2014年ESMO晚期NSCLC研究进展20141017-Prof.Hu
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过早中止EGFR TKI（厄洛替尼或吉非替尼）治疗会导症状迅速恶 化以及肿 瘤快速进展。
ASPIRATION是一项前瞻性2期，开放，单臂研究评估亚 洲EGFR突变阳性NSCLC患者中
RECIST评估进展后继续应用单药厄洛替尼的有效性 一线应用单药厄洛替尼直到RECIST评估进展的有效性及安全性
Keunchil P, et al. 2014 ESMO Abstract 1223O.
130(98.5) 55(41.7)
28(21.2) 13(9.8) 8(6.1) 1(0.8)c
中位治疗持续时间：吉非替尼组5.0月，安慰剂组5.4月，顺铂+培美曲塞（吉非替尼组）117.0天，顺铂+培美曲塞（安慰 剂组）122.0天 a 在同一类别发生多次事件的患者仅在该类别记录一次；在不同类别发生多次时间的患者每一类别记录一次 b 可能与吉非替尼和/或顺铂/培美曲塞相关（1例呼吸困难，1例肺炎） c 可能与顺铂/培美曲塞相关（咯血） CTC，通用不良事件分级标准
安慰剂组 顺铂+培美曲塞+安慰剂 N=132
不符合入组条 件 n=1 安全性人群 （EFS） 接受>=1剂研究药物 N=132 接受>=1剂研究药物 N=132
继续研究治疗 N=23 中位随访时间11.2月
继续研究治疗 N=18
EFS, evaluable-for-safety population,是指所有接受至少1剂研 究治疗的患者
---中止EGFR TKI治疗，开始含铂两药方案化疗
---联合应用EGFR TKI与含铂两药方案化疗 IMPRESS（NCT01544179）是第一项全球多中心，随机，III期研究 比较在一线吉非替尼获得性耐药后的晚期NSCLC中比较继续应用吉 非替尼/化疗联合与单用化疗
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
2014 ESMO
晚期NSCLC研究进展
目录
TKI： IMPRESS、 ASPIRATION、Lux-Lung 8 ALK： JP28927 抗血管生成治疗： Abs.1291P、 Abs. 1285P 免疫治疗： KEYNOTE-001
目录
TKI： IMPRESS、 ASPIRATION、Lux-Lung 8 ALK： JP28927 抗血管生成治疗： Abs.1291P、 Abs. 1285P 免疫治疗： Abs. LBA43
亚洲EGFR突变阳性NSCLC患者一线应用厄洛 替尼直到RECIST评估进展后继续应用
Keunchil P, et al. 2014 ESMO Abstract 1223O.
背景
基于与化疗对比所显示的优效性，EGFR TKI是EGFR突 变阳性患者的标准治疗 RECIST评估进展之后患者仍可能从厄洛替尼治疗中获益
32% 59（33-79）
65% 41%，59% 66% 95% 93% 33% 68%/32%
26% 57（35-79）
64% 40%，60% 69% 99% 90% 23% 76%/24%
39% 61% 64%，30%
44% 56% 65%，32%
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
后续治疗（ITT人群）
抗肿瘤治疗 ITT人群
吉非替尼（n=133） 任何，n(%)
单用铂类a, n(%) 铂类为基础的方案（两 药或三药），n(%) 单用细胞毒药物b，n(%) EGFR TKIc, n(%) 其他，n(%)
LBA2_PR IMPRESS Gefitinib/chemotherapy vs chemotherapy in epidermal growth factor receptor (EGFR) mutationpositive non-small-cell lung cancer (NSCLC) after progression on first-line gefitinib: the Phase III, randomised IMPRESS study
ASPIRATION研究设计
厄洛替尼 厄洛替尼
NSCLC患者>=18岁 IV期 EGFR突变型
RECIST 1.1判定PD医生判定PD源自PFS 1PFS 2
• • • •
入选标准：患者年龄>=18岁；确诊为IV期或复发NSCLC；18-21外显子突变（除外T790M)；有可测量 病灶；ECOG评分0-2 排除标准：T790M突变；既往接受过化疗；既往接受过anti-HER药物；合并未控制的其他症状；肺部 合并疾病；应用华法林 主要研究终点：PFS1（至RECIST评估PD或死亡时间） 次要研究终点：PFS2（如厄洛替尼在RECIST评估PD后继续应用则为至厄洛替尼停用时间）；OS； ORR/DCR/BOR；安全性
吉非替尼/安慰剂与培美曲塞顺铂联合应用时间
