原发性胆汁性肝硬化的诊断与治疗王眭

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ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＰＢＣ，ｗｈｉｃｈｈａｓｇｒｅａｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｆｏｒｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｄｉｓｅａｓｅｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ，ｇｕｉｄｉｎｇ，ａｎｄｉｍｐｒｏｖｉｎｇｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＰＢＣ．ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ
７－１２］乏力、瘙痒和黄疸是ＰＢＣ比较突出的临床症状［。临
ＢＣ分为无症状性ＰＢＣ（ａＰＢＣ）和症状性ＰＢＣ床上通常将Ｐ（ｓＰＢＣ）。ＰＢＣ患者一旦出现瘙痒症状，通常提示疾病进行性加重，部分患者的瘙痒症状甚至可发生于胆汁淤积之前。ＰＢＣ患者皮肤还可见黄斑瘤、皮肤色素沉着及搔痕。血清ＡＭＡ对ＰＢＣ具有特异性诊断价值，常在ＰＢＣ典型临床表现出现前６１０年即出现阳性，但血清ＡＭＡ效价与疾病严重程度间不成正比。对已表现出胆汁淤积的患者，通过腹部超声、ＣＴ、磁共振成像（ＭＲＩ）等检查可与肝外胆管系统梗阻进行鉴别，若不能除外梗阻性疾病时可进一步行磁共振胰胆管造ｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｃｈｏｌａｎｇｉｏｐａｎｃｒｅａｔｏｇｒａｐｈｙ，ＭＲＣＰ）检查，影（必要时也可采用有创性的经内镜逆行胰胆管造影（ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃｒｅｔｒｏｇｒａｄｅｃｈｏｌａｎｇｉｏｐａｎｃｒｅａｔｏｇｒａｐｈｙ，ＥＲＣＰ）技术进行鉴别。肝ＢＣ患者活组织检查有助于明确诊断和确定疾病分期。但是Ｐ胆囊造影通常正常。２㊀熊去氧胆酸（ｕｒｓｏｄｅｓｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＵＤＣＡ）在ＰＢＣ患者中的应用ＵＤＣＡ是治疗ＰＢＣ的首选药物，也是目前唯一具有长期疗
１３－１４］效的药物，且一旦确诊为典型ＰＢＣ，患者需终生服用［。１５］ＵＤＣＡ可明显降低ＰＢＣ患者病死率［。
萄球菌、明尼苏达沙门氏菌均可通过交叉反应诱发ＰＢＣ。另ＢＣ患者发病早期出现血清ＥＢ病毒抗原滴度增高的外，部分Ｐ现象。环境中的某些生物及化学物质也可能与ＰＢＣ的发病相
王眭，等．原发性胆汁性肝硬化的诊断与治疗
１６０５
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王㊀眭，王江滨
（吉林大学中日联谊医院消化内科，长春１３００００）
摘要：原发性胆汁性肝硬化（ＰＢＣ）是自身免疫介导的慢性胆汁淤积性疾病。介绍了ＰＢＣ的病因、发病机制、临床特征及治疗进展。对早期诊断、密切监测疾病并指导规范治疗，改善ＰＢＣ患者的生活质量及预后具有重要意义。关键词：肝硬化，胆汁性；诊断；治疗中图分类号：Ｒ５７５．２２㊀㊀㊀文献标志码：Ａ㊀㊀㊀文章编号：１００１－５２５６（２０１５）１０－１６０５－０３
２］关［。从ＰＢＣ低发病率地区迁出的居民，：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０１５．１０．０１０收稿日期：２０１５－０８－２５；修回日期：２０１５－０９－２７。基金项目：国家自然科学基金资助项目（３０９７０４１５）；卫生部部属（管）医院临床学科重点项目（７２）作者简介：王眭（１９８５－），女，医师，博士，主要从事肝病的基础与临床研究。通信作者：王江滨，电子信箱：ｚｒｌｗａｎｇｊｂ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ。
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓ（ＰＢＣ）ｉｓａｃｈｒｏｎｉｃａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｅｐａｐｅｒｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｅｔｉｏｌｏｇｙ，
Ｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓ
ＷＡＮＧＸｕ，ＷＡＮＧＪｉａｎｇｂｉｎ．（Ｃｈｉｎａ－ＪａｐａｎＵｎｉｏｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ１３００００，Ｃｈｉｎａ）
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ｂｉｌｉａｒｙ；ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；ｔｈｅｒａｐｙ
