T细胞凋亡在肿瘤免疫逃避中的作用
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目前 ,只有少数几种肿瘤细胞株的功能性 FasL 表 达得到公认 ,肿瘤表达 FasL 引起 T 淋巴细胞凋亡的 理论并不具有普遍意义 ,其他 T 细胞凋亡诱发机制存 在 ,共同实现肿瘤的免疫逃避 。 2. 1. 2 TRA IL : TRA IL 属于 Ⅱ型跨膜蛋白 ,是 TN F 家族的一个成员 ,它通过死亡信号受体 DR4 和 DR5 引起激活的 T 淋巴细胞凋亡 。研究表明 ,表达 TRA IL 的肿瘤细胞能通过 TRA IL 依赖的途径引起激活的 T 淋巴细胞和 TRA IL 敏感的 T 淋巴细胞凋亡 。在动物 实验中 ,与 TRA IL 阴性细胞相比 ,通过基因工程表达 TRA IL 的乳腺癌细胞生长更快 ,免疫排斥的概率降 低 。而表达 TRA IL 的甲状腺乳头状癌细胞株能引起 TRA IL 敏感的 T 淋巴细胞株 BJ AB 凋亡[7] 。 2. 1. 3 TAA : 乳腺癌表达多种能被宿主识别的肿瘤 相关抗原 ,但宿主对它的免疫反应通常是无效和微弱 的 。乳腺癌 TAA 中 , DF3ΠMUC1 (breast carcinoma2as2 sociated mucin antigen) 可引起激活的 T 细胞凋亡 ,与 DF3ΠMUC1 表达影响乳腺癌患者免疫反应性的临床 观察相关 。另外一种 TAA RCAS1 ( receptor2binding cancer antigen expressed on SiSo cells) 在多种肿瘤中表 达 ,包括 T 淋巴细胞的多种细胞表达其受体 ,并且 T 细胞在激活后其表达上调 。表达 RCAS1 的肿瘤细胞 可以抑制 RCAS1 受体阳性 T 淋巴细胞生长 ,并引起 其凋亡[8 ] 。
作者简介 :高文涛 (19732) ,男 ,山西太原人 ,博士 。
与健康人相比 ,出现显著的自发凋亡 ,其凋亡与死亡受 体 Fas 与 TN FR 相关 ,各淋巴细胞子集均出现不同程 度的 自 发 凋 亡 , 其 中 以 CD3 + ΠCD8 + 细 胞 凋 亡 最 显 著[1] 。
原位 TUN EL 实验证实在多种实体瘤肿瘤部位和 引流淋巴结存在高比例的 TIL 凋亡 ,从淋巴结提取分 离的 TIL 、已建株的肿瘤特异反应性 T 淋巴细胞在与 相应肿瘤细胞共孵育后发生凋亡 ,此现象与 M HC 限 制的肿瘤免疫识别有关 ,而不受肿瘤是否表达 FasL 的 影响[2 ,3] 。肿瘤细胞还可以 M HC 非限制的形式 , 通 过 FasL 表达引起共孵育的 J urkat 细胞凋亡 。同样现 象也在动物实验和体内试验中得到证实[3 ,4 ] 。
(收稿日期 :2002210211 修回日期 :2003201205)
T 细胞凋亡在肿瘤免疫逃避中的作用
高文涛综述 张一楚审校
(上海第二医科大学新华医院普通外科 ,上海 200092)
摘要 :肿瘤细胞通过多种途径引起肿瘤反应性 T 细胞凋亡是肿瘤实现免疫逃避的重要机制之一 ,现总结肿瘤免疫中 T 细胞凋亡的证据 、实现途径和细胞信号传导机制的研究进展 。
2 肿瘤免疫中 T 细胞凋亡的诱发机制 肿瘤细胞可以通过多条途径引起 T 淋巴细胞凋
亡 ,包括直接途径和间接途径 。 2. 1 直接途径
肿瘤细胞可以通过表达凋亡因子包括 FasL 、肿瘤 坏死因子相关凋亡配体 ( TRA IL ) 和某些肿瘤相关抗 原 ,直接杀伤和引起 T 细胞凋亡 。 2. 1. 1 FasL : 肿瘤表达 FasL 引起 T 淋巴细胞凋亡 的理论于 1996 年提出 ,其理论包括 :肿瘤细胞表达功 能性 FasL ,肿瘤细胞对 Fas2FasL 介导的凋亡抵抗 ;肿 瘤反应性淋巴细胞表达 Fas 和对 Fas2FasL 诱导的凋 亡敏感性上调 。
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2. 2 间接途径 生理状态下 T 细胞凋亡有两种类型 ,即生存刺激
丧失引起的被动性细胞死亡和 T 细胞激活后引起的 激活诱导的细胞死亡 (A ICD) 。T 细胞识别肿瘤抗原 后激活 ,凋亡敏感性增加 ;肿瘤低表达 M HC、B721 ,分 泌免疫抑制因子 ,引起 TH1 反应向 TH2 的偏移和淋 巴细胞子集相互作用 ,使生存因子下调和凋亡保护因 子丧失 ,两种因素相辅相成共同促进 T 细胞凋亡 。
