导管功能不良的药物预防及治疗进展

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·综 述·

收稿日期：2015-08-20；修回日期：2015-09-23

作者简介：张丽红，主治医师，硕士，研究方向：血液净化通路建立与维护。

通信作者：王玉柱，主任医师，博士，研究方向：血液净化通路建立与维护。

导管功能不良的药物预防及治疗进展

张丽红，王玉柱*

(北京市海淀医院肾内科，北京 100080)

摘要：导管功能不良是血液透析间期最常见并发症之一，积极预防及治疗有助于提高患者生活质量，并减少住院率和死亡率。肝素是传统用于预防导管功能不良的药物，但存在渗漏致出血和过敏等弊端，枸橼酸盐及含枸橼酸盐混合制剂兼具抗凝

及抗炎作用而成为肝素的替代药物；溶栓药物既可预防也可治疗导管功能不良；抗血小板及抗凝药物通过影响系统凝血达到改善导管通畅性的目的。本文综述临床预防和治疗导管功能不良的药物应用进展。关键词：血液透析；中心静脉导管(CVC )；功能不良；药物应用

中图分类号：R459.5；R973 文献标志码：A 文章编号：1672-9188(2015)11-0726-05DOI ：10.13683/j.wph.2015.11.002

Minimizing hemodialysis catheter dysfunction: prevention and drug intervention

ZHANG Li-hong, WANG Yu-zhu*

(Department of Renal, Beijing Haidian Hospital, Beijing 100080, China )

Abstract: Dysfunction is one of the most common complications of hemodialysis central venous catheter (CVC), which results in inadequate hemodialysis, reduces life quality and increases mortality. Heparin catheter lock has been used as the standard prophylactic regimen for the prevention from CVC dysfunction. Recently, some alternative catheter locking agents have been developed, which including citrate, citrate-based solution and tissue plasminogen activator. In addition, several oral anticoagulants/antiplatelet agents have also been studied for the prevention from CVC dysfunction with variable results. Especially, the thrombolytic agents are investigated for restoring/improving blood flow as well. This review describes the prevention and intervention of CVC dysfunction including instillation of locking solutions and administration of systemic anticoagulation and antiplatelet agents.

Key words : hemodialysis; central venous catheter (CVC); dysfunction; drug application

动静脉内瘘是维持血液透析患者首选的血管通路，然而随着糖尿病、高血压和肥胖等疾病的发病率不断提高，以及人口老龄化和透析患者生存期延长等，建立动静脉内瘘越来越困难。因此，中心静脉导管(CVC )的使用率呈上升趋势，个别发达国家CVC 的使用率甚至达到45%[1]。但CVC 留置引发的相关并发症较多，导管功能不良是最常见的并发

症之一。导管功能不良是指在常规血液透析时导管不能提供足够的血流量以达到充分的透析，并与导管相关性感染、住院率和死亡率增加相关。积极有效地预防及处理导管功能不良对延长导管留存时间、提高透析患者生活质量及生存率至关重要。

血栓形成是引发导管功能不良的最常见原因，美国肾脏病预后质量(K/DOQI )指南[2]推荐血液透析间期应用肝素封管可预防导管功能不良。然而，肝素为抗凝药物且封管后易渗漏，存在出血风险，其他药物如枸橼酸盐或溶栓药物封管及抗血小板药物或抗凝药物等用于导管功能不良的预防及治疗是

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临床近期关注的热点。本文综述近年CVC 功能不良的药物预防及治疗进展。1 导管功能不良的预防 1.1 透析间期药物封管 1.1.1 肝素

