原发性胆汁性肝硬化的诊断与治疗 王眭
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p a t h o g e n e s i s ,c l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s ,a n dt r e a t m e n t o f P B C ,w h i c hh a s g r e a t s i g n i f i c a n c e f o r e a r l y d i a g n o s i s ,d i s e a s e s u r v e i l l a n c e ,g u i d i n g ,a n di m p r o v i n g t h eq u a l i t yo f l i f e a n dp r o g n o s i s i np a t i e n t s w i t hP B C . s t a n d a r d i z e dt r e a t m e n t
7 - 1 2 ] 乏力、 瘙痒和黄疸是 P B C比较突出的临床症状 [ 。临
B C分 为 无 症 状 性 P B C ( a P B C ) 和症状性 P B C 床上通常 将 P ( s P B C ) 。 P B C患者一旦出现瘙痒症状, 通常提示疾病进行性加 重, 部分患者的瘙痒症状甚至可发生于胆汁淤积之前。P B C患 者皮肤还可见黄斑瘤、 皮肤色素沉着及搔痕。 血清 A M A对 P B C具有特异性诊断价值, 常在 P B C典型临 床表现出现前 6 1 0年即出现阳性, 但血清 A M A效价与疾病 严重程度间不成正比。对已表现出胆汁淤积的患者, 通过腹部 超声、 C T 、 磁共振成像( M R I ) 等检查可与肝外胆管系统梗阻进 行鉴别, 若不能除外梗阻性疾病时可进一步行磁共振胰胆管造 m a g n e t i cr e s o n a n c ec h o l a n g i o p a n c r e a t o g r a p h y ,M R C P ) 检查, 影( 必要时也可采用有创性的经内镜逆行胰胆管造影( e n d o s c o p i c r e t r o g r a d ec h o l a n g i o p a n c r e a t o g r a p h y ,E R C P ) 技术进行鉴别。肝 B C患者 活组织检查有助于明确诊断和确定疾病分期。但是 P 胆囊造影通常正常。 2 ㊀熊去氧胆酸( u r s o d e s o x y c h o l i ca c i d ,U D C A ) 在P B C患者中 的应用 U D C A是治疗 P B C的首选药物, 也是目前唯一具有长期疗
1 3 - 1 4 ] 效的药物, 且一旦确诊为典型 P B C , 患 者 需 终 生 服 用[ 。 1 5 ] U D C A可明显降低 P B C患者病死率 [ 。
萄球菌、 明尼苏达沙门氏菌均可通过交叉反应诱发 P B C 。另 B C患者发病早期出现血清 E B病毒抗原滴度增高的 外, 部分 P 现象。环境中的某些生物及化学物质也可能与 P B C的发病相
王眭, 等.原发性胆汁性肝硬化的诊断与治疗
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f"0)*0'gh-.1Y/2
王㊀眭,王江滨
( 吉林大学中日联谊医院 消化内科, 长春 1 3 0 0 0 0 )
摘要: 原发性胆汁性肝硬化( P B C ) 是自身免疫介导的慢性胆汁淤积性疾病。介绍了 P B C的病因、 发病机制、 临床特征及治疗进 展。对早期诊断、 密切监测疾病并指导规范治疗, 改善 P B C患者的生活质量及预后具有重要意义。 关键词: 肝硬化,胆汁性; 诊断; 治疗 中图分类号: R 5 7 5 . 2 2 ㊀㊀㊀文献标志码: A ㊀㊀㊀文章编号: 1 0 0 1- 5 2 5 6 ( 2 0 1 5 ) 1 0- 1 6 0 5- 0 3