国外医学肿瘤学分册 2003 年 6 月 第 30 卷 第 3 期
lated apoptosis2inducing ligand ( TRAIL ) contributes to interferon γ2dependent natural killer cell protection from tumor metastasis[J ] . J Exp Med ,2001 ,193 (6) : 6612670. [26 ] Takeda K ,Smyt h MJ , Cretney E , et al . Critical role for tumor ne2 crosis factor2related apoptosis2inducing ligand in immune surveillance against tumor development [J ] . J Exp Med ,2002 ,195 (2) :1612169. [ 27 ] Cretney E , Takeda K , Yagita H , et al . Increased susceptibility to tumor initiation and metastasis in TNF2related apoptosis2inducing li2 gand2deficient mice[J ] . J Immunol ,2002 ,168 (3) :135621361.
缺乏生存刺激因子如生长因子和共刺激分子 ,能 通过线粒体途径引起 T 细胞凋亡 。肿瘤细胞低表达 共刺激分子 B721 ,缺乏免疫识别的第二信号 ,不但影 响免疫识别 ,还能引起 T 细胞失能 (anergy) 和凋亡敏 感性增加 。另外 ,肿瘤分泌免疫抑制因子如 IL4 、IL2 10 、T GF2β,抑制 T 细胞 IL22 、IFN2γ产生和 T 细胞 IL2 2 受体表达[2 ,10 ] 。M HC2 Ⅱ分子和 B721 分子转染肿瘤 细胞后 ,使 T 细胞 IL22 和 IFN2γ 分泌增加 , Fas2FasL 表达和凋亡敏感性下降 。
肿瘤引起 T 淋巴细胞凋亡的现象已在体内和体 外试验中均得到证实 。肿瘤可以通过 M HC 限制和非 限制的方式 ,引起肿瘤浸润 T 淋巴细胞 ( TIL ) 、周围血 淋巴细胞和 J urkat T 细胞凋亡 。进展期肿瘤患者免疫 功能受损 ,其周围血 T 淋巴细胞的增生能力和细胞毒 性反应性下降 。研究表明从头颈部肿瘤和恶性黑色素 瘤患者周围血提取的淋巴细胞在体外培养 24 小时后 ,
国外医学肿瘤学分册 2003 年 6 月 第 30 卷 第 3 期
先前研究表明多种肿瘤细胞株和肿瘤组织标本包 括胃癌 、结肠癌 、食管癌 、肺癌和黑色素瘤细胞表达 FasL mRNA 和 FasL 蛋白 ,同时肿瘤细胞低表达 Fas , p53 、FL IP 和 Bcl22 等凋亡调控和传导因子变异 ,使凋 亡敏感性下降 ;激活的 T 淋巴细胞和 TIL 其 Fas 表达 增加 ,对凋亡敏感性增高 ;通过 J AM test 检测到表达 FasL 的肿瘤细胞可以引起 Fas 表达的 T 淋巴细胞 (包 括 J urkat 细胞 、L12102Fas 细胞和 TIL) 凋亡[5] 。
A ICD 指激活的 T 淋巴细胞在再次受到同样抗原 刺激后发生凋亡的现象 ,是机体调节免疫耐受和免疫 平衡的重要机制 。其主要效应分子包括 Fas2FasL 和 TN F 及其配基 ,通过死亡受体介导的信号传导机制引 起细胞凋亡 。在肿瘤免疫中 , T 细胞识别肿瘤抗原激 活后 ,由于其他免疫逃避机制的存在 ,不能有效杀灭肿 瘤细胞 ,肿瘤抗原的长期存在和重复刺激引起 T 细胞 A ICD 。已经证明 ,多种黑色素瘤细胞不表达 FasL ,但 其肿瘤反应性 TIL 细胞表面 Fas2FasL 表达增高 ,在受 到 CD23 抗体或同源肿瘤刺激后发生显著凋亡 , Fas 抗 体能完全阻断其凋亡 , TN F 抗体无作用 ,表明 A ICD 主要通过 Fas2FasL 而非 TN F2TRA IL 进行[9] 。