㊀㊀原发性胆汁性肝硬化（ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ＰＢＣ）是肝内中小胆管慢性进行性非化脓性炎症导致的慢性胆汁淤积性疾病。近年来由于早期诊断及治疗技术的进步，疾病的缓解率已明显提高，患者也可长期无肝硬化表现，故有观点认为应将尚未出现肝硬化的患者命名为原发性胆汁性胆管炎。原发性胆汁性胆管炎的命名能更客观的界定疾病，避免将未发展为肝硬化的患者过早诊断为肝硬化。１㊀ＰＢＣ的病因与诊断ＰＢＣ主要见于中年女性，男女发病比例约为１ ʒ １２。鉴于本病有家族聚集性发病现象，遗传被认为是本病的重要病因，一级亲属患病率为１．０％６．４％，约为普通人群的１００倍。ＰＢＣ患者外周循环可存在抗线粒体抗体（ａｎｔｉ－ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌａｎｔｉｂｏｄｙ，ＡＭＡ）和抗核抗体（ａｎｔｉ－ｎｕｃｌｅａｒａｎｔｉｂｏｄｙ，ＡＮＡ），并可同时伴有自身免疫紊乱现象，所以本病的主要发病机制是抗原激发的自身免疫反应。反复尿路感染是女性ＰＢＣ的诱发因
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临床肝胆病杂志第３１卷第１０期２０１５年１０月㊀ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３１Ｎｏ．１０，Ｏｃｔ．２０１５
ＵＤＣＡ存在于正常人的胆汁中，是一种极性强的亲水胆酸，可与疏水性的鹅去氧胆酸（ｃｈｅｎｏｃｌｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＣＤＣＡ）ＤＣＡ将非极性的ＣＤＣＡ包结合后形成无毒微胶粒。极性的ＵＤＣＡ等疏水胆酸的损裹在微胶粒内，有助于保护细胞膜免受ＣＤＣＡ能通过减少ＰＢＣ患者体内前列腺素Ｅ２（ｐｒｏｓ害。Ｕ，ＰＧＥ２）的浓度抑制炎症反应，抑制疏水胆酸引起ｔａｇｌａｎｄｍＥ２的Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞激活，并增加肝细胞谷胱甘肽水平发挥抗氧化ＤＣＡ还可有效抑制线粒体的膜转移功能，稳定细胞及作用。Ｕ细胞器的膜结构，进而减少由疏水胆酸及其他毒性物质诱导的肝细胞凋亡。ＵＤＣＡ可促进内源性胆汁酸向胆小管的排泌，还可竞争性抑制内源性胆酸在回肠重吸收，从而达到降低血清中ＤＣＡ可使之成为优势胆汁胆汁酸浓度的效果。外源性补充Ｕ酸，促进肝脏糖原蓄积，对肝细胞具有保护作用。ＵＤＣＡ还可发挥免疫调节，机制主要为：（１）降低ＰＢＣ患者肝细胞膜主要组织相容性复合体（ｍａｊｏｒｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｃｏｍｐｌｅｘ，ＭＨＣ）－１的过度表达；（２）抑制胆管上皮和肝细胞异常的人类白细胞抗原（ｈｕｍａｎｌｅｕｃｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ，ＨＬＡ）的表达；（３）抑制外周血中Ｂ淋巴细胞及单核细胞抗体的产生；（４）抑制白细胞介素（ＩＬ）２、ＩＬ－４、肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）ＩＦＮ）的产生，减轻炎 α及干扰素（症反应，并提高血清ＩＬ－１０、ＩＬ－１２水平；（５）可直接与糖皮质激素受体结合发挥免疫调节作用。胆道梗阻、急性胆系感染时
－１－１禁用。目前ＵＤＣＡ１３１５ｍｇ ·ｋｇ ·ｄ是公认的ＰＢＣ最佳
ＮＯ）在下丘脑合成减少；（５）外周肌肉功能的紊乱。（中枢神经兴奋药莫达非尼可一定程度改善患者乏力症状。
１７］Ｊｏｎｅｓ等［针对２１例ＰＢＣ患者的乏力及白天昏睡症状，应用
结果表明乏力程度明显缓解，莫达非尼２个月后评估其疗效，睡眠质量也明显改善。５㊀ＰＢＣ患者瘙痒的治疗顽固性瘙痒严重影响患者的生活质量，甚至可诱发精神异常。胆汁淤积性瘙痒的发生机制尚不清楚，目前认为与胆汁淤积后刺激肝脏释放某些致痒因子相关。致痒因子可在血浆中蓄积，刺激皮肤的瘙痒神经纤维，该刺激进一步传递至脊髓及大脑。致痒因子也可直接进入大脑来改变神经递质的释放，从而引起瘙痒感。消胆胺，别名考来烯胺，是针对胆汁淤积性瘙痒的首选治疗药物。其是一种胆汁酸树脂，与肠道内源性胆酸结合阻碍胆酸重吸收，可使胆酸的排泄量较正常增加３１５倍，疗效显著。鉴于消胆胺可以与ＵＤＣＡ在肠道中结合，阻碍吸收，故ＰＢＣ患者需两药联合治疗时，建议提前４ｈ服用消胆胺以保证疗效。甲状腺素、地高辛、避孕药等可能干扰消胆胺的吸收，故也建议在应用其他药物４ｈ内不与消胆胺同服。消胆胺主要副作用是脂肪吸收不良、便秘、厌食和胀气相关的肠胃不适，尽管味道难闻，但通常耐受性尚可。利福平具有促进胆汁酸代谢和分泌的功能，一定程度上可减少胆汁酸淤积，改善瘙痒。利福平治疗瘙痒的剂量为３００ｍｇ／ｄ。患者服药期间可出现一过性的感冒症状、恶心、食欲下降、溶血性贫血和肾损伤，但停药后可很快缓解。利福平治疗胆汁淤积性瘙痒较为安全，儿童患者也可应用。但应注意利福平可诱导部分患者发生药物性肝损伤，甚至加重胆汁淤积，需与ＰＢＣ患者本身的肝功能异常鉴别，故用药期间注意检测肝功能变化。内源性阿片拮抗剂纳洛酮和纳曲酮也可用于治疗瘙痒。
１］，幽门螺杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、金黄色葡素之一［
迁至地区发病率趋于一致。在遗传、感染以及环境等多种因
３－６］的作用下，介导了一系列针对胆管上皮细胞的特异性免素［
疫损伤，进而诱发了肝内小胆管慢性非化脓性破坏性胆管炎、肝实质损伤及胆汁淤积；而疏水性胆汁酸的长期淤积又可进一步损伤胆管上皮细胞并致使胆管丧失，甚至损伤肝细胞，最终导致肝纤维化及肝硬化的发生。

原发性胆汁性肝硬化的诊断与治疗 王眭

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