2 ] 关[ 。从 P B C低发病率地区迁出的居民,: 1 0 . 3 9 6 9 / j . i s s n . 1 0 0 1- 5 2 5 6 . 2 0 1 5 . 1 0 . 0 1 0 收稿日期: 2 0 1 5- 0 8- 2 5 ; 修回日期: 2 0 1 5- 0 9- 2 7 。 基金项目: 国家自然科学基金资助项目( 3 0 9 7 0 4 1 5 ) ; 卫生部部属( 管) 医院临床学科重点项目( 7 2 ) 作者简介: 王眭( 1 9 8 5- ) , 女, 医师, 博士, 主要从事肝病的基础与临 床研究。 通信作者: 王江滨 , 电子信箱: z r l w a n g j b @m e d m a i l . c o m . c n 。
A b s t r a c t : P r i m a r yb i l i a r y c i r r h o s i s ( P B C )i s a c h r o n i c a u t o i m m u n e c h o l e s t a t i c l i v e r d i s e a s e .T h e p a p e r i n t r o d u c e s t h e p r o g r e s s i ne t i o l o g y ,
T h ed i a g n o s i s a n dt r e a t me n t o f p r i ma r yb i l i a r yc i r r h o s i s
W A N GX u ,W A N GJ i a n g b i n .( C h i n a - J a p a nU n i o nH o s p i t a l o f J i l i nU n i v e r s i t y ,C h a n g c h u n 1 3 0 0 0 0 ,C h i n a )
K e yw o r d s : l i v e r c i r r h o s i s ,b i l i a r y ;d i a g n o s i s ;t h e r a p y
㊀㊀原发性胆汁性肝硬化( p r i m a r yb i l i a r yc i r r h o s i s , P B C ) 是肝 内中小胆管慢性进行性非化脓性炎症导致的慢性胆汁淤积性 疾病。近年来由于早期诊断及治疗技术的进步, 疾病的缓解率 已明显提高, 患者也可长期无肝硬化表现, 故有观点认为应将 尚未出现肝硬化的患者命名为原发性胆汁性胆管炎。原发性 胆汁性胆管炎的命名能更客观的界定疾病, 避免将未发展为肝 硬化的患者过早诊断为肝硬化。 1 ㊀P B C的病因与诊断 P B C主要见于中年女性, 男女发病比例约为 1 ʒ 1 2 。鉴于 本病有家族聚集性发病现象, 遗传被认为是本病的重要病因, 一级亲属患病率为 1 . 0 % 6 . 4 %, 约为普通人群的 1 0 0倍。 P B C患者外周循环可存在抗线粒体抗体 ( a n t i -m i t o c h o n d r i a l a n t i b o d y ,A M A ) 和抗核抗体( a n t i -n u c l e a r a n t i b o d y ,A N A ) , 并 可同时伴有自身免疫紊乱现象, 所以本病的主要发病机制是抗 原激发的自身免疫反应。反复尿路感染是女性 P B C的诱发因
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临床肝胆病杂志第 3 1卷第 1 0期 2 0 1 5年 1 0月㊀JC l i nH e p a t o l , V o l . 3 1N o . 1 0 , O c t . 2 0 1 5
