肿瘤的遗传学

肿瘤细胞的起源
单克隆起源（monoclonal theory） 单克隆起源（ ） 一个肿瘤的细胞群体源于一个转化单细胞 的不断增殖而成。 的不断增殖而成。而这个单细胞是具有分化 和增殖的干细胞（ 和增殖的干细胞（stem-cell）。 ）。 对细胞群的遗传标记分析，具有高度一致性。 对细胞群的遗传标记分析，具有高度一致性。 例如： 多灶性细支气管肺泡癌（ ），原发 例如： 多灶性细支气管肺泡癌（BAC），原发 ）， 卫星灶，转移灶中的不同区域的癌细胞k灶，卫星灶，转移灶中的不同区域的癌细胞 ras具有相同的突变。 具有相同的突变。 具有相同的突变
常见的非遗传性癌 白血病
急性非淋巴白血病(ANLL)
急性粒细胞白血病(AML,未分化细胞>90%) 急性早幼粒细胞白血病(APL) 急性粒－单核细胞白血病(AMMoL) 急性单核细胞白血病(AMoL) (AMoL)
急性淋巴白血病(ALL)－一型，二型，三型
急性T细胞白血病 急性B细胞白血病
慢性粒细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病 慢性单核细胞白血病
遗传性肿瘤特征
类型 遗传性 散发性 关系
有家族性 无家族性
位置
双侧 单侧
位点
多发 单发
时期
早 迟
肿瘤家族集聚
癌家族：具有较多成员发生肿瘤的家族。
G家族 1895年－1976年842名成员中95名患癌。 特征： 发病率高；发病高峰40－50岁；男女比例相等； 男多是胃癌，肠腺癌；女多是子宫癌。 垂直传递，72％患者双亲之一患癌。 符合常染色体显性遗传方式。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
myc
B-myc L-myc N-myc S-myc C-myc : 8q24.12-q24.13,定位核内的核蛋白。 与DNA结合，调节转录。接收细胞外信号时，促 进细胞分裂。 myc易位到14q32(IgH基因位点)，引起白血病。
致癌病毒
病 毒 核酸结构 乳多空病毒 环状双链DNA 腺病毒 线状双链DNA 疱疹病毒 线状双链DNA 反转录病毒 单链RNA 癌基因 T抗原基因 E1A，E1B EB序列 ras,src等
多克隆起源（polyclonal theory）
肿瘤细胞群是由多个肿瘤克隆发展而来 肿瘤细胞群是由多个肿瘤克隆发展而来。 鼠肠肿瘤细胞的基因分析： 在肿瘤的不同区域取样的细胞，在APC基因 和Mshz基因具有不同的缺失。
单中心发源和多中心发源
单中心发源（单性灶） 单中心发源（单性灶） 肿瘤源于原始的一簇细胞。从原位灶到浸润 灶，转移灶 ，复发灶都由第一代肿瘤细胞而 来。 多中心发源（多灶性） 多中心发源（多灶性） 肿瘤源于不同区域的多簇细胞。原位灶，癌 旁浸润灶，对称器官，系统器官肿瘤细胞 有不同程度的异型型。 分子生物学实验支持单中心起源。
肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）
一类与细胞周期调控有关的基因，当这些基因正 一类与细胞周期调控有关的基因， 常表达时，具有抑制细胞分裂的功能。 常表达时，具有抑制细胞分裂的功能。这些基因 的失活或缺失，会导致细胞非正常的分裂， 的失活或缺失，会导致细胞非正常的分裂，正常 细胞有可能转化为肿瘤细胞。 细胞有可能转化为肿瘤细胞。 1968年Harris实验： 实验： 年 实验 癌细胞系 X 正常细胞 无恶性表型细胞 正常 染色体部分丢失） 癌细胞 （染色体部分丢失）
第三章第二部分 肿瘤的遗传学
关键词 细胞周期 癌基因(oncogene) 病毒癌基因 V-oncogene 细胞癌基因 C-oncogene 抑癌基因(antioncogene，tumor suppressor genes) 肿瘤转移抑制基因（metastasis suppressor gene）
首先发现的肿瘤抑制基因 视网膜母细胞瘤 发现Rb基因缺失呈杂合体时，细胞是正 常的，缺失纯合体时细胞转化。显示该 基因是纯合隐性致癌。Rb纯合缺失后致 癌表明Rb基因存在时对肿瘤细胞有抑制 作用，因此Rb是肿瘤抑制基因。 del(13) (q14)
