透析患者降磷治疗策略

3.Raggi et al. J Am Coll Cardiol 2002; 4.Block et al. Kidney Int 2005.
大量研究显示： 透析患者血管钙化的发生率均在70%以上
100% 持续透析患者冠脉钙化发生率(%) 82% 80% 60% 40% 20% 0% Moe SM, Barreto DV, Matsuoka M, 2003 2005 2004 Raggi P, 2002 70% 72%
中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013
透析患者应如何防治血管钙化呢？
透析患者血管钙化防治的三大策略
3. 防治继发性甲状旁 腺功能亢进
中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013
三大策略实施要点
1. 高磷血症防治包括：控制磷的摄入，选择性使用磷结合剂以及增 加血液透析治疗频率和时间。
血磷每升高1mg/dL，使各部位血管钙化风险显著增加
血磷浓度每上升1mg/dL，心血管各部位钙化风险均显著上升
冠状动脉钙化风险
胸主动脉钙化风险
二尖瓣钙化风险
22%
P=0.001
33%
P=0.001
61%
P=0.008
共纳入439例无心血管疾病的CKD患者，旨在探究血磷浓度与心血管钙化的相关性。
Adeney KL, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):381-387.
激素紊乱
• 瘦素 • 脂联素
矿物质 沉积
激素紊乱
血管钙化
氧化应激
• 高脂血症 • 氧化脂蛋白
代谢异常
互相促进 炎症因子
Evrard S, et al. Clin Chim Acta. 2015;438:401-414
血磷升高通过多个途径导致血管钙化
血磷升高 VSMC凋亡
VSMC转化为软 骨原性细胞
目录
• 透析患者普遍存在血管钙化
• 透析患者血管钙化发生机制 • 血管钙化对透析患者的危害 • 关注透析患者血管钙化风险 • 碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响
多种因素可导致导致血管钙化
遗传因素
促进细胞分化的因素
钙磷代谢异常
• 高磷血症 • 高钙血症
骨转换异常
• 低转换骨病 • 高转换骨病
促进/抑制失衡
国内外指南均认为： 血管钙化是3-5期透析患者最大的心血管风险因素
We suggest that patients with CKD stages 3-5D with known vascular/valvular calcification be considered at highest cardiovascular risk (2A).
王伟民, 霍勇, 葛均波等. 中国介入心脏病学杂志. 2014;22(2):69-73.
透析患者若存在下列情况，更能增加血管 钙化风险
与心血管相关的因素：
高龄 高血压 糖尿病 高脂血症 贫血 营养不良 与CKD相关的因素： 长期透析治疗
高磷血症
高钙血症 磷结合剂使用不当
血管钙化的基本类型
内膜钙化
动脉中层钙化
瓣膜钙化
钙化防御
内膜钙化主要发生在大中动脉，常合并动脉粥样硬化，引起血管狭窄、血流减少，导致心绞痛、 心肌梗塞和卒中等。 动脉中层钙化主要发生在远端动脉，钙化使血管顺应性降低，脉压差增加，导致左室肥厚、心功 能不全及心衰。 瓣膜钙化主要发生在心脏瓣膜，可导致心功能不全及心衰。 钙化防御又称钙化性尿毒症小动脉病，是一种以系统性小动脉钙化和组织缺血坏死为特征的疾病， 表现为皮肤溃疡，严重者可出现坏疽。
目录
• 透析患者普遍存在血管钙化
• 透析患者血管钙化发生机制 • 血管钙化对透析患者的危害 • 透析患者血管钙化的防治策略 • 碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响
动物研究显示： 碳酸镧显著抑制主动脉钙含量增加
腹主动脉von Kossa染色(放大倍数×40)
*P＜ 0.05 vs. the CNT group; #P＜ 0.05 vs. the CKD-EP group 66只雄性SD大鼠经7天标准喂食后随机分为6组，分别为正常组(CNT组；1.2% P；n=10)、CKD低磷饮食组(CKD-LP组； 0.3% P；n=10)、CKD中磷饮食组(CKD-MP组；0.6% P；n=10)、CKD高磷饮食组(CKD-HP组；0.9% P；n=12)、CKD极高 磷饮食组(CKD-EP组；1.2% P；n=14)和CKD极高磷饮食添加6%碳酸镧组(CKD-LaC组；1.2% P；n=10)，试验为期8周。
Kendrick J et al. Am J Kidney Dis. 2011;58(5):826-834.