关键词 :肿瘤免疫 ;免疫逃避 ;凋亡 ; T 淋巴细胞 中图分类号 : R730. 231 文献标识码 :A 文章编号 :100028225 (2003) 0320174203
机体对肿瘤的免疫反应主要是 T 细胞介导的细 胞免疫反应 ,虽然多种肿瘤特异和肿瘤相关抗原已经 分离鉴定 ,肿瘤免疫反应的先决条件已经具备 ,但在大 多数情况下 ,机体对肿瘤的免疫反应是无效和微弱的 , 主要原因是肿瘤在与机体的对抗和选择过程中发展的 免疫逃避和免疫抑制机制 。除低表达主要组织相容性 抗原 Ⅰ(M HC Ⅰ) ,不表达 M HC Ⅱ和共刺激分子配基 如 B7 、肿瘤抗原的丧失和遮蔽等被动逃避机制外 ,肿 瘤还分泌免疫抑制因子如转化生长因子β( T GF2β) 、 IL24 和 IL210 主动抑制肿瘤免疫 。最新研究表明 ,肿 瘤能通过重定向细胞免疫 ( TH1 ≥TH2 ) 、激 活 N K 1. 1 + ΠCD3 + 细胞和表达 Fas 配基等多种机制引起肿瘤 反应性 T 淋巴细胞的凋亡 。避免肿瘤免疫中的 T 淋 巴细胞凋亡 ,将对发展成功的肿瘤疫苗战略和过继免 疫有重要意义 。 1 肿瘤免疫中 T 细胞凋亡的证据
但肿瘤细胞是否能表达功能性 FasL 以及肿瘤表 达 FasL 的意义仍存在争议 。方法学问题如标本中其 他细胞的 RNA 污染 、FasL 抗体的特异性差 、J AM 检 测的标准化问题是某些争议的原因 。研究表明 ,采用 高特异性 FasL 抗体 ,发现虽然在结肠癌细胞株和黑色 素瘤细胞的提取物中表达 FasL mRNA 和 FasL 蛋白 , 但流式细胞仪和激光共聚焦显微镜未能检测到肿瘤细 胞膜上的 FasL 表达 ,采用改良的 J AM 检测技术发现 肿瘤细胞株不能引起 J urkat 细胞和 L12102Fas 细胞凋 亡 。在同种异体免疫反应中 , FasL 基因转染的肿瘤细 胞与 Fas 阴性细胞相比 ,并未体现出免疫逃避优势 ,在 有些研究中甚至被宿主更快排斥[6] 。
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of plasmacytoid tumors in mice wit h defective fas2fas li gand interac2 tions[J ] . J Exp Med , 1998 ,187 (11) : 182521838. [ 23 ] Rosen D , Байду номын сангаасi J H , Keidar S , et al . Tumor immunity in perforin2de2 ficient mice : a role for CD95 ( FasΠAPO21) [J ] . J Immunol ,2000 , 164 (6) :322923235. [ 24 ] Takeda K , Hayakawa Y , Smyt h MJ , et al . Involvement of tumor necrosis factor2related apoptosis2inducing ligand in surveillance of tu2 mor metastasis by liver natural killer cells[J ] . Nat Med ,2001 ,7 (1) : 942100 . [ 25 ] Smyt h MJ , Cretney E , Takeda K , et al . Tumor necrosis factor2re2
作者简介 :高文涛 (19732) ,男 ,山西太原人 ,博士 。
与健康人相比 ,出现显著的自发凋亡 ,其凋亡与死亡受 体 Fas 与 TN FR 相关 ,各淋巴细胞子集均出现不同程 度的 自 发 凋 亡 , 其 中 以 CD3 + ΠCD8 + 细 胞 凋 亡 最 显 著[1] 。
原位 TUN EL 实验证实在多种实体瘤肿瘤部位和 引流淋巴结存在高比例的 TIL 凋亡 ,从淋巴结提取分 离的 TIL 、已建株的肿瘤特异反应性 T 淋巴细胞在与 相应肿瘤细胞共孵育后发生凋亡 ,此现象与 M HC 限 制的肿瘤免疫识别有关 ,而不受肿瘤是否表达 FasL 的 影响[2 ,3] 。肿瘤细胞还可以 M HC 非限制的形式 , 通 过 FasL 表达引起共孵育的 J urkat 细胞凋亡 。同样现 象也在动物实验和体内试验中得到证实[3 ,4 ] 。
