cAMP综述

cAMP药理学综述
化工学院药学5班石少龙学号s2012005055
摘要：环磷酸腺苷(简称cAMP)的衍生物，为蛋白激酶致活剂是有机体中
广泛存在的一种具有生理活性的重要物质，是细胞内传递激素和递质作用的中介因子，其灭活酶为磷酸二脂酶，是当前分子生物学研究的重要内容之一。

基础医学研究证明至少40多种疾病(包括癌症、高血压、冠心病、心肌梗塞和心源性休克等重大疾病)与cAMP的代谢有关；临床医学研究证明cAMP能舒张平滑肌、扩张血管、改善肝功能、激活蛋白、促进神经再生、抑制皮肤外层细胞分裂和转化异常细胞的功能、促进呼吸链氧化酶的活性、改善心肌缺氧并对心肌梗塞、冠心病、心源性休克、牛皮癣等疾病有显著疗效。

国内外对其生理活性、作用机理进行了大量研究，涉及疾病治疗、信号表达、基因复制等方面。

关键词：cAMP；第二信使；疾病过程中的作用
1cAMP研究发现
1.1cAMP的发现
20世纪70年代，世界医学领域建立了“传递生命信息的两个信使”的学说，即人体各种细胞的活动是在“两个信使”系统的控制和调节下进行的。

第一信使：细胞外小分子信息物质，诸如激素、神经递质、细胞因子及生长因子等，是由腺细胞等各种细胞合成和释放的，由血液和淋巴液等各种体液运送，经过体液来调节和传递生命信息。

第二信使：cAMP、cGMP、1,2-二酰甘油 (diacylglycerol, DAG)、1,4,5-三磷酸肌醇(inosositol 1,4,5-trisphosphate, IP3)、Ca2+等。

1957年，Sutherland及其同事在进行肝糖原代谢的调节研究现，用肝细胞匀浆加ArP和M矿+，与肾上腺素或胰高血糖素一起保温，能产生一种耐热的、可透析的因子，这种因子可以模拟胰高血糖素对糖原的分解作用，很快这种因子就被确定为cAMP，它是在腺苷酸环化酶作用下由ATP分解并环化产生的。

1965Sutherland据此提出了著名的第二信使学说。

由于Sutherland在信号传导机制一突出贡献使他荣获7"1971年的诺贝尔生理医学奖(孙志贤，1995)。

之后，人们相从植物和微生物中发现了cAMP，并证明它是生物界普通存在的一种生物活性物质，一般含量极微，具第二信使作用(激素为第一信使)。

环磷酸腺苷的结构式如图1所示
1.2环磷酸腺苷的第二信使作用
1965年，Sutherland提出了著名的第二信使学说(孙志贤，1995)，其主要激素作为“第一信使”与靶细胞膜上的受体结合，再通过激活腺苷酸环化酶产生cAMP，cAMP作为第二信使，引起一连串的胞内反应并产生生理效应。

细胞受体信号传导机制是十分复杂的，一是细胞表面的受体及其接收的信号种类繁多，二是各种细胞由于受体组成不同，信号传导机制也不相同，但人们还是能够把握它的一些基本特征。

首先，胞外刺激信号作为第一信使与细胞表面的受体结合并使之活化，活化的受体通过偶联蛋白(G蛋白)或直接使效应酶活化，于是在胞内产生第二信使的信号分子，再进一步对胞内效应酶活化，信号就这样逐级传递，最终产生细胞的功能性应答。