吉非替尼 （n=132）(天) 化疗中位应用时间 117.0 安慰剂 （n=132）(天) 122.0
吉非替尼/安慰剂与化疗 联合中位应用时间
中位化疗周期数（低四分 位数，高四分位数）
152.5
161.5
5（3，6）
5（2，6）
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
EGFR突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）一线吉非替 尼治疗失败后比较吉非替尼联合化疗与化疗的随机，III 期IMPRESS研究
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
背景
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是EGFR突变阳性的NSCLC一线标 准治疗1，2 但是，几乎所有最初对EGFR TKI治疗有效的患者最终均产生获得性 耐药3 对于获得性耐药的患者的最佳治疗仍未明确，可供选择的治疗措施如 下：
%
ORR
DCR
%
Odds ratio>1有利于吉非替尼 Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
） （
） （
20
10 0 吉非替尼（n=133） 安慰剂（n=132）
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
安慰剂（n=132） 72(54.5)
2(1.5) 17(12.9) 27(20.5) 44(33.3) 14(10.6)
61(45.9 )
0(0) 5(3.8) 27(20.3) 30(22.6) 16(12.0)
a 铂类：卡铂，顺铂，奈达铂 b 单药多西他赛，紫杉醇，培美曲塞，吉西他滨，长春瑞滨 c EGFR TKI(吉非替尼，厄洛替尼，AZD9291[n=2吉非替尼组，n=3安慰剂组]) Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
结论
IMPRESS研究是第一个也是目前唯一的晚期EGRR突变阳性的NSCLC患者 对一线吉非替尼获得性耐药后比较继续给予吉非替尼并联合化疗与单用化疗 的III期临床研究 IMPRESS研究显示对于EGFR突变阳性的NSCLC患者一线EGFRTKI治疗失 败（根据RECIST标准）后继续应用吉非替尼并联合化疗未显著延长PFS OS结果（次要研究终点，33%事件）未成熟且未有定论 ---目前结果显示较吉非替尼加顺铂/培美曲塞组，安慰剂加顺铂/培美曲塞延长 OS ---后续治疗两组间存在不平衡，且偏向于安慰剂加顺铂/培美曲塞组 在ORR及DCR方面，两组无差异
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
患者人口学特征（ITT）
人口学特征 吉非替尼组（n=133） 安慰剂组（n=132）
>=65岁 中位年龄，年（范围）
女性 PS 0,1 从不吸烟 腺癌 转移（基线） 脑转移（基线） 一线吉非替尼CR或PR/SD 自吉非替尼开始治疗至进展时间 <=10月 >10月 19外显子缺失突变，21外显子 L858R
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
特别关注的不良事件（MedDRA preferred term）
不良事件 任何CTC分级不良事件, n(%) 吉非替尼(n=132) 皮疹 腹泻 粘膜炎 ALT升高 AST升高 间质性肺炎 粒细胞减少症/粒细胞 计数下降 白细胞减少症/白细胞 计数下降 贫血/血红蛋白下降 恶心 呕吐 14 (10.6) 44(33.3) 14(10.6) 17(12.9) 30(22.7) 0(0.0) 45(34.1) 40(30.3) 50(37.9) 85(64.4) 55(41.7) 安慰剂 (n=132) 11(8.3) 19(14.4) 5(3.8) 23(17.4) 29(21.9) 0(0.0) 50(37.9) 33(25.0) 38(27.3) 81(61.4) 44(33.3) >= CTC3级不良事件，n(%) 吉非替尼(n=132) 0(0.0) 3(2.3) 1(0.8) 1(0.8) 0(0.0) 0(0.0) 17(12.9) 18(7.8) 11(8.3) 5(3.5) 6(4.5) 安慰剂 (n=132) 0(0.0) 1(0.8) 1(0.8) 2(1.5) 0(0.0) 0(0.0) 17(12.9) 5(3.8) 6(4.5) 6(4.5) 3(2.3)
统计分析
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
研究流程
入组评估 N=287
排除 n=22 不符合入组条件n=21 患者的决定n=1
随机n=265 首位患者随机：2012-03-29 末位患者随机：2013-12-20
