口烧瓶、温度计、球形冷凝管抽滤装置（布氏漏斗）
（二）5-硝基水杨酸的还原
步骤：
在三口烧瓶中加入60ml水，升温60摄氏度以上，加浓盐酸4.2ml，4g活化铁粉，100o C左右加热回流后，交替加入6g铁粉和10g 5-硝基水杨酸，保持该温度搅拌一小时。反应后，用40%氢氧化钠调至碱性，过滤，洗涤。向滤液和洗液的混合液中加入约1.3克保险粉，搅拌，过滤，用40%硫酸调PH2-3，析出，过滤，干燥，得粗品。
粗品加入烧杯中用100ml水、活性炭和4.5ml浓硫酸，加热回流，趁热过滤，冷却，用15%氨水调PH2-3，析出固体，过滤，水洗，干燥，得淡白晶体。
装置图：
试剂:水杨酸、混酸(含硫酸和浓硝酸)、浓盐酸、硫酸、铁粉、烧碱溶液、保险粉（连二亚硫酸钠）、氨水、活性炭等。
仪器：搅拌器、250ml 三口烧瓶、冷凝管、烧杯、布氏漏斗、量筒、滤瓶、电热套、玻璃棒、PH 试纸、熔点仪、温度计。 二、实验因素分析与分配
美沙拉嗪的合成研究路线选择
美沙拉嗪的合成研究
一、产品概述:
美沙拉嗪是一种新型抗溃疡性结肠炎药物。
发挥抗炎作用，具有疗效显著、持效时间长、副作用小等优点，是治疗溃疡性结肠炎的首选药物
•中文别名：5-氨基水杨酸
•英文名称：5-Aminosalicylic acid
•CAS号：89-57-6
•分子式：C7H7NO3
•线性分子式：H2NC6H3-2-(OH)CO2H
•分子量：153.14
•纯度：≥99.0%
•MDL号：MFCD00007877
•Beilstein号：2090421
•EC号：201-919-1
进实验室注意事项：
一、学生进入实验室，必须严格遵守实验室的各项规章制度，听从指导，服从管理。
二、实验前必须接受安全教育，实验时必须注意安全，防止人身和设备事故的发生。
三、实验课前，必须认真预习有关实验内容的实验指导书和教材，理解实验目的、原理和方法，未经预习或无故迟到者，指导人员有权停止其实验。
四、进入实验室要穿实验服，不得在室内随便串走、饮食、乱扔杂物。不准搬弄与本实验无关的仪器设备，实验过程中保持安静，不得喧哗。不得将与实验无关的物品带入实验室，不得将实验室物品带出实验室。
五、学生必须以实事求是的科学态度进行实验，自己动手测定数据，认真做好实验原始记录并由带课老师签字，不得草率从事，实验后要独立完成实验报告，按时交任课老师，不得抄袭或臆造。
六、使用仪器设备时，应严格遵守操作规程，若发现异常现象应停止使用，并及时向实验指导人员报告。如违犯操作规程或不听从指导而造成仪器设备损坏等事故者，按学校有关规定进行处理。
七、增强学生的安全环保意识，按有关规定领用、存放和处理生化试剂，放射、剧毒物品，病菌，动物等实验用品。
美沙拉嗪合成方案
美沙拉嗪的合成
2011年11月1日
美沙拉嗪广泛用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克隆氏病。文献报到，美
沙拉嗪的合成主要有：1.从水杨酸经硝化、还原；2.苯偶氮水杨酸还原制取；3.对氨基苯酚与二氧化碳一步合成。方法2偶氮还原需要高压条件下合成，方法3的催化剂未明确，方法1在常压下即可操作，操作相对简单，实验室条件下，本实验采用方法1，并对传统方法进行一点改进。
化学名 5-氨基-2-羟基-苯甲酸
别名 马沙拉嗪
化学结构
NH 2
HOOC
HO
外文名：Mesalamine ，5-Amino Salicylic Acid
药理作用及用途：对肠壁的炎症有显著的抑制作用；美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。 用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克隆氏病(Crohn's Disease)。
不良反应：可能出现轻度的胃部不适。①对水杨酸类药物以及本品的赋形剂过敏者忌用。 ②肝肾功能不全者慎用；妊娠及哺乳期妇女慎用；两岁以下儿童不宜用。 ③与氰钴胺片(VitB12片)同有，将影响氰钴胺片的吸收。 ④服药时要整粒囫囵吞服，绝不可嚼碎或压碎。
【通用名】 美沙拉嗪 缓释剂
【商品名】 艾迪莎