(收稿日期 :2002210211 修回日期 :2003201205)
T 细胞凋亡在肿瘤免疫逃避中的作用
高文涛综述 张一楚审校
(上海第二医科大学新华医院普通外科 ,上海 200092)
摘要 :肿瘤细胞通过多种途径引起肿瘤反应性 T 细胞凋亡是肿瘤实现免疫逃避的重要机制之一 ,现总结肿瘤免疫中 T 细胞凋亡的证据 、实现途径和细胞信号传导机制的研究进展 。
2 肿瘤免疫中 T 细胞凋亡的诱发机制 肿瘤细胞可以通过多条途径引起 T 淋巴细胞凋
亡 ,包括直接途径和间接途径 。 2. 1 直接途径
肿瘤细胞可以通过表达凋亡因子包括 FasL 、肿瘤 坏死因子相关凋亡配体 ( TRA IL ) 和某些肿瘤相关抗 原 ,直接杀伤和引起 T 细胞凋亡 。 2. 1. 1 FasL : 肿瘤表达 FasL 引起 T 淋巴细胞凋亡 的理论于 1996 年提出 ,其理论包括 :肿瘤细胞表达功 能性 FasL ,肿瘤细胞对 Fas2FasL 介导的凋亡抵抗 ;肿 瘤反应性淋巴细胞表达 Fas 和对 Fas2FasL 诱导的凋 亡敏感性上调 。
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2. 2 间接途径 生理状态下 T 细胞凋亡有两种类型 ,即生存刺激
丧失引起的被动性细胞死亡和 T 细胞激活后引起的 激活诱导的细胞死亡 (A ICD) 。T 细胞识别肿瘤抗原 后激活 ,凋亡敏感性增加 ;肿瘤低表达 M HC、B721 ,分 泌免疫抑制因子 ,引起 TH1 反应向 TH2 的偏移和淋 巴细胞子集相互作用 ,使生存因子下调和凋亡保护因 子丧失 ,两种因素相辅相成共同促进 T 细胞凋亡 。
国外医学肿瘤学分册 2003 年 6 月 第 30 卷 第 3 期
lated apoptosis2inducing ligand ( TRAIL ) contributes to interferon γ2dependent natural killer cell protection from tumor metastasis[J ] . J Exp Med ,2001 ,193 (6) : 6612670. [26 ] Takeda K ,Smyt h MJ , Cretney E , et al . Critical role for tumor ne2 crosis factor2related apoptosis2inducing ligand in immune surveillance against tumor development [J ] . J Exp Med ,2002 ,195 (2) :1612169. [ 27 ] Cretney E , Takeda K , Yagita H , et al . Increased susceptibility to tumor initiation and metastasis in TNF2related apoptosis2inducing li2 gand2deficient mice[J ] . J Immunol ,2002 ,168 (3) :135621361.
缺乏生存刺激因子如生长因子和共刺激分子 ,能 通过线粒体途径引起 T 细胞凋亡 。肿瘤细胞低表达 共刺激分子 B721 ,缺乏免疫识别的第二信号 ,不但影 响免疫识别 ,还能引起 T 细胞失能 (anergy) 和凋亡敏 感性增加 。另外 ,肿瘤分泌免疫抑制因子如 IL4 、IL2 10 、T GF2β,抑制 T 细胞 IL22 、IFN2γ产生和 T 细胞 IL2 2 受体表达[2 ,10 ] 。M HC2 Ⅱ分子和 B721 分子转染肿瘤 细胞后 ,使 T 细胞 IL22 和 IFN2γ 分泌增加 , Fas2FasL 表达和凋亡敏感性下降 。
肿瘤引起 T 淋巴细胞凋亡的现象已在体内和体 外试验中均得到证实 。肿瘤可以通过 M HC 限制和非 限制的方式 ,引起肿瘤浸润 T 淋巴细胞 ( TIL ) 、周围血 淋巴细胞和 J urkat T 细胞凋亡 。进展期肿瘤患者免疫 功能受损 ,其周围血 T 