U D C A存在于正常人的胆汁中,是一种极性强的亲水胆 酸, 可与疏水性的鹅去氧胆酸( c h e n o c l e o x y c h o l i ca c i d ,C D C A ) D C A将非极性的 C D C A包 结合后形成无毒微胶粒。极性的 U D C A等疏水胆酸的损 裹在微胶粒内, 有助于保护细胞膜免受 C D C A能 通 过 减 少 P B C患 者 体 内 前 列 腺 素 E 2 ( p r o s 害。 U ,P G E 2 ) 的浓度抑制炎症反应, 抑制疏水胆酸引起 t a g l a n d mE 2 的K u p f f e r 细胞激活, 并增加肝细胞谷胱甘肽水平发挥抗氧化 D C A还可有效抑制线粒体的膜转移功能, 稳定细胞及 作用。U 细胞器的膜结构, 进而减少由疏水胆酸及其他毒性物质诱导的 肝细胞凋亡。U D C A可促进内源性胆汁酸向胆小管的排泌, 还 可竞争性抑制内源性胆酸在回肠重吸收, 从而达到降低血清中 D C A可使之成为优势胆汁 胆汁酸浓度的效果。外源性补充 U 酸, 促进肝脏糖原蓄积, 对肝细胞具有保护作用。 U D C A还可 发挥免疫调节, 机制主要为: ( 1 ) 降低 P B C患者肝细胞膜主要 组织相容性复合体( m a j o r h i s t o c o m p a t i b i l i t yc o m p l e x ,M H C )- 1 的过度表达; ( 2 ) 抑制胆管上皮和肝细胞异常的人类白细胞抗 原( h u m a nl e u c o c y t e a n t i g e n ,H L A ) 的表达; ( 3 ) 抑制外周血中 B 淋巴细胞及单核细胞抗体的产生; ( 4 ) 抑制白细胞介素( I L ) 2 、 I L- 4 、 肿瘤坏死因子( T N F ) I F N ) 的产生, 减轻炎 α及干扰素( 症反应, 并提高血清 I L- 1 0 、 I L- 1 2水平; ( 5 ) 可直接与糖皮质 激素受体结合发挥免疫调节作用。胆道梗阻、 急性胆系感染时
- 1 - 1 禁用。目前 U D C A1 3 1 5m g ·k g ·d 是公认的 P B C最佳
N O ) 在下丘脑合成减少; ( 5 ) 外周肌肉功能的紊乱。 ( 中枢神经兴奋药莫达非尼可一定程度改善患者乏力症状。
1 7 ] J o n e s 等[ 针对 2 1例 P B C患者的乏力及白天昏睡症状, 应用
结果表明乏力程度明显缓解, 莫达非尼 2个月后评估其疗效, 睡眠质量也明显改善。 5 ㊀P B C患者瘙痒的治疗 顽固性瘙痒严重影响患者的生活质量, 甚至可诱发精神异 常。胆汁淤积性瘙痒的发生机制尚不清楚, 目前认为与胆汁淤 积后刺激肝脏释放某些致痒因子相关。致痒因子可在血浆中 蓄积, 刺激皮肤的瘙痒神经纤维, 该刺激进一步传递至脊髓及 大脑。致痒因子也可直接进入大脑来改变神经递质的释放, 从 而引起瘙痒感。 消胆胺, 别名考来烯胺, 是针对胆汁淤积性瘙痒的首选治 疗药物。其是一种胆汁酸树脂, 与肠道内源性胆酸结合阻碍胆 酸重吸收, 可使胆酸的排泄量较正常增加 3 1 5倍, 疗效显著。 鉴于消胆胺可以与 U D C A在肠道中结合, 阻碍吸收, 故P B C患 者需两药联合治疗时, 建议提前 4h服用消胆胺以保证疗效。 甲状腺素、 地高辛、 避孕药等可能干扰消胆胺的吸收, 故也建议 在应用其他药物 4h内不与消胆胺同服。消胆胺主要副作用 是脂肪吸收不良、 便秘、 厌食和胀气相关的肠胃不适,尽管味 道难闻, 但通常耐受性尚可。 利福平具有促进胆汁酸代谢和分泌的功能, 一定程度上可减 少胆汁酸淤积, 改善瘙痒。利福平治疗瘙痒的剂量为 3 0 0m g / d 。 患者服药期间可出现一过性的感冒症状、 恶心、 食欲下降、 溶血性 贫血和肾损伤, 但停药后可很快缓解。利福平治疗胆汁淤积性瘙 痒较为安全, 儿童患者也可应用。但应注意利福平可诱导部分患 者发生药物性肝损伤, 甚至加重胆汁淤积, 需与 P B C患者本身的 肝功能异常鉴别, 故用药期间注意检测肝功能变化。 内源性阿片拮抗剂纳洛酮和纳曲酮也可用于治疗瘙痒。