有效性人群 （ITT）
吉非替尼组 顺铂+培美曲塞+吉非替尼 N=133
不良事件汇总（EFS）
不良事件（AE） 吉非替尼组（n=132)a 安慰剂组（n=132)a
任何AE，n(%) >CTC 3级，n(%)
SAE, n(%) 导致治疗中止AE，n(%) 导致死亡AE，n(%) 导致死亡并考虑和治疗可 能相关AE，n(%)
128(95.5) 59（44.7）
37(28.0) 10（7.6） 5（3.8） 2（1.5)b
ORR与DCR（ITT人群）
Odds ratio(95%CI) =0.92(0.55,1.55); P=0.760
Odds ratio(95%CI) =1.39(0.74,2.62); P=0.308
100 90 80
100 90 80 70 60 50 40 30 84.2 78.8
70
60 50 40 30 20 10 0 吉非替尼（n=133） 安慰剂(n=132) 31.6 34.1
吉非替尼加顺铂/培美曲塞组无未知安全性事件
IMPRESS研究的结果不支持在疾病进展后（根据RECIST标准）二线治疗时 ，在含铂两药化疗方案的基础上继续给予吉非替尼。
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
1223O
ASPIRATION First-line erlotinib (E) until and beyond RECIST progression (PD) in Asian patients with EGFR mutation-positive NSCLC
研究设计
入组时间：2012，03- 2013，11
顺铂75mg/m2 + 培美曲塞 500mg/m2 (<=6周期) + 吉非替尼 250mg
• • • • • •
患者 年龄>=18岁（日本>=20岁） WHO PS 0-1 组织学确诊IIIB/IV期，EGFR突 变阳性晚期NSCLC 既往未接受化疗 一线吉非替尼治疗期间达到 CR/PR>=4个月或者SD>6个月 该研究随机前4周内疾病进展 （RECIST）
１：１随机
顺铂75mg/m2 + 培美曲塞 500mg/m2 (<=6周期) + 安慰剂 250mg
研究终点 首要： • 无进展生存期 （PFS） 次要： • 总生存期 • 客观缓解率 • 疾病控制率 • 安全性与耐受性 • 健康相关生活质量 探索性： • 生物标记物
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
ASPIRATION是一项前瞻性2期，开放，单臂研究评估亚 洲EGFR突变阳性NSCLC患者中
RECIST评估进展后继续应用单药厄洛替尼的有效性 一线应用单药厄洛替尼直到RECIST评估进展的有效性及安全性
Keunchil P, et al. 2014 ESMO Abstract 1223O.
130(98.5) 55(41.7)
28(21.2) 13(9.8) 8(6.1) 1(0.8)c
中位治疗持续时间：吉非替尼组5.0月，安慰剂组5.4月，顺铂+培美曲塞（吉非替尼组）117.0天，顺铂+培美曲塞（安慰 剂组）122.0天 a 在同一类别发生多次事件的患者仅在该类别记录一次；在不同类别发生多次时间的患者每一类别记录一次 b 可能与吉非替尼和/或顺铂/培美曲塞相关（1例呼吸困难，1例肺炎） c 可能与顺铂/培美曲塞相关（咯血） CTC，通用不良事件分级标准
安慰剂组 顺铂+培美曲塞+安慰剂 N=132
不符合入组条 件 n=1 安全性人群 （EFS） 接受>=1剂研究药物 N=132 接受>=1剂研究药物 N=132
继续研究治疗 N=23 中位随访时间11.2月
继续研究治疗 N=18
EFS, evaluable-for-safety population,是指所有接受至少1剂研 究治疗的患者
---中止EGFR TKI治疗，开始含铂两药方案化疗
---联合应用EGFR TKI与含铂两药方案化疗 IMPRESS（NCT01544179）是第一项全球多中心，随机，III期研究 比较在一线吉非替尼获得性耐药后的晚期NSCLC中比较继续应用吉 非替尼/化疗联合与单用化疗
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
2014 ESMO
晚期NSCLC研究进展
目录
TKI： IMPRESS、 ASPIRATION、Lux-Lung 8 ALK： JP28927 抗血管生成治疗： Abs.1291P、 Abs. 1285P 免疫治疗： KEYNOTE-001
目录
TKI： IMPRESS、 ASPIRATION、Lux-Lung 8 ALK： JP28927 抗血管生成治疗： Abs.1291P、 Abs. 1285P 免疫治疗： Abs. LBA43
亚洲EGFR突变阳性NSCLC患者一线应用厄洛 替尼直到RECIST评估进展后继续应用
Keunchil P, et al. 2014 ESMO Abstract 1223O.