①受体：
此类受体被称之为G蛋白偶联型(G—protein coupled type)受体，这类受体与白偶联，通过G蛋白间接地控制第二信使或离子通道产生效应。

这类受体与配体从结合到产生效应一般在数秒到数分钟。

②偶联蛋白：
它是一种调节蛋白，也就是G蛋白，全称为GTP结合蛋白或GTP结合调节蛋白，广泛存在于各种组织、细胞的细胞膜上，在受体与效应酶之间起重要的调节作用。

G蛋白由a、B和Y三个亚基组成。

a亚基上具有GTP或GDP的结合位点，以及与受体结合的位点，a亚基还具有GTPase的活性，可使GTP水解为GDP，是决定G蛋白主能的亚基。

③G蛋白的效应酶：
G蛋白的效应酶主要是腺苷酸环化酶(AC)，参与AC调节的有Gs和Gi活AC的作用(s：stimulation)，Gi则抑制AC(i：inhibiti上同时具有Gs和Gi，以及相关的受体Rs和Ri，因此，AC活性受激活型激素Hs和抑制制型激素Hi的双重控制，AC活化后又催化ATP反应生成cAMP，cAMP成为重要第二信使。

④cAMP依赖的蛋白激酶：
cAMP依赖的蛋白激酶，简称APK或PKA，是Krebs在60年代后期发现的cAMP活化的蛋白激酶。

APK由两个调节亚基(R)和两个催化亚基(C)组成，即R2C2cAMP的作用是与调节亚基结合，使催化亚基与调节亚基解离而活化。

1.3环磷酸腺苷的生理活性
cAMP对很多酶催化的反应具有调节作用，可调节与细胞内贮藏的糖和脂肪反应的一系列酶的活性，对蛋白质的生物合成也具有调节控制作用，可广泛参与细胞功能的调节。

cAMP的胞内浓度增高有利于改善心脏内心肌、骨骼肌、横纹肌的疲劳程度，临床实践证明病人由于骨骼肌疲劳造成的心脏病得到了缓解(Bishop A等，1998)。

MulierLA(1997)等人研究了cAMP对右冠状动脉疾病、二尖瓣回流(Mitral regurgitation)、扩张性心疾病、原发性心肌病作用的机理，认为cAMP浓度的变化改变了钙泵的控制；在免疫系统的影响方面，研究者发现在兔子的腹膜巨噬细胞中，cAMP浓度的增高会明显抑制过氧化物的产生，提示环磷酸腺苷可以在医疗上用作过氧化物过度产生的保护剂。

BevilaquaL(1997)等人研究了cAMP对脑的作用在小鼠的后海马区两侧注入1.2微克的cAMP及其他辅助兴奋剂，使细胞内cAMP浓度升高，经过不同时间的训练后，测试结果显示其记忆程度衰退，证实海马细胞中cAMP的浓度影响着记忆固化。

另有研究者对20个月的小鼠进行行为测试，将其分为workers、parasite、invlazyl四组，分析了四组小鼠的左右半脑细胞中cAMP的含量。

结果发现四组之间存在着明显差异，说明脑细胞中cAMP的含量和动物的行为方式相关(Stepanichev M等，1996)。

研究还证明cAMP可以刺激神经产生胆碱能作用，从而影响快眼动期睡眠(Rapid eye movement sleep)，cAMP含量增高，则显著降低快眼动期睡眠(Capece M等，1997)。

同时cAMP对髓鞘的形成、破碎、修复及髓鞘基因的调节、表达、信号传递均有影响。

当小鼠被注射cAMP(5nmol／min ×100g体重)发现磷、钠的排泄量显著增高，当剂量增大时，血浆中cAMP的浓度也增高，说明了cAMP对肝、肾的影响(Ahloulay M等，1996)。

在肾上皮细胞中，cAMP抑制了一氧化氮的合成，可以减少细胞受伤，起保护作用(Kitamura K 等，1997)。

cAMP可以活化磷酸化酶蛋白激酶A，从而对转录因子起作用(Daniel 等，1998)。

有研究表明cAMP调节人基因的转录(Gcrrnain S等，1997)。

脑白质肾上腺萎缩症(Adrendeukodyst)是一种遗传的脂肪酸代谢紊乱疾病，增高cAMP 的浓度则可激发过氧化物酶体的活性，反之则抑制，因此可用于该病的治疗(Pahan K等，1998)。

cAMP还可促进口腔角质细胞的增殖(Kapas S等，1997)，抑制小鼠的主动脉平滑肌细胞中分裂素活化蛋白激酶的活性(Plcvin R等，1997)，还可抑制支气管哮喘的炎症。