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肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 抑癌基因 (anti-oncogene) 以参与细胞周期调控的形式，对正常细胞 的增殖起负调控作用，抑制细胞的恶性转化。 癌基因与抑癌基因比较 特点 oncogene anti-oncogene
RNA致癌病毒 快速致癌病毒 Rous病毒：鸡肉瘤病毒，1911年Rous发现。 分离到的Rous病毒感染动物，数周内导致肿瘤。 病毒带有癌基因。基因组结构： R U5 gag pol env v-onc U3 R ↓ U3 R U5 gag pol env v-onc U3 R U5 LTR ↓ LTR 插入基因组
家族性癌：在一个家族内多个成员出现的同一 种癌。
例如：结肠癌，12－15％有家族史。 特征：患者一级亲属发病风险比一般高3倍。若发病年龄 早和双侧性肿瘤，发病风险高30倍。
常见的遗传性肿瘤
视网膜母细胞瘤 发病率1/2-3万出生儿。遗传性占35－45％。 发病时期早，10－14个月发病。双侧患者 后代50％发病，单侧患者后代5％发病。 Rb基因定位于13q14。 神经母细胞瘤 发病率1/10000,源于神经嵴，原位常见有肾上 腺髓质神经母细胞结节。
细胞G1期→ → → → → S期 ↑ Cyclin/CDK Cyclin:细胞周期素 CDK：细胞周期素依赖激酶
癌基因与CDK表达有关，过量则使细胞分裂失控。 抑癌基因与Cylink/CDK复合物磷酸化有关，抑制复合物作用。 控制细胞分裂。 根据CDI结构分为两类： CIP/KIP家族：p21,p27, Ink家族：，p15, p16, p18, p19 p53基因诱导p21基因的表达。
基因属性 致癌方式 诱发机理 致癌机理 肿瘤类型 cell增殖基因 cell 激活，异常表达 突变或易位 显性 白血病，淋巴瘤 组织分化基因 基因丢失或失活 突变或缺失 隐性 实体瘤
Human’s anti-oncogene
一.肿瘤的生物学特征与流行病学
细胞类型 正常细胞 核型 小 生长 可控 接触抑制 ＋ 锚定 ＋
癌细 胞
大
失控
－
－
肿瘤细胞具有永生性，侵袭性，扩散性。
人群肿瘤分布比较
中国： 肺癌 胃癌 食道癌 美国： 前列腺癌 乳腺癌 肺癌 肠癌 肝癌 肠癌 淋巴癌
华南地区：鼻咽癌 河南林县：食道癌 江苏启东： 肝癌
U3： 3’ 端序列，170－1260bp U5: 5’ 端序列， 80－100bp R: 短序列，10－80bp LTR: 长末端重复序列, 250－1400bp 含有启动序列，增强序列。具有启动基 因表达和增强作用。
染色体易位 染色体易位产生融合基因，或启动了原 癌基因，使得细胞发生转化。 T(9;22)(q34.1;q11.21), Ph 染色体 慢性粒细胞白血病CML chr 22 chr 9 5’ bcr 3’ 5’ c-abl 3’ ↓ 5’ bcr/ c-abl 3’ 8.5kb, 融合蛋白，210KD 影响了造血干细胞的分化。导致白血病。
粒细胞分化过程
原粒→ 早幼粒→中幼粒→晚幼粒→带状核→分叶核 细胞体积 由大变小 嗜碱性 +++ + － － － － 染色颗粒 － － +++ ++ ++ ++ 核形 圆 圆 卵圆 凹 带状 分叶 核仁 +++ ++ － － － － 分裂能力 ＋ ＋ ＋ － － －
肿瘤易感基因
在相同环境下发生肿瘤可能性比一般基因组具 有更多机会的基因。 肺癌易感基因CYP 1A1酶在肺中表达，参与烟草 中多环芳烃类物质代谢。该基因具有Msp I 多态， m2m2 基因型具有肺癌易感性。
癌基因
abl bcl erb fos myc ras sis src 等100多种。
癌基因作用位置
Gene src ras myc fps abl c-onc protein 膜 膜 核 质 核 v-onc protein 膜 膜 核 质和膜 质