背景
基于与化疗对比所显示的优效性，EGFR TKI是EGFR突 变阳性患者的标准治疗 RECIST评估进展之后患者仍可能从厄洛替尼治疗中获益
32% 59（33-79）
65% 41%，59% 66% 95% 93% 33% 68%/32%
26% 57（35-79）
64% 40%，60% 69% 99% 90% 23% 76%/24%
39% 61% 64%，30%
44% 56% 65%，32%
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
后续治疗（ITT人群）
抗肿瘤治疗 ITT人群
吉非替尼（n=133） 任何，n(%)
单用铂类a, n(%) 铂类为基础的方案（两 药或三药），n(%) 单用细胞毒药物b，n(%) EGFR TKIc, n(%) 其他，n(%)
LBA2_PR IMPRESS Gefitinib/chemotherapy vs chemotherapy in epidermal growth factor receptor (EGFR) mutationpositive non-small-cell lung cancer (NSCLC) after progression on first-line gefitinib: the Phase III, randomised IMPRESS study
ASPIRATION研究设计
厄洛替尼 厄洛替尼
NSCLC患者>=18岁 IV期 EGFR突变型
RECIST 1.1判定PD医生判定PD源自PFS 1PFS 2
• • • •
入选标准：患者年龄>=18岁；确诊为IV期或复发NSCLC；18-21外显子突变（除外T790M)；有可测量 病灶；ECOG评分0-2 排除标准：T790M突变；既往接受过化疗；既往接受过anti-HER药物；合并未控制的其他症状；肺部 合并疾病；应用华法林 主要研究终点：PFS1（至RECIST评估PD或死亡时间） 次要研究终点：PFS2（如厄洛替尼在RECIST评估PD后继续应用则为至厄洛替尼停用时间）；OS； ORR/DCR/BOR；安全性
吉非替尼/安慰剂与培美曲塞顺铂联合应用时间
吉非替尼 （n=132）(天) 化疗中位应用时间 117.0 安慰剂 （n=132）(天) 122.0
吉非替尼/安慰剂与化疗 联合中位应用时间
中位化疗周期数（低四分 位数，高四分位数）
152.5
161.5
5（3，6）
5（2，6）
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
EGFR突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）一线吉非替 尼治疗失败后比较吉非替尼联合化疗与化疗的随机，III 期IMPRESS研究
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
背景
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是EGFR突变阳性的NSCLC一线标 准治疗1，2 但是，几乎所有最初对EGFR TKI治疗有效的患者最终均产生获得性 耐药3 对于获得性耐药的患者的最佳治疗仍未明确，可供选择的治疗措施如 下：
%
ORR
DCR
%
Odds ratio>1有利于吉非替尼 Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
） （
） （
20
10 0 吉非替尼（n=133） 安慰剂（n=132）
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
安慰剂（n=132） 72(54.5)
2(1.5) 17(12.9) 27(20.5) 44(33.3) 14(10.6)
61(45.9 )
0(0) 5(3.8) 27(20.3) 30(22.6) 16(12.0)
a 铂类：卡铂，顺铂，奈达铂 b 单药多西他赛，紫杉醇，培美曲塞，吉西他滨，长春瑞滨 c EGFR TKI(吉非替尼，厄洛替尼，AZD9291[n=2吉非替尼组，n=3安慰剂组]) Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
结论
IMPRESS研究是第一个也是目前唯一的晚期EGRR突变阳性的NSCLC患者 对一线吉非替尼获得性耐药后比较继续给予吉非替尼并联合化疗与单用化疗 的III期临床研究 IMPRESS研究显示对于EGFR突变阳性的NSCLC患者一线EGFRTKI治疗失 败（根据RECIST标准）后继续应用吉非替尼并联合化疗未显著延长PFS OS结果（次要研究终点，33%事件）未成熟且未有定论 ---目前结果显示较吉非替尼加顺铂/培美曲塞组，安慰剂加顺铂/培美曲塞延长 OS ---后续治疗两组间存在不平衡，且偏向于安慰剂加顺铂/培美曲塞组 在ORR及DCR方面，两组无差异