其葡甲胺基衍生物，药品名称为心先安，作为口服药或针剂己广泛的应用于临床治疗。

2 .cAMP在疾病过程中的作用
近年来许多资料表明，神经递质的传递、基因表达、激素调节、免疫反应以及细胞的增殖和分化均与cAMP有关。

cAMP是细胞功能的重要调节物质,在细胞代谢及多种生理效应的实现中具有关键的作用。

2.1cAMP对肿瘤细胞的生长抑制作用
现在已经知道cAMP对肿瘤的生长有抑制作用,有研究表明,肿瘤细胞增殖时cAMP呈下降趋势,而用化疗药物抑制其生长时，cAMP含量升高。

用2450MHz 微波辐照体外淋巴细胞，观察其DNA合成状舰相关指标，结果发现微波照射后DNA合成加快,而cAMP浓度降低。

用顺铂诱导胃庙细胞凋亡，动态观察其细胞凋亡过程，cAMP的变化特点是随着凋亡的发生，oAMP呈上升趋势，表明cAMP 参与细胞凋亡的信号传导⑴。

以上实验证明cAMP确实具有抑制肿瘤细胞生长的作用。

2.2cAMP在发热中的作用
机体发热时致热原引起体温调节中枢调定点上移的机制还不太淸楚，但现在多认为与cAMP浓度升髙有关。

脑内有较高cAMP，也有丰富的cAMP合成、降解酶系。

它又是脑内多种介质的信使和突触传递的重要介质。

十年前国外学者的一些资料,支持cAMP参与发热中枢机制,主要是：①把二丁酰cAMP给猫、兔、大鼠脑内注射,迅速引起发热；②家兔静脉内注射LP引起发热时,CSF中cAMP 浓度明显增髙,而环境高温引起的体温升高,不伴有CSF中cAMP增多。

③注射茶碱（磷酸二酯酶抑制剂）在增高脑内cAMP同时，增强LP性发热;而注射尼克酸(磷酸二酯酶激活物）则在降低cAMP浓度的同时,使LP性发热减弱。

至于LP 如何引起脑内cAMP増多,最新研究资料表明,LP可能通过提髙Na+/Ca2+比值,再引起脑内cAMP增多
2.3cAMP与哮喘
支气管的张力主要靠细胞7ui d内cAMP 和环磷酸鸟苷(cGMP)的绝对值和比值变化来调节。

正常人体cAMP的代谢呈动态平衡。

哮哦发作时，cAMP浓度降低，肥大细胞内颗粒的稳定性遭到破坏而导致脱顆粒及化学物质的释放，如组织胺、慢反应物质、缓激肽和嗜酸性粒细胞趋化因子等,这些物质可刺激迷走神经传人部分，引起支气管痉挛。

因此，可以通过提高cAMP 浓治疗哮嗤，大多数平喘药都是通过影响cAMP的代谢过程，提髙cAMP浓度和cAMP/cGMP比值而发挥作用的。

也可以通过对哮嗤患者补充外源性cAMP，来提髙人体血中cAMP浓度和cAMP/ cGMP比值，从而达到迅速止咳的目的。

现在越来越多的研究证明cAMP在疾病中的作用，从上面的阐述我们可以看出cAMP 与疾病的发生有关，尤其是动态检测cAMP 可以掌握疾病的发展进程，在治疗方面可以通过药物改变组织中cAMP 浓度起到治疗疾病的作用。