血磷升高可直接损伤血管内皮细胞
血磷升高导致血管内皮细胞间基质降解，同时刺激血管平滑肌细胞收缩，导致细 胞间隙增加，促进使含钙的脂质小泡在在血管下沉积，最终导致血管钙化
Wei Ling Lau et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2011 March;18(2):105-112.
Hruska KA, et al. Kidney Int. 2008 July ; 74(2): 148–157
透析患者血管钙化程度与死亡率呈正相关
共纳入110例持续血透患者，平均随访53个月，评估血管钙化与心血管死亡之间的关系
生存几率
随访时间(月)
Blacher J, et al. Hypertension. 2001;38:938-942.
大剂量使用活性维生素D
骨化三醇水平过低 iPTH水平降低或升高 炎症反应 尿毒症毒素
肥胖
吸烟
中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013
因此，指南建议： 透析患者应定期进行血管钙化评估
CKD 3-5D期患者建议6到12月 进行一次心血管钙化评估 在众多的检测手段中，以CT为 基础的影像学技术（EBCT和 MSCT）敏感性和特异性高，是 血管钙化诊断的金标准。
无论是否透析， 随CKD进展，血管钙化比例越来越高
90% 80%
83%
血管钙化患者比例(%)
70% 60% 50% 40% 30% 20% 10%
57% 40%
12%
0%
肾功能正常
CKD4期
CKD5期
持续透析
1.Russo et al. Am J Kidney Dis 2004; 2.Sigrist et al. Nephrol Dial Transplant 2006;
血管钙化的定义
• 血管钙化是矿物质以钙磷酸盐的形式，不恰当地病理性沉积 于血管组织。 • 可随正常衰老发生，在某些疾病状态，包括糖尿病、心血管 疾病，以及特殊的遗传性疾病等，可加速出现。
• 慢性肾脏病(CKD)是血管钙化最常见的病因之一。
Paloian NJ, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2014;307:F891-F900.
• 透析患者血管钙化发生机制 • 血管钙化对透析患者的危害 • 关注透析患者血管钙化风险 • 碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响
哪些患者是血管钙化发生的高危人群？
若上述疾病同时存在， 将大大增加患者血管钙化风险 2014年发表的《冠状动脉钙化病变诊治中国专家共识》指出：
“高龄、脂质代谢异常、糖尿病、甲状旁腺功能亢进、慢性肾 病、肾透析及高钙血症是冠状动脉钙化病变的高发人群，且这 些患者的钙化程度往往较重。”
其他导致血管钙化的原因
与心血管相关的原因：
与CKD相关的其他因素：
高磷血症 高钙血症 磷结合剂使用不当 大剂量使用活性维生素D 骨化三醇水平过低 iPTH水平降低或升高
高血压
糖尿病 高脂血症 贫血 营养不良 肥胖 吸烟
炎症反应
尿毒症毒素
慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导. 2013.