癌基因的肿瘤诱发机制
癌基因突变 ras的第12个密码子突变，G－T arg－val, ras蛋白与GTP结合， 促进了细胞的生长。 ras 附近插入了启动子，启动癌基因表达。 ras的CCGG甲基化程度降低，癌基因异常高表达。
肿瘤抑制基因（antioncogene) Rb del 13q14 27个exon, 12 个intron 视网膜母细胞瘤 寻找Rb基因采用消减杂交方法 正常个体DNA 有病个体DNA 寻找差别基因
肿瘤是基因的疾病，凡是肿瘤，都与基因 组的变异有关。但是，与基因组有关的疾 病并不一定都是遗传的。肿瘤有遗传性的， 也有非遗传性的(散发性的)。 人类肿瘤多是散发性的，与生存环境有重 要的相关作用。
DNA甲基化
限制－修饰系统：甲基化酶的作用 细胞核酸内切酶对外源DNA切割，而本身DNA甲 基化得以保护。 GATC序列的A甲基化。 CCGG CCGG序列的C甲基化。 C CCGC序列的C甲基化。 DNA的CpG岛的甲基化，干扰了转录因子与启动子 识别位点的结合，降低了基因的表达。 癌基因去甲基化，引起高表达致癌。 抑癌基因高甲甲基化，引起低表达致癌。
癌基因
能在体外引起细胞转化， 能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤 的基因 细胞内的原癌基因高度保留，从酵母到人 都存在，这些基因与细胞生长，增殖，分 化有关，并受到精细和严格的控制。 原癌基因具有的生物学功能： 生长因子；生长因子受体；参与信号传导 的蛋白激酶；核内蛋白等。
细胞周期调节基因
Estimation of New Cases and Deaths from Different Cancer Types in US
Estimated number of new cases and deaths from specific types of cancer in the United States in 1997.
染色体畸变的原因
理化因素的损伤。 修复机制下降。 着色性干皮病－恶性皮肤肿瘤 UV UV照射，DNA形成T T二聚体，光复活酶 DNA TT 失活，不能打开二聚体。 重组修复缺失。
二.肿瘤的遗传机制
癌基因的异常表达 癌基因突变 癌基因低甲基化 癌基因扩增 染色体易位(基因重排，融合基因) 抑癌基因失活 抑癌基因缺失 抑癌基因高甲基化
细胞癌基因(c-onc)
1976年，Bishop从Rous病毒中分离出癌 基因src,并在动物正常细胞中发现有同源 序列。以后在许多病毒癌基因都在细胞 中都发现了它的同源序列，这些序列被 称为细胞癌基因。 病毒癌基因源于细胞癌基因。
癌基因致癌机制
点突变 原癌基因ras 编码189个氨基酸的蛋白是 一个细胞信号传导中起着开关作用的蛋 白，当ras gene 突变时，ras 蛋白一直处 于开的状态，细胞生长。 ras proto-oncogene 1 12 61 189 gly gln ↓ arg ( G →C), k-ras oncogene
传导生长信号 cell G S ras.GDP 失活
ras.GTP 激活
传导生长信号，细胞生长 参与细胞周期调控 ras 表达蛋白 激活cyclin D, cell分裂
ras 癌基因家族
根据不同时期，不同组织的癌基因表达， 将ras基因家族分为三类： H-ras N-ras K-ras 11p15.5 胃癌 膀胱癌 宫颈癌 1p13.2 白血病 肝癌 12p12.1 胰腺癌 肺癌结 肠癌
Two major types of proteins involved in the cell cycle:
Cyclins & Cyclin-Dependent Kinases(CDK)
癌基因发现
1911年 Rous发现鸡肉瘤病毒（RSV） 能使鸡胚成纤维细胞转化，也能使鸡诱 发肿瘤。 1976年从RVS病毒中发现了src癌基因。 克隆了该基因，是第一个V－onc 1982年从人膀胱癌细胞中分离出了细胞 癌基因ras基因。是第一个 C-onc