可以说对cAMP 的研究不论从基础医学还是临床治疗上糖非常重要的意义。

2.4cAMP与凝血
cAMP作为血小板的第二信使对血小板功能的调节有重要作用, 激活血小板的物质如凝血酶、TXA 2、PGH 2、PGG2 等大多具有抑制AC而降低cAMP 水平的作用，而升高cAMP 的药物能抑制诱聚剂诱导的血小板激活，cAM P 增加时可通过以下机制抑制血小板活化：①促进Ca2+摄取,抑制其释放,降低[Ca2+] 水平。

血小板内Ca2+对血小板的功能起枢纽作用,如血小板的形态改变、聚集和释放均是[Ca2+] 増加的结果。

血小板诱聚剂如肾上腺素、ADP、凝血酶均可通过各自受体、使[Ca2+] 增加。

血小板Ca2+在静息状态下大部分处于结合状态或贮存状态,60 % 以上C存在致密管道系统中（DTS),是血小板的主要Ca2+ 功能池。

cAMP增加时激活cAMP依赖性蛋白激酶使DTS 膜上钙泵蛋白磷酸化,促进CP 摄取,抑制其释放;②影响血小板肌球蛋白磷酸化,进而抑制肌球蛋白与肌动蛋白的结合,抑制血小板活化;③由于[Ca2+]降低,减少了磷腊酶C和磷脂酶A的激活,从而抑制花生四烯酸（AA)自膜释放, 并抑制环氧化酶使前列腺素内过氧化物PGH2 , PGG2合成减少；④捉进PGE2和PGI2 的合成; ⑤抑制TXA 2合成,抑制凝血酶与其受体结合等[4,5]。

现代研究也表明，血小扳功能受cAMP调节，cAMP 水平增加能抑制血小板聚集，而血小板的cAMP水平受PGI2/TXA2水平调控，PGI2通过血小板膜上的P GI2受体激活腺苷酸环化酶增加cAMP水平。

TXA2则相反,通过抑制腺苷酸环化酶降低cAMP水平。

2.5cAMP与心肌肥大
在髙血压病性心肌肥大的发病学中，血液动力学作用最早为人们所重视,认
为心脏主要是通过增加心肌细胞的蛋白质合成、诱导细胞肥大来适应急慢性血液动力学改变。

业已证明,压力超负荷可使心肌细胞内cAMP浓度升髙和减性成纤维细胞生长因子(basicfibroblast growth factor, bFGF)的基因表达[7]。

体外实验提示,bFGF可刺激心肌细胞c-foc等早期应答基因的表达,显著增加蛋白质合成,并最终诱导心肌细胞肥大⑷。

通过分离培养大鼠心肌细胞，加人8-Br-cAMP和硝普钠,能升高细胞内cAMP和cGMP浓度。

用原位分子杂交及免疫细胞化学的方法观察细胞内bFGF的表达,结果证实在培养液中加8-Br-cAMP的心肌细胞,2 4h时Bfgf、mRNA及蛋白表达均明显高于对照组，48h、72h仍然有较强表达。

而加硝眘钠的心肌细胞, bF-GF表达明显低于对照组，以48h最为显著,说明cAMP、cGMP可能与心肌细胞bFGF的表达调节有关。

2.6cAMP与心力衰竭
在心力衰竭时,心肌中兴奋性G-蛋白减少,导致AC活性降低,胞内cAMP浓度降低,使心肌收缩力下降。

如果提髙心肌细胞内cAMP浓度,心肌收缩力恢复。

环磷酸腺苷葡甲胺（心先安）是近年来合成的一种环磷酸腺苷（cAMP)的新的衍生物。

MCA作为配基与cAMP相结合,既保持了cAMP的基本功能,又增加了新的作用:（1)加强了心肌收缩功能：链离子是心肌兴奋收缩偶联的中介,MCA 与cAMP均是第二信使,二者相互调节和制约发挥作用。