抑制单核/巨 噬细胞分化为 破骨样细胞
血管钙化
血磷通过以下途径促进血管钙化进展：
1. 使具有收缩性的VSMC转化为软骨原性细胞，并通过Na-P协调转运蛋白使VSMA细 胞基质矿物质化； 2. 介导VSMC细胞凋亡； 3. 抑制单核/巨噬细胞分化为破骨样细胞； 4. 升高FGF-23水平； 5. 减少Klotho蛋白的表达
透析患者血管钙化风险和 降磷治疗策略
目录
• 透析患者普遍存在血管钙化
• 透析患者血管钙化发生机制 • 血管钙化对透析患者的危害 • 关注透析患者血管钙化风险 • 碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响
目录
• 透析患者普遍存在血管钙化
• 透析患者血管钙化发生机制 • 血管钙化对透析患者的危害 • 关注透析患者血管钙化风险 • 碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响
共纳入202例持续血透患者，评估透析患者血管钙化和死亡率之间的关系
全因生存率
AIC：动脉内膜钙化；AMC：动脉中层钙化；NC：无显著钙化
London GM, et al. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(9):1731-1740.
心血管存率
目录
• 透析患者普遍存在血管钙化
1.Schlieper G, et al. Nephrol Dial Transplant. 2015 Apr 26. pii: gfv111. 2.Miller JD, et al.Circ Res. 2011 May 27;108(11):1392-412. 3.Neven E, et al. Circ Res. 2011 Jan 21;108(2):249-64 4.Brandenburg VM, et al. Pediatr Nephrol. 2014 Dec;29(12):2289-98.
92%
92%
83%
Oh J, 2002
Nitta K, 研究者 2002 发表时间
Kalpakian MA, et al. Semin Dial. 2007 Mar-Apr;20(2):139-43.
透析时间越久，血管钙化发生率越高
冠状动脉钙化发生率(%)
100% 80% 60% 40% 20% 0 透析时间（年）
Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000; 342(20)1478-1483.
血管钙化随年龄增加而增加，且在各年龄 段男性的发生率明显高于女性
共纳入624例年龄≥50岁人群，随访4年，评估年龄和血管钙化之间的关系
主动脉钙化发生率(%)
年龄
Naves M, et al. Osteoporos Int. 2008 Aug;19(8)1161-6.
共纳入110例持续血透患者，平均随访53个月，评估血管钙化与心血管死亡之间的关系
80%
73%
60% 全因死亡风险(%) 50% 40% 31% 20% 3% 0% 17%
0处
1处
2处
3处
4处
血管钙化数
Blacher J, et al. Hypertension. 2001;38:938-942.
不同部位血管钙化的死亡率不尽相同
目录
• 透析患者普遍存在血管钙化
• 透析患者血管钙化发生机制 • 血管钙化对透析患者的危害 • 关注透析患者血管钙化风险 • 碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响
2009年《美国肾脏病学会杂志》发表的一篇文章认为：
“血管钙化是CKD患者的杀手”
Mizobuchi M, et al. J Am Soc Nephrol. 2009 Jul;20(7):1453-64.
当CKD3-5D期患者合并存在血管 /瓣膜钙化时，建议将其心血管疾 病风险列为最高级别(2A)
ห้องสมุดไป่ตู้
KDIGO CKD-MBD Work group. Kidney Int Suppl. 2009;(113):S1-130. 慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导. 2013.
血管钙化导致心血管事件发生机制
血磷水平越高，血管钙化越严重
在一项评估碳酸镧对持续血透患者血管钙化影响的研究中，对试验组28例 患者基线时血磷水平和腹主动脉钙化情况进行分析
腹主动脉钙化评分
血磷水平(mmol/L)
Wang XH, et al. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2015 Aug;35(4):508-13.
2. 对于合并血管钙化的高磷血症患者，建议使用非含钙磷结合剂。
3. 对于高钙血症持续存在患者，不建议使用含钙磷结合剂。
4. 活性维生素D及其类似物可用于治疗继发性甲状腺功能亢进，但在 使用过程中应监测血钙和血磷水平。避免高钙血症和高磷血症的 发生。
中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013
冠脉钙化越严重，心血管事件发生率越高
一项多中心、横断面研究，共纳入205例持续血透患者，评估透析患者血管 钙化和心血管事件的关系。 84% 心血管事件发生率(%)
50%
23% 14%
冠状动脉钙化评分
Raggi P, et al. JACC. 2002;39:695-701.
血管钙化数量越多，死亡率越高