K/DOQI 指南[2]推荐肝素的封管浓度为1 000～10 000 U/ml 。由于肝素封管会导致高达20%的肝素渗漏，影响全身凝血，存在出血风险[3]。肝素封管的安全性及有效性成为近年的研究热点。Thomson 等[4]研究发现，应用1 000 U/ml 和5 000 U/ml 肝素封管液封管后10 min ，APTT 分别升高了22.2%和373.7%，差异具有统计学意义。提示，低浓度肝素可降低全身肝素化风险，且低浓度肝素组患者并未出现明显透析期间血流量不足和导管拔出率增加。另2项研究[5-6]观察时间相对较长，结果显示，低浓度肝素(1 000或2 500 U/ml )与高浓度肝素(5 000U/ml )封管时导管累积通畅率组间比较，差异无统计学意义(71%对73%，P = 0.95)。然而，低浓度组组织型纤溶酶原激活剂(t-PA )的应用频率及总量增加，肝素使用量降低，总体费用下降达23%。Kordzadeh 等[7]的Meta 分析进一步评价了肝素应用的有效性和安全性，然而针对肝素与生理盐水的封管效果比较，结果并未显示肝素封管的优势。综上所述，低浓度肝素封管效果获得一定肯定，但相对而言上述研究观察时间短，对于导管通畅性及出血并发症的判定标准尚不统一，有待进行基于规范化定义的长期研究得出明确定论。 1.1.2 枸橼酸钠

肝素封管存在出血风险，可能导致肝素诱导的血小板减少症和过敏反应等，为此临床开始寻找替代药物。枸橼酸钠可通过与血循环中钙离子螯合发挥抗凝作用，不存在系统凝血问题，同时枸橼酸钠与钙及镁离子螯合可使细菌细胞壁降解发挥抗炎作用。

近年来相关研究关注不同浓度枸橼酸钠和含枸橼酸钠的混合制剂的应用评价。Grudzinski 等[8]的Meta 分析评估单纯枸橼酸钠(浓度4%～35%)与传统肝素封管后的对比结果，结果显示，与肝素比较，

在因导管功能不良导致导管更换、血栓形成和全因住院率方面，枸橼酸钠封管并未显示出优势，但死亡率和菌血症发生率低于肝素组，且出血时间明显下降。体外试验[9]显示，低浓度(4%)和高浓度(23%)枸橼酸钠具有相同的抗炎和抗孢子活性，可预防生物膜形成。目前针对枸橼酸钠不同浓度间作用效果及安全性的对比尚缺乏相关临床研究。含枸橼酸钠的混合制剂包括枸橼酸钠+庆大霉素、枸橼酸钠+牛磺罗定以及枸橼酸钠+亚甲蓝+对羟基苯甲酸甲酯+对羟基苯甲酸丙酯，这类混合制剂兼具抗炎及抗凝特性。一项多中心随机对照试验[10]应用枸橼酸钠混合制剂(枸橼酸钠+亚甲蓝+对羟基苯甲酸甲酯+对羟基苯甲酸丙酯)与肝素封管对比，结果显示，前者出现因导管功能不良所致的导管拔除风险下降(0对4，P < 0.05)。另针对含枸橼酸钠混合物与普通肝素的Meta 分析 [11]发现，与传统肝素封管相比，尽管含枸橼酸钠封管液未降低导管拔除、溶栓治疗、住院、全因死亡以及导管血栓形成的发生率，但导管相关性血源感染发生率及出血风险明显降低。美国诊断与干预肾脏病临床实践委员会推荐应用1 000 U/ml 肝素或4%枸橼酸钠封管可预防导管功能不良，高浓度肝素仅应用于1 000 U/ml 肝素封管后出现导管堵塞或血栓形成后的病例。1.1.3 溶栓药物

尿激酶可直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统发挥溶栓作用，提高血管ADP 酶活性，抑制血小板聚集，预防血栓形成，临床用于预防导管功能不良。研究[12]发现，置管术后早期(3日内)预防性应用尿激酶可明显减少导管纤维鞘形成从而减少导管功能不良的发生。

组织型纤溶酶原激活剂(t-PA )可激活纤溶酶原转变为纤溶酶发挥溶栓作用。透析间期应用t-PA 封管也可预防导管功能不良。早期前瞻性研究[13]显示，同肝素相比，1 mg/ml 阿替普酶可明显降低透析间期血栓形成风险，同时减少因导管功能不良所致t-PA 输注和外科干预次数。t-PA 价格昂贵，有研究[14]采用改进的t-PA 封管方案：对于每周接受3次血液透析的患者透析后应用t-PA (1 mg/ml )封管1次+肝素