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
患者人口学特征（ITT）
人口学特征 吉非替尼组（n=133） 安慰剂组（n=132）
>=65岁 中位年龄，年（范围）
女性 PS 0,1 从不吸烟 腺癌 转移（基线） 脑转移（基线） 一线吉非替尼CR或PR/SD 自吉非替尼开始治疗至进展时间 <=10月 >10月 19外显子缺失突变，21外显子 L858R
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
特别关注的不良事件（MedDRA preferred term）
不良事件 任何CTC分级不良事件, n(%) 吉非替尼(n=132) 皮疹 腹泻 粘膜炎 ALT升高 AST升高 间质性肺炎 粒细胞减少症/粒细胞 计数下降 白细胞减少症/白细胞 计数下降 贫血/血红蛋白下降 恶心 呕吐 14 (10.6) 44(33.3) 14(10.6) 17(12.9) 30(22.7) 0(0.0) 45(34.1) 40(30.3) 50(37.9) 85(64.4) 55(41.7) 安慰剂 (n=132) 11(8.3) 19(14.4) 5(3.8) 23(17.4) 29(21.9) 0(0.0) 50(37.9) 33(25.0) 38(27.3) 81(61.4) 44(33.3) >= CTC3级不良事件，n(%) 吉非替尼(n=132) 0(0.0) 3(2.3) 1(0.8) 1(0.8) 0(0.0) 0(0.0) 17(12.9) 18(7.8) 11(8.3) 5(3.5) 6(4.5) 安慰剂 (n=132) 0(0.0) 1(0.8) 1(0.8) 2(1.5) 0(0.0) 0(0.0) 17(12.9) 5(3.8) 6(4.5) 6(4.5) 3(2.3)
统计分析
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
研究流程
入组评估 N=287
排除 n=22 不符合入组条件n=21 患者的决定n=1
随机n=265 首位患者随机：2012-03-29 末位患者随机：2013-12-20
有效性人群 （ITT）
吉非替尼组 顺铂+培美曲塞+吉非替尼 N=133
不良事件汇总（EFS）
不良事件（AE） 吉非替尼组（n=132)a 安慰剂组（n=132)a
任何AE，n(%) >CTC 3级，n(%)
SAE, n(%) 导致治疗中止AE，n(%) 导致死亡AE，n(%) 导致死亡并考虑和治疗可 能相关AE，n(%)
128(95.5) 59（44.7）
37(28.0) 10（7.6） 5（3.8） 2（1.5)b
ORR与DCR（ITT人群）
Odds ratio(95%CI) =0.92(0.55,1.55); P=0.760
Odds ratio(95%CI) =1.39(0.74,2.62); P=0.308
100 90 80
100 90 80 70 60 50 40 30 84.2 78.8
70
60 50 40 30 20 10 0 吉非替尼（n=133） 安慰剂(n=132) 31.6 34.1
吉非替尼加顺铂/培美曲塞组无未知安全性事件
IMPRESS研究的结果不支持在疾病进展后（根据RECIST标准）二线治疗时 ，在含铂两药化疗方案的基础上继续给予吉非替尼。
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.
1223O
ASPIRATION First-line erlotinib (E) until and beyond RECIST progression (PD) in Asian patients with EGFR mutation-positive NSCLC
研究设计
入组时间：2012，03- 2013，11
顺铂75mg/m2 + 培美曲塞 500mg/m2 (<=6周期) + 吉非替尼 250mg
• • • • • •
患者 年龄>=18岁（日本>=20岁） WHO PS 0-1 组织学确诊IIIB/IV期，EGFR突 变阳性晚期NSCLC 既往未接受化疗 一线吉非替尼治疗期间达到 CR/PR>=4个月或者SD>6个月 该研究随机前4周内疾病进展 （RECIST）
１：１随机
顺铂75mg/m2 + 培美曲塞 500mg/m2 (<=6周期) + 安慰剂 250mg
研究终点 首要： • 无进展生存期 （PFS） 次要： • 总生存期 • 客观缓解率 • 疾病控制率 • 安全性与耐受性 • 健康相关生活质量 探索性： • 生物标记物
Tony M,et al. 2014 ESMO Abstract LBA2_PR.