1 ] , 幽门螺杆菌、 克雷伯杆菌、 奇异变形杆菌、 金黄色葡 素之一 [
迁至地区发病率趋于一致。在遗传、 感染以及环境等多种因
3 - 6 ] 的作用下, 介导了一系列针对胆管上皮细胞的特异性免 素[
疫损伤, 进而诱发了肝内小胆管慢性非化脓性破坏性胆管炎、 肝实质损伤及胆汁淤积; 而疏水性胆汁酸的长期淤积又可进一 步损伤胆管上皮细胞并致使胆管丧失, 甚至损伤肝细胞, 最终 导致肝纤维化及肝硬化的发生。
7 - 1 2 ] 乏力、 瘙痒和黄疸是 P B C比较突出的临床症状 [ 。临
B C分 为 无 症 状 性 P B C ( a P B C ) 和症状性 P B C 床上通常 将 P ( s P B C ) 。 P B C患者一旦出现瘙痒症状, 通常提示疾病进行性加 重, 部分患者的瘙痒症状甚至可发生于胆汁淤积之前。P B C患 者皮肤还可见黄斑瘤、 皮肤色素沉着及搔痕。 血清 A M A对 P B C具有特异性诊断价值, 常在 P B C典型临 床表现出现前 6 1 0年即出现阳性, 但血清 A M A效价与疾病 严重程度间不成正比。对已表现出胆汁淤积的患者, 通过腹部 超声、 C T 、 磁共振成像( M R I ) 等检查可与肝外胆管系统梗阻进 行鉴别, 若不能除外梗阻性疾病时可进一步行磁共振胰胆管造 m a g n e t i cr e s o n a n c ec h o l a n g i o p a n c r e a t o g r a p h y ,M R C P ) 检查, 影( 必要时也可采用有创性的经内镜逆行胰胆管造影( e n d o s c o p i c r e t r o g r a d ec h o l a n g i o p a n c r e a t o g r a p h y ,E R C P ) 技术进行鉴别。肝 B C患者 活组织检查有助于明确诊断和确定疾病分期。但是 P 胆囊造影通常正常。 2 ㊀熊去氧胆酸( u r s o d e s o x y c h o l i ca c i d ,U D C A ) 在P B C患者中 的应用 U D C A是治疗 P B C的首选药物, 也是目前唯一具有长期疗
1 3 - 1 4 ] 效的药物, 且一旦确诊为典型 P B C , 患 者 需 终 生 服 用[ 。 1 5 ] U D C A可明显降低 P B C患者病死率 [ 。
萄球菌、 明尼苏达沙门氏菌均可通过交叉反应诱发 P B C 。另 B C患者发病早期出现血清 E B病毒抗原滴度增高的 外, 部分 P 现象。环境中的某些生物及化学物质也可能与 P B C的发病相
王眭, 等.原发性胆汁性肝硬化的诊断与治疗
1 6 0 5
f"0)*0'gh-.1Y/2
王㊀眭,王江滨
( 吉林大学中日联谊医院 消化内科, 长春 1 3 0 0 0 0 )
摘要: 原发性胆汁性肝硬化( P B C ) 是自身免疫介导的慢性胆汁淤积性疾病。介绍了 P B C的病因、 发病机制、 临床特征及治疗进 展。对早期诊断、 密切监测疾病并指导规范治疗, 改善 P B C患者的生活质量及预后具有重要意义。 关键词: 肝硬化,胆汁性; 诊断; 治疗 中图分类号: R 5 7 5 . 2 2 ㊀㊀㊀文献标志码: A ㊀㊀㊀文章编号: 1 0 0 1- 5 2 5 6 ( 2 0 1 5 ) 1 0- 1 6 0 5- 0 3