【药品类别】 其他消化系统药物
【性状】 本品为白色片。
【药理毒理】 本品在包肠衣后于肠中崩解，大部分药物可抵达结肠，作用于炎症黏膜，抑制引起炎症的前列腺素合成和炎症介质白三烯的形成，对肠壁炎症有
显著的消炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效用尤佳。
【药代动力学】本品由乙基纤维素包衣的美沙拉嗪微颗粒组成，在胃中开始崩解，微粒穿过幽门进入小肠，不需胃的排空，无药物大量倾释现象，在胃残留时间短，服药后20分钟内血中即可测出本品，在肠道内以常数持续均匀释放。已表明肠传送时间的降低对美沙拉嗪的释放影响极小，且吸收相对没有改变。【适应症】溃疡性结肠炎、节段性回肠炎（克罗恩病）。
美沙拉嗪的实验设计
一:美沙拉嗪的性质 化学名称：5-氨基水杨酸
⏹化学结构：
⏹物理性质：美沙拉嗪是灰白色结晶或结晶状粉末，微溶于
冷水，乙醇，m.p.280℃。
⏹药理作用及用途：对肠壁的炎症有显著的抑制作用；美沙
拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三
烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。对有炎
症的肠壁的结缔组织效果更佳。用于溃疡性结肠炎、溃疡
性直肠炎和克罗恩病(Crohn's Disease)。
二：实验室注意事项
⏹未经教师同意，学生不得随便进入化学实验室。实验室严禁
吸烟。
⏹进实验室后，在老师讲解有关操作要求前，不得随意搬弄仪
器、器材；学生必须在教师指导或提示下，按正确的操作步骤和安全须知进行规定的有关实验，不得随意更改实验内容；
严禁单凭兴趣，任意乱做实验，防止发生事故。
⏹ 3.实验中，必须严格按照老师的要求、步骤操作；对独立构
思和试验性的实验，应事先征得老师同意后方可进行。
⏹对易燃、易爆的物品或试剂要小心使用，必须征得教师同意，
在明确了操作要领后，方可进行相应实验。严禁擅自取用危险品或操作危险实验。
⏹ 5.爱护实验室一切设施，珍惜实验室的仪器及药品，不随便
多取药品，不得将仪器、器材作它用，保证实验正常开展。
⏹ 6.进行实物操作时要细心、专心，严禁嬉笑和打闹。
⏹7.实验操作时，注意防止化学药品损伤自己或他人的眼睛、
皮肤和衣物。
⏹8. 各小组应独立操作，不得相互间用实验器材戏耍，尤其要
防止尖刺状物体靠近脸部(头部)。
⏹9．不得用手指或其他物体拨弄电源插座。对使用220伏交流
电的有关实验事先必须检查连接导线、插头等有无开裂、裸露部分，不得用手直接触摸220伏进线的接头处和导线裸露部分，防止触电，一旦在实验中发生触电事故，应立即切断电源。
美沙拉嗪实验室合成方法研究
原实验操作 ： 在三颈烧瓶 中投入 ３ ｍｌ 浓盐酸和 ３ ５ ｍｌ 水， 时间较长注意力不集中， 或者是现象剧烈引起 的恐慌及中间 加热 至 ６ ０ ＂ Ｃ， 加铁粉 ２ ． ３ ｇ ， 加 热回流 ３ ￣ ４ ａｉ ｒ ｎ 。投入 ５ ． 硝基水 产物产率过低造成的实验无法正常完成等现象 。 笔者通过实 杨酸 （ ６ ． １ ｇ ） 的ｌ ／ ４ 量， 剧烈搅拌 ５ ａｉ ｒ ｎ 后， 将剩余的 ５ ． 硝基水杨 验 比较 ， 通过调整实验时间， 简化实验步骤， 增加实验产率 ， 使 酸及 ６ ． ７ ｇ 铁粉 分三批 ， 间隔 ５ ａｉ ｒ ｎ 加入 。 升温在 １ ０ ０ ＊ Ｃ反应 １ ． ５ 其更适合大学实验教学。 ｈ后 ， 停止反应， 趁热用 ５ ０ ％氢氧化钠溶液调节 ｐ Ｈ至 １ １ ￣ １ ２ ，
（ Ｗｕ ｈ ａ ｎ Ｕｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ｏ ｆ Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ Ｈｕ ａ ｘ ｉ ａ Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ ， Ｗｕ ｈ ａ ｎ ， Ｈｕ ｂ ｅ ｉ ４ ３ ０ ０ ０ ０ ）
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ Ｏ ｂ ｊ ｅ ｃ ｉ ｔ ｖ ｅ ： Ｔ ｏ ｇ ｅ ｔ ｔ ｈ ｅ ｂ ｅ ｓ ｔ ｓ ｙ ｎ ｈｅ ｔ ｉ ｔ ｃ ｍｅ ｈ ｔ ｏ ｄ ｏ ｆ ｍｅ ｓ ａ ｌ ａ ｚ ｉ ｎ ｅ ｉ ｎ ｌ ａ ｂ ｏ ｒ ａ ｔ ｏ ｒ ｉ ｅ ｓ ， ｗ ｅ ｃ ｏ ｍ ｐ ａ ｒ ｅ ｄ ｖ ａ ｒ ｉ ｏ ｕ ｓ ｅ ｘ ｐ ｅ ｒ ｉ ｍｅ ｎ ｔ ａ ｌ ｃ ｏ ｎ ｄ ｉ － ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ． Ｍｅ ｈｏ ｔ ｄ ｓ ： Ｗｅ ｃ ｏ ｍｐ ａ ｒ ｅ ｄ ｈ ｔ ｅ ｔ ｏ ｔ ａ ｌ ｅ ｉｃ ｆ ｉ ｅ ｎ ｃ ｙｂ ｙ ａ ｄ ｊ ｕ ｓ ｔ ｉ ｎ ｇ ｔ ｈ ｅ ｎ ｉ ｌ ｒ ａ ｉ ｔ ｏ ｎ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｔ ｍ ｅ ａ ｎ ｄ ｔ ｅ ｍｐ ｅ ｒ ａ ｔ ｕ ｒ ｅ ， ｈ ｔ ｅ ｓ ｔ ｏ ｒ ａ ｇ ｅ ｔ ｉ ｍｅ ａ ｎ ｄ ｈ ｔ ｅ
美沙拉嗪的合成
美沙拉嗪的合成
合成方法的选择 已有路线：
1. 以硝酸和浓硫酸混合硝化水杨酸，然后还原合成美沙拉嗪，总产率为39.2%，该法在常压下即可操作，操作相对简单。
HOOC
HO
HO
HOOC
NO 2
HOOC
HO
NH 2
Fe/HCl(浓)
3
2. 以氨基苯酚与二氧化碳进行羧基化反应，一步合成美沙拉嗪。此法收率高于
90%，产品含量高于99%，但是反应需要高压条件下，设备要求高，所以不采用。
3. 以水杨酸为原料，经重氮化反应、重氮耦合反应和还原反应制得美沙拉嗪，总收率60%，产品含量≥
99.0%
一、 实验目的
1. 掌握硝化、还原反应原理
2. 掌握合成、结晶的基本操作技能
二、 基本原理
HOOC
HO
HO
HOOC
NO 2
HOOC
HO
NH 2
Fe/HCl(浓)
3
三、 实验原料
原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比 水杨酸 CP 14g 0.1 2 浓硝酸
CP
12ml
0.29
5.8
冰醋酸 CP 3ml 0.05 1
铁粉 CP 10.4g 0.15 3 浓盐酸
CP
3.4ml
0.05
1
四、实验步骤
1.水杨酸的硝化
水杨酸14g（0.1mol）、水30ml、3ml冰醋酸，搅拌下于70
氏度下缓慢滴加70%浓硝酸12ml，控制温度在70-80摄氏
度之间。保温反应1h。倒入冰水150ml中，放置1h后抽
滤。取滤渣加水150ml加热至沸腾，热抽滤，得浅黄色固
体。
2.5-硝基-2-羟基苯甲酸还原
水50ml加温至60C以上，加浓盐酸3.4ml、铁粉3.5g，加热至沸腾。将其余铁粉和5-硝基-2-羟基苯甲酸交替投入，保温搅拌1h。降温至80C，以40%氢氧化钠溶液调节PH至10，抽滤，水洗，合并滤液和洗液。加入1.3g保险粉和少量活性炭，搅拌，脱色10min，抽滤，取滤液用40%硫酸调节PH至5，析出固体，抽滤，干燥，得到粗品。向粗品中加水100ml，浓硫酸4.5ml，加热至固体物全部溶解，趁热过滤，冷却，滤液用15%氨水调至PH=5，析出固体，过滤，水洗，干燥，得精品。
美沙拉嗪的合成汇总
美沙拉嗪的合成
赵娟201040184 李舒咏201040164 封培兰201040167
黄婉苏201040166 梁夏芳201040183
一、药物概述
1、英文名: Mesa amine ，5-Amino Salicylic Acid. 别名：美沙拉嗪，马沙拉嗪。化学名：5-氨基水杨酸(5-ASA)，SASP是治疗溃疡性结肠炎的活性成分。
2、结构式：
3、分子式：C7H7NO3
4、分子量：153
5、CAS号：89-57-6
6、性状：灰白色结晶或结晶状粉末，无臭或有轻微臭味，在空气中颜色变深。
微溶于冷水、在乙醇，丙酮及甲醇中不溶。
7、熔点(℃)：280°(279℃-281℃)分解，
8、药理作用：对肠壁的炎症有显著的抑制作用；美沙拉嗪可以抑制引起炎症的
前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克罗恩病(Crohn's Disease)。
9、注意事项：①对水杨酸类药物以及本品的赋形剂过敏者忌用。②肝肾功
能不全者慎用；妊娠及哺乳期妇女慎用；两岁以下儿童不宜用。③与氰钴胺片(VitB12片)同有，将影响氰钴胺片的吸收。④服药时要整粒囫囵吞服，绝不可嚼碎或压碎。
10、不良反应：可能出现轻度的胃部不适。偶有恶心、头痛、头晕等。11,、禁忌症：对水杨酸类药物及本品的赋形剂过敏者忌用。
二、实验目的
1、掌握硝化、还原反应原理
2、熟悉硝化、还原反应的基本操作技能
三、实验原理
四、实验主要仪器和试剂及其物理常数
1、仪器
实验12--- 美沙拉嗪的合成实验报告
实验12--- 美沙拉嗪的合成实验报告
实验目的：
本实验旨在通过经典的DCC偶联反应来合成美沙拉嗪，学习并掌握有机合成反应的基
本原理和实验技巧。
实验原理：
美沙拉嗪是一种广泛用于治疗疼痛的非处方药。它是通过苯丙酰胺和氨基甲酸乙酯经
过几步反应合成而来。其中最关键的是苯丙酰胺和氨基甲酸乙酯的底物之间的偶联反应，
反应需要一个活性的偶联试剂来促进反应。在本实验中我们使用DCC（二羟甲基丙酰胺）作为偶联剂。
DCC是一种经常用于酰化反应中的活性化合物，它可以在加入底物后快速的将底物进
行酰化反应。在本实验中，苯丙酰胺和氨基甲酸乙酯在DCC的帮助下进行酰化反应，形成
美沙拉嗪这一重要化合物。
实验步骤：
步骤一：准备化合物
首先，我们需要准备好要用到的化合物，包括苯丙酰胺、氨基甲酸乙酯、DCC和二甲
基甲酰胺（DMF）等。这些化合物应按实验所需即时称取好。
步骤二：反应条件的调整
接下来，我们需要将苯丙酰胺、氨基甲酸乙酯、DCC和DMF按一定比例加入反应体系。此时，需要调整反应体系的温度、搅拌速度和时间等因素，以保证反应能顺利进行。一般
来说，反应温度为室温或略高于室温，搅拌速度为较小的转速，反应时间为数小时。
步骤三：反应结束与产物的分离提纯
反应结束后，我们需要使用氯仿等有机溶剂来依次洗涤产物。这样可以将没有反应完
全的底物和杂质等杂质进行去除。最后，从有机相中蒸发溶剂，即可得到基本纯度上乘的
美沙拉嗪产物。
实验结果：
通过实验，我们成功的合成了美沙拉嗪这一化合物。最终得到的产物的纯度较高，可
以作为相关化合物的原料用于后续实验研究。
美沙拉嗪合成
美沙拉嗪的合成
美沙拉嗪广泛用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克隆氏病。文献报到，美沙拉嗪的合成主要有：1.从水杨酸经硝化、还原[1]；2.苯偶氮水杨酸还原制取[2]；3.对氨基苯酚与二氧化碳一步合成[3]。方法2偶氮还原需要高压条件下合成，方法3的催化剂未明确，方法1在常压下即可操作，操作相对简单，实验室条件下，本实验采用方法1，并对传统方法进行一点改进[4]。
化学名 5-氨基-2-羟基-苯甲酸 别名 马沙拉嗪 化学结构
NH 2
HOOC
HO
理化性质：灰白色结晶或结晶状粉末。微溶于冷水、乙醇。
一、 目的
1. 掌握硝化、还原反应原理
2. 熟悉硝化、还原反应的基本操作技能 二、 实验原理
HOOC
HO
HO
HOOC
NO 2
HOOC
HO
NH 2
Fe/HCl(浓)
3
三、
实验原料
原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比 水杨酸 CP 14g 0.1 2 浓硝酸 CP 12ml 0.29 5.8 冰醋酸 CP 3ml 0.05 1 铁粉 CP 10.4g 0.15 3 浓盐酸 CP
3.4ml
0.05
1
四、 实验步骤
1. 水杨酸的硝化
水杨酸14g （0.1mol ）、水30ml 、3ml 冰醋酸，搅拌下于70摄氏度下缓慢滴加70%12ml ，
控制温度在70-80摄氏度之间。保温反应1h。倒入冰水150ml中，放置1h后抽滤。
取滤渣加水150ml加热至沸腾，热抽滤，得浅黄色固体11.2g，mp227-230.
2.5-硝基-2-羟基苯甲酸还原
水50ml加温至60C以上，加浓盐酸3.4ml、铁粉3.5g，加热至沸腾。将其余铁粉和
美沙拉嗪
０Ｈ
卸阿０ ３
Ｃ０ ０Ｈ———————－．
ｃ。ｏＨ ！里！．
Ｃ００Ｈ
按文献‘５１水杨酸硝化反应用７０％硝酸于７０℃反应，收率仅为３３％， 且所用硝酸浓度高，腐蚀性大。陆涛等［４１以冰乙酸为溶剂，用普通硝酸在 适宜温度下反应，收率为３１．１５％。
第二步还原反应可用铁粉．盐酸【５１进行。但存在后处理麻烦和三废问 题。陆涛等‘４１以氯化钯催化氢化法还原，粗品收率达９０％左右，且三废污 染少，操作简便。
水杨酸
化学纯
连二亚硫酸钠 化学纯
氢氧化钠
化学纯
盐酸
化学纯
标准
生产厂家
ＧＢ ６９１．７７ ＧＢ ６３３—７７
北京化工厂 郑州化学试剂三厂
ＨＧ３．１１６３．７８
仙桃市第一化工厂
Ｑ—ＣＵＣ ００３－９２ 重庆无机化工厂
ＧＢ ６２９—８ １
天津市化学试剂三厂
ＧＢ ６２２—８９
武汉市中南化学试剂厂
３合成路线
采用连二亚硫酸钠（保险粉）为还原剂，在雍压下还原中间体苯偶氮
为６０．５％（以水杨酸计）。 鉴于本法工艺尚简便，且产品纯度高，本研究选用本法合成ＭＳ，并
华中科技大学同济医学院
硕士学位论文
通过对中间体的合成工艺通过正交设计进行优化，以及对第三步还原反应 进行改进，在保持产品高纯度的同时成功地大幅度提高了产率。
美沙拉嗪合成实验
实验三：美沙拉嗪的合成
目录
一、前言 (3)
二、物理常数.......................................... ..
三、美沙拉嗪的药理作用 (4)
四、美沙拉嗪的临床应用...................................- 4 -
五、美沙拉嗪的不良反应...................................- 4 -
六、药物相互作用 (4)
七、美沙拉嗪的合成实验...................................
实验目的.............................................
实验原理.............................................
实验器材.............................................
实验药品.............................................
实验步骤.......................................... (5)
八、实验流程图 (6)
九、实验结果 (7)
十、美沙拉嗪其他合成路线................................ .-8-
十一、注意事项........................................ (9)
十二、思考题 (10)
十三、参考文献 (10)
一、前言
美沙拉嗪英文通用名称：Mesalazine 别名：马沙拉嗪化学名5-氨基-2-羟基-苯甲酸
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ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｄ ｕ ｒ ｅ ｓ ｃ ｏ ｕ ｌ ｄ ａ ｄ ｊ ｕ ｓ ｔ ｅ ｘ ｐ ｅ ｒ ｉ ｍｅ ｎ ｔ ａ ｌ ｔ ｉ ｍｅ ， ｓ ｉ ｍｐ ｌ ｉ ｆ ｙｅ ｘ ｐ ｅ ｉ ｒ ｍｅ ｎｔ ａ ｌ ｓ ｔ ｅ ｐ ｓ ｎｄｇ ａ ｕ ａ ｒ ａ ｎ ｔ ｅ ｅ ｈ ｔ ｅ ｅ ｉｃ ｆ ｉ ｎｃ ｅ ｙ ．
［ ３ ］ 程宏夏等． 制药工程专业综合实验［ ＭＩ ． 武汉理工大学 出版社， ２ ０ １ ２ ． ［ ４ ］ 尤启东等． 药物化学实验与指导【 Ｍ】 ． 巾国医药科技 山版礼， ２ ０ ０ ０ ．
（ 上接第 １ ５ ９页） 结合 。 如果只是单一地进行演示、 播放 的计算 用。一个优 秀的多媒体课件往往是优秀 教师教学经验 、教学 机 多媒体教学， 学生从中获取 的信息量是我们无法获得 的。 从 方法的结合 ， 内容 、 资料庞大 ， 拥有丰富的题材， 是教材 内容的 而使教与学之间产 生脱节 。 而传统教学 的优势就在于， 教师 可 精华所在 。而我们就要充分利用好现有资源 ， 实现 资源共享、
（ Ｗｕ ｈ ａ ｎ Ｕｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ｏ ｆ Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ Ｈｕ ａ ｘ ｉ ａ Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ ， Ｗｕ ｈ ａ ｎ ， Ｈｕ ｂ ｅ ｉ ４ ３ ０ ０ ０ ０ ）
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ Ｏ ｂ ｊ ｅ ｃ ｉ ｔ ｖ ｅ ： Ｔ ｏ ｇ ｅ ｔ ｔ ｈ ｅ ｂ ｅ ｓ ｔ ｓ ｙ ｎ ｈｅ ｔ ｉ ｔ ｃ ｍｅ ｈ ｔ ｏ ｄ ｏ ｆ ｍｅ ｓ ａ ｌ ａ ｚ ｉ ｎ ｅ ｉ ｎ ｌ ａ ｂ ｏ ｒ ａ ｔ ｏ ｒ ｉ ｅ ｓ ， ｗ ｅ ｃ ｏ ｍ ｐ ａ ｒ ｅ ｄ ｖ ａ ｒ ｉ ｏ ｕ ｓ ｅ ｘ ｐ ｅ ｒ ｉ ｍｅ ｎ ｔ ａ ｌ ｃ ｏ ｎ ｄ ｉ － ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ． Ｍｅ ｈｏ ｔ ｄ ｓ ： Ｗｅ ｃ ｏ ｍｐ ａ ｒ ｅ ｄ ｈ ｔ ｅ ｔ ｏ ｔ ａ ｌ ｅ ｉｃ ｆ ｉ ｅ ｎ ｃ ｙｂ ｙ ａ ｄ ｊ ｕ ｓ ｔ ｉ ｎ ｇ ｔ ｈ ｅ ｎ ｉ ｌ ｒ ａ ｉ ｔ ｏ ｎ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｔ ｍ ｅ ａ ｎ ｄ ｔ ｅ ｍｐ ｅ ｒ ａ ｔ ｕ ｒ ｅ ， ｈ ｔ ｅ ｓ ｔ ｏ ｒ ａ ｇ ｅ ｔ ｉ ｍｅ ａ ｎ ｄ ｈ ｔ ｅ
２实验药品与器材 水杨酸、 蒸馏水 、 ６ ８ ％硝酸 、 冰醋酸、 浓盐酸 、 铁粉、 保险粉 、 亚硫 酸氢钠活性炭。熔 点仪和紫外分光光度计 。 ３实验操作
３ ． １ ５ － 硝 基 水 杨 酸 的制 备
燥， 得 白色针状结晶。测熔点， 计算收率 。 改进后实验操作： 在三颈烧瓶加入 ３ ｍｌ 浓盐酸和 ３ ５ ｍｌ 水， 加铁粉 ２ ｇ ， 加热至 Ｉ Ｏ ０ ￣ Ｃ。交替投入产品 ２ 和６ ｇ铁粉， 反应 ｌ小时后 ， 停止反应 ， 氢氧化钠溶液调节 ｐ Ｈ至 １ ２ ， 析 出固体 。
合成 实验 。但是实验存在实验 时间较长，硝 化反应现象较为 剧烈 ， 且产 品产率较低等问题 ， 导致学生在实验期间容 易出现
原实验操作 ： 在三颈烧瓶 中投入 ３ ｍｌ 浓盐酸和 ３ ５ ｍｌ 水， 时间较长注意力不集中， 或者是现象剧烈引起 的恐慌及中间 加热 至 ６ ０ ＂ Ｃ， 加铁粉 ２ ． ３ ｇ ， 加 热回流 ３ ￣ ４ ａｉ ｒ ｎ 。投入 ５ ． 硝基水 产物产率过低造成的实验无法正常完成等现象 。 笔者通过实 杨酸 （ ６ ． １ ｇ ） 的ｌ ／ ４ 量， 剧烈搅拌 ５ ａｉ ｒ ｎ 后， 将剩余的 ５ ． 硝基水杨 验 比较 ， 通过调整实验时间， 简化实验步骤， 增加实验产率 ， 使 酸及 ６ ． ７ ｇ 铁粉 分三批 ， 间隔 ５ ａｉ ｒ ｎ 加入 。 升温在 １ ０ ０ ＊ Ｃ反应 １ ． ５ 其更适合大学实验教学。 ｈ后 ， 停止反应， 趁热用 ５ ０ ％氢氧化钠溶液调节 ｐ Ｈ至 １ １ ￣ １ ２ ，
抽滤 ， 滤饼用水冲洗两次。滤液中加入保险粉至溶液完全褪 用４ ０ ％硫 酸酸化至 ｐ Ｈ为４ 。冷却析出固体 ， 抽滤干燥即 原实验操作： 在三颈烧瓶中依次加入 １ ３ ． ８ ｇ 水杨酸和 ３ ５ ｍｌ 色， 称量 ， 随后将其溶于 ３ ０ ０ ｍｌ 热水中 ， 加入亚硫酸氢钠 水， 加热搅拌至 ５ ０ ￣ Ｃ， 固体全溶 ， 如果未全溶 ， 再加少许水 搅 得粗 品。 ． ５ ｇ ， 活性炭适量， 趁热抽 滤， 滤液冰浴至 ４ ＂ Ｃ， 得 白色针状结 拌下， 缓慢滴加 ６ ８ ％硝酸 １ ８ ｍ ｌ 和冰醋 １ ． ８ ｍ ｌ 的混合液 。升温 Ｏ ７ ８ ． ２ ． ２ ７ ９ ． ８ ℃， 产率为 ３ ３ ． ５ ％。 ７ ０ ￣ Ｃ￣ ８ ０ ＂ Ｃ， 反应约 ２ ｈ 。停止 反应 ， 将 反应液倒入 １ ２ ０ ｍｌ 水 中， 晶。测熔点为 ２ ４结果与讨论 ５ ０ Ｃ 放置 ４ ｈ ， 析 出固体 ， 过滤， 滤饼用热水重结晶， 干燥得到淡 上述 的实验均是经过 实验优化 了的过程，以下是实验优 黄色固体 即为 ５ 一 硝基水杨酸 。
烈， 如若发生硝化 反应温度过高， 高于 ７ ０ ￣ Ｃ时实验会有大量 红 参考文献 棕色二氧化氮气体产生，并且 由于压力过大会在三颈瓶 中会 溢出未反应完全 的反应物 ， 影响实验产率 ， 并造成 学生的心理
恐慌， 带来实验安全隐患； 硝化反应时间过长会 导致副产物生
［ １ 】 谭载友， 刘天惠， 邹更新． 等混酸法改进美沙拉嗪的合成 ［ Ｊ 】 ． 广州化＿ Ｔ， ２ ０ ０ ３ ． ３ １
ｒ ｅ ｄ ｕ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｅａ ｒ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｔ ｉ ｍｅ ． Ｒ ｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓ ： Ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｃ ｏ ｎ ｄ ｉ ｉ ｔ ｏ ｎ ｏ ｆ ｔ ｗｏ ｈ ｏ ｕ ｒ ｓ ｏ ｆ ｎ ｉ ｔ ｒ ａ ｉ ｔ ｏ ｎ ｅａ ｒ ｃ ｉ ｔ ｏ ｎ ｔ ｉ ｍｅ ， ７ ０ ｄ ｅ ｇ ｒ ｅ ｅ ｓ ｎｄ ａ ｔ ｗｏ ｈ ｏ ｕ ｒ ｓ ｏ ｆ ｓ ｔ ｏ ｒ ａ ｇ ｅ ｔ ｉ ｍｅ ， ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｄ ｕ ｃ ｉ ｔ ｏ ｎ ｒ ｅ ａ ｃ ｉ ｔ ｏ ｎｗｉ ｌ ｌ ｌ ａ ｓ ｔ ｆ ｏ ｒ ｏ ｎ ｅ ｈ ｏ ｕ ｒ ｎ ｄｈ ａ ａ ｖ ｅ ａｈ ｉ ｇ ｈ ｅ ｒ ｅａ ｒ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｅ ｉｃ ｆ ｉ ｅ ｎ ｃ ｙ ａ ｎ ｄ ｓ ｈ ｏ ｒ ｔ ｅ ｒｅ ｘ ｐ ｅ ｉｍｅ ｒ ｎ ｔ ａ ｌ ｔ ｉ ｍｅ ． Ｃｏ ｎ ｃ ｌ ｓｉ ｕ ｏ ｎ ： Ｔ ｈ ｉ ｓ
中图分类号： Ｒ ９ １
文献标识码 ： Ａ
Ａ Ｓ ｔ ｕｄ ｙ ｏ ｎ ｔ ｈ ｅ Ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｔ ｉ ｃ Ｍｅ ｔ ｈｏ ｄ ０ ｆ Ｍｅ ｓ ａ ｌ ａ ｚ ｉ ｎ ｅ ｉ ｎ Ｌａ ｂ ｏ ｒ ａ ｔ ｏ ｒ ｉ ｅ ｓ
ＸＩ ＡＯ Ｍｅ ｎ ｇ ｙ ｕ ａ ｎ
即得粗品。称量， 随后将其溶 于 ３ ５ ０ ｍ ｌ 热水 中， 加入亚硫酸氢
ｎ Ｎ Ｉ
、 ？
钠０ ． ３ ３ ｇ ， 活性炭 ０ ． ６ ７ ｇ ， 加热回流 ５ ｍｉ ｎ ， 热过滤， 合并滤液和洗
液。迅速冷却至 ５ ℃， 保温 １ ｈ后取 出过滤， 冰水冲洗两次， 干
图 １
和放置 时间及还原反应 时间比较总产率。结果： 在 消化反应时间在 ２小时， 温度在 ７ ０ ￣ Ｃ、 放 置时间为 ２小时 ， 还原反 应为 １小时， 反应产率较 高， 且 实验时间较短 。结论 ： 本 实验步骤能调整实验 时间， 简化 实验步骤 ， 并保证产率。
关键词 美沙拉嗪 硝化 还原
Ｋ ｅ ｙ ｗｏ ｒ ｄ ｓ ｍｅ ｓ ａ ｌ ａ ｚ ｉ ｎ ｅ ； ｎ ｉ ｔ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ； ｒ ｅ ｄ ｕ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ
美沙拉嗪又名马沙拉嗪， 化学名为 ５ ． 氨基水杨酸（ ５ 一 ＡＳ Ａ） ，
改进后实验操作： 在三颈烧 瓶中依次加入 １ ３ ． ８ ｇ水杨酸 、 搅拌下， 缓慢滴加浓硝酸 １ ８ ｍｌ ， 控制时间在 ２ ０分钟之 内， 滴加 完全之后 反应约 ２小时， 注意控制温度在 ７ Ｏ ℃以内。停止反 应后将 反应液倒入 １ ０ ０ ｍｌ 冰蒸馏水 中， ４ ＂ Ｃ放置 ２小时后析 出 固体 ， 抽滤 ， 得到滤饼 ， 即为产品 ２ ， 并干燥 称重。
（ １ ） ： ３ ７ ． ３ ８ ．
［ ２ １ 赵丽敏． 实验室 中苯佐卡因 的制备 ［ Ｊ 】 ． 齐齐哈尔医学院学报， ２ ０ ０ ９ ． ３ ０ （ １ Ｏ ） ：
１ １ ２ ３ ． １ １ ２ ４ ．
成过多，生成的二氧 化氮气体 融入 反应液 中产生其他 的副产 物等导致实验产 率下降；在本 实验 中 ５ ． 硝基水杨酸放置时间 过长，会使 副产物生产 同样导致产率减少 。因此我们在保证
１ 合成路线（ 图１ ）
） Ｉ Ｉ ｔ ’ ‘ 川 Ｃｔ ¨
析 出固体 。抽滤 ，滤饼 用水冲洗两 次 。滤液 中加入保 险粉
， ［ ｊＯＨ
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、 ／（ …
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Ｏ ． ６ ７ ｇ ， 用４ ０ ％硫 酸酸化至 ｐ Ｈ为 ４ 。冷却析出圆体 ， 抽滤干燥
３ ． ２美 沙拉 嗪 的制 备
对肠壁的炎症有显著的抑制作用 ；美沙拉嗪可 以抑制引起 炎 ３ ５ ｍｌ 水和 １ ． ８ ｍｌ 冰醋酸 ， 加热搅 拌至 ７ ０ ＊ Ｃ， 至固体全溶 。 剧烈
症的前列腺素 的合成和炎性介质 白三烯的形成，从而对肠粘 膜的炎症起显著抑制作用。对有炎症的肠壁的结缔组织效果 更佳 。用于溃疡性结肠炎、 溃疡性直肠炎和克罗恩病 （ Ｃ ｒ ｏ ｈ ｎ ’ Ｓ Ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ） 。在学生实验 中美沙拉嗪 的制备是一个 比较重要 的
科技创 新
Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｔ ｉ ｉ ｆ ｃ ａ ｎ ｄ Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ Ｉ ｎ ｎ ｏ ｖ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ
美沙拉嗪实验室合成方法研 究
肖梦媛
（ 武汉理工大学华夏学院 湖北 ・ 武汉 ４ ３ ０ ０ ０ ０ ）
摘 要 目的 ： 比较各种 实验条件 ， 得到最适合 实验室合成 美沙拉嗪的方法。方法 ： 通过调整消化反应 的时间、 温度
尽量减少 副产物对实验的影响。
表 １ 硝化反应温度对总产率的影响
表 ３ 放 置时间对总产率的影响
表 ２ 硝化反应 时间对 总产率 的影响
表 ４ 还原反应时间对总产率的影响
通过 以上数据可 以看出编号 ３ 、 ７ 、 ｌ Ｏ 、 １ １ 、 １ ４ 、 １ ５的条件 综
合 并考虑到实验时 间等 因素 ， 最 终采用 ３ 、 ７ 、 １ Ｏ 、 １ ４作为实验 的最后优化条件 。本实验在实验过程中 由于硝化 反应较 为剧
ｔ ８ ６圊圜圃
。 １ ２ ｏ １ ３ 串 ６ 月 （ 上 ）
科技创 新
Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｉ ｔ ｉ ｆ ｃ ａ ｎ ｄ Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ Ｉ ｎ ｎ ｏ ｖ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ
化具体数据 （ 表 １ ， 表２ ） ：
其产 率的基础上， 减少反应时间和放置 时间， 使得本实验更适 合本科 学生操作 。并控制其温度 ，更好地保Baidu Nhomakorabea其安全性。并