MCA尤其使细胞内cAMP的纯度增加，从而通过兴奋- 收缩偶联起到加强心肌收缩力的作用。

(2)对血管平滑肌而言,cAMP通过依赖cAMP的蛋白激酶使肌球蛋白轻链激酶磷酸化, 从而降低了结合CP的能力,使血管扩张[13]。

（3)在抗心律失常方面,由于cAMP有促进心肌细胞生长的效应，同时由于P细胞的兴奋性受cAMP/cGMP的调节,MCA使受损的P细胞功能恢复,对改善窦房结功能,治疗病理性窦房结综合征所致的心律失常有重要作用。

3．环磷酸腺苷与免疫
免疫是人体的一种生理功能，人体依靠这种功能识别“自己”和“非己”成分，从而破坏和排斥进入人体的抗原物质，或人体本身所产生的损伤细胞和肿瘤细胞等，以维持人体的健康。

通常对机体有利，但在某些条件下也可对机体有害。

3.1 环磷酸腺苷与免疫功能低下
环磷酸腺苷是生命的重要调节物质，对机体淋巴细胞转化、抗体的形成与释放、细胞免疫等生理功能均有重要的调节作用。

细胞内环磷酸腺苷水平的变化能反映出机体调节免疫功能的水平。

研究发现，老年鼠脾脏淋巴细胞的环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）水平明显低于青年鼠，其中以cAMP的水平下降得更大，表现为cAMP/cGMP的比值较青年鼠为低。

而补充环核苷酸可使老年鼠脾脏组织中cAMP和cGMP水平明显升高，其中cAMP的上升水平更为明显，使得cAMP/cGMP的比值恢复到青年鼠水平，表现为老年鼠淋转功能增强。

3.2环磷酸腺苷与免疫功能亢进
免疫功能亢进对于进入机体的药物或有益微生物产生变态反应。

如，花粉引起的过敏现象。

表现在疾病方面有：过敏性皮炎、麻疹、哮喘、顽固性头痛、牙痛、红眼病、青春痘、便秘及高血压、高血脂、心脏病、中风等心血管类疾病环磷酸腺苷对机体的免疫反应具有选择性抑制作用，能抑制与免疫反应有关细胞（T细胞和B细胞等巨噬细胞）的增殖和功能，能降低抗体免疫反应。

通过选择性抑制机体免疫细胞改善过敏性皮炎、麻疹、哮喘等免疫功能亢进类疾病。

3.3环磷酸腺苷与免疫自稳功能异常
免疫自稳功能异常是指由自身抗体“NAA”功能紊乱造成的疾病，如：红斑狼疮、皮肌炎、风湿类风湿病、恶性贫血、重肌无力、牛皮癣、鱼鳞病、及白塞氏病、胰岛素依赖型糖尿病等。

NAA作为“生理性自身免疫”或称“正常自身免疫”的重要组成部分，在维护机体免疫状态平衡、调节生理机能、防御感染、监视肿瘤等多方面具有重要的意义。

环磷酸腺苷能全面修复“NAA”，使其恢复正常。

3.4环磷酸腺苷与免疫监视功能失调
免疫监视功能失调是指免疫系统不能及时识别和清除体内产生的变异细胞，这是产生肿瘤、发生癌变的主要原因和决定因素。

肿瘤的发生、发展与机体的免疫功能失调有密切关系。

各种原因引起的机体免疫工能降低，一方面由于免疫防御功能低下，对化学、生物性致癌物质的抵抗能力下降，这些致癌物长期作用于机体而产生恶性肿瘤；另一方面，因为免疫监视功能降低，则难以识别和杀伤体内由突变经胞株产生的癌细胞，出现恶性肿瘤在体内的迅速发展。

1970年国外学者Burnet明确指出，机体内肿瘤细胞一出现，胸腺依赖性细胞免疫机制即可发挥监视作用，机体产生了杀伤性T细胞，将肿瘤细胞消灭。

如果此种免疫监视功能不足或缺如，就可能形成肿瘤。

环磷酸腺苷能能促进免疫监视功能的恢复，促使机体识别并杀伤体内经常出现的少量异常细胞，包括癌细胞。