2 ] 关[ 。从 P B C低发病率地区迁出的居民,: 1 0 . 3 9 6 9 / j . i s s n . 1 0 0 1- 5 2 5 6 . 2 0 1 5 . 1 0 . 0 1 0 收稿日期: 2 0 1 5- 0 8- 2 5 ; 修回日期: 2 0 1 5- 0 9- 2 7 。 基金项目: 国家自然科学基金资助项目( 3 0 9 7 0 4 1 5 ) ; 卫生部部属( 管) 医院临床学科重点项目( 7 2 ) 作者简介: 王眭( 1 9 8 5- ) , 女, 医师, 博士, 主要从事肝病的基础与临 床研究。 通信作者: 王江滨 , 电子信箱: z r l w a n g j b @m e d m a i l . c o m . c n 。
A b s t r a c t : P r i m a r yb i l i a r y c i r r h o s i s ( P B C )i s a c h r o n i c a u t o i m m u n e c h o l e s t a t i c l i v e r d i s e a s e .T h e p a p e r i n t r o d u c e s t h e p r o g r e s s i ne t i o l o g y ,
T h ed i a g n o s i s a n dt r e a t me n t o f p r i ma r yb i l i a r yc i r r h o s i s
W A N GX u ,W A N GJ i a n g b i n .( C h i n a - J a p a nU n i o nH o s p i t a l o f J i l i nU n i v e r s i t y ,C h a n g c h u n 1 3 0 0 0 0 ,C h i n a )
K e yw o r d s : l i v e r c i r r h o s i s ,b i l i a r y ;d i a g n o s i s ;t h e r a p y
㊀㊀原发性胆汁性肝硬化( p r i m a r yb i l i a r yc i r r h o s i s , P B C ) 是肝 内中小胆管慢性进行性非化脓性炎症导致的慢性胆汁淤积性 疾病。近年来由于早期诊断及治疗技术的进步, 疾病的缓解率 已明显提高, 患者也可长期无肝硬化表现, 故有观点认为应将 尚未出现肝硬化的患者命名为原发性胆汁性胆管炎。原发性 胆汁性胆管炎的命名能更客观的界定疾病, 避免将未发展为肝 硬化的患者过早诊断为肝硬化。 1 ㊀P B C的病因与诊断 P B C主要见于中年女性, 男女发病比例约为 1 ʒ 1 2 。鉴于 本病有家族聚集性发病现象, 遗传被认为是本病的重要病因, 一级亲属患病率为 1 . 0 % 6 . 4 %, 约为普通人群的 1 0 0倍。 P B C患者外周循环可存在抗线粒体抗体 ( a n t i -m i t o c h o n d r i a l a n t i b o d y ,A M A ) 和抗核抗体( a n t i -n u c l e a r a n t i b o d y ,A N A ) , 并 可同时伴有自身免疫紊乱现象, 所以本病的主要发病机制是抗 原激发的自身免疫反应。反复尿路感染是女性 P B C的诱发因
1 6 0 6
临床肝胆病杂志第 3 1卷第 1 0期 2 0 1 5年 1 0月㊀JC l i nH e p a t o l , V o l . 3 1N o . 1 0 , O c t . 2 0 1 5
U D C A存在于正常人的胆汁中,是一种极性强的亲水胆 酸, 可与疏水性的鹅去氧胆酸( c h e n o c l e o x y c h o l i ca c i d ,C D C A ) D C A将非极性的 C D C A包 结合后形成无毒微胶粒。极性的 U D C A等疏水胆酸的损 裹在微胶粒内, 有助于保护细胞膜免受 C D C A能 通 过 减 少 P B C患 者 体 内 前 列 腺 素 E 2 ( p r o s 害。 U ,P G E 2 ) 的浓度抑制炎症反应, 抑制疏水胆酸引起 t a g l a n d mE 2 的K u p f f e r 细胞激活, 并增加肝细胞谷胱甘肽水平发挥抗氧化 D C A还可有效抑制线粒体的膜转移功能, 稳定细胞及 作用。U 细胞器的膜结构, 进而减少由疏水胆酸及其他毒性物质诱导的 肝细胞凋亡。U D C A可促进内源性胆汁酸向胆小管的排泌, 还 可竞争性抑制内源性胆酸在回肠重吸收, 从而达到降低血清中 D C A可使之成为优势胆汁 胆汁酸浓度的效果。外源性补充 U 酸, 促进肝脏糖原蓄积, 对肝细胞具有保护作用。 U D C A还可 发挥免疫调节, 机制主要为: ( 1 ) 降低 P B C患者肝细胞膜主要 组织相容性复合体( m a j o r h i s t o c o m p a t i b i l i t yc o m p l e x ,M H C )- 1 的过度表达; ( 2 ) 抑制胆管上皮和肝细胞异常的人类白细胞抗 原( h u m a nl e u c o c y t e a n t i g e n ,H L A ) 的表达; ( 3 ) 抑制外周血中 B 淋巴细胞及单核细胞抗体的产生; ( 4 ) 抑制白细胞介素( I L ) 2 、 I L- 4 、 肿瘤坏死因子( T N F ) I F N ) 的产生, 减轻炎 α及干扰素( 症反应, 并提高血清 I L- 1 0 、 I L- 1 2水平; ( 5 ) 可直接与糖皮质 激素受体结合发挥免疫调节作用。胆道梗阻、 急性胆系感染时
- 1 - 1 禁用。目前 U D C A1 3 1 5m g ·k g ·d 是公认的 P B C最佳
N O ) 在下丘脑合成减少; ( 5 ) 外周肌肉功能的紊乱。 ( 中枢神经兴奋药莫达非尼可一定程度改善患者乏力症状。
1 7 ] J o n e s 等[ 针对 2 1例 P B C患者的乏力及白天昏睡症状, 应用
结果表明乏力程度明显缓解, 莫达非尼 2个月后评估其疗效, 睡眠质量也明显改善。 5 ㊀P B C患者瘙痒的治疗 顽固性瘙痒严重影响患者的生活质量, 甚至可诱发精神异 常。胆汁淤积性瘙痒的发生机制尚不清楚, 目前认为与胆汁淤 积后刺激肝脏释放某些致痒因子相关。致痒因子可在血浆中 蓄积, 刺激皮肤的瘙痒神经纤维, 该刺激进一步传递至脊髓及 大脑。致痒因子也可直接进入大脑来改变神经递质的释放, 从 而引起瘙痒感。 消胆胺, 别名考来烯胺, 是针对胆汁淤积性瘙痒的首选治 疗药物。其是一种胆汁酸树脂, 与肠道内源性胆酸结合阻碍胆 酸重吸收, 可使胆酸的排泄量较正常增加 3 1 5倍, 疗效显著。 鉴于消胆胺可以与 U D C A在肠道中结合, 阻碍吸收, 故P B C患 者需两药联合治疗时, 建议提前 4h服用消胆胺以保证疗效。 甲状腺素、 地高辛、 避孕药等可能干扰消胆胺的吸收, 故也建议 在应用其他药物 4h内不与消胆胺同服。消胆胺主要副作用 是脂肪吸收不良、 便秘、 厌食和胀气相关的肠胃不适,尽管味 道难闻, 但通常耐受性尚可。 利福平具有促进胆汁酸代谢和分泌的功能, 一定程度上可减 少胆汁酸淤积, 改善瘙痒。利福平治疗瘙痒的剂量为 3 0 0m g / d 。 患者服药期间可出现一过性的感冒症状、 恶心、 食欲下降、 溶血性 贫血和肾损伤, 但停药后可很快缓解。利福平治疗胆汁淤积性瘙 痒较为安全, 儿童患者也可应用。但应注意利福平可诱导部分患 者发生药物性肝损伤, 甚至加重胆汁淤积, 需与 P B C患者本身的 肝功能异常鉴别, 故用药期间注意检测肝功能变化。 内源性阿片拮抗剂纳洛酮和纳曲酮也可用于治疗瘙痒。
1 ] , 幽门螺杆菌、 克雷伯杆菌、 奇异变形杆菌、 金黄色葡 素之一 [
迁至地区发病率趋于一致。在遗传、 感染以及环境等多种因
3 - 6 ] 的作用下, 介导了一系列针对胆管上皮细胞的特异性免 素[
疫损伤, 进而诱发了肝内小胆管慢性非化脓性破坏性胆管炎、 肝实质损伤及胆汁淤积; 而疏水性胆汁酸的长期淤积又可进一 步损伤胆管上皮细胞并致使胆管丧失, 甚至损伤肝细胞, 最终 导致肝纤维化及肝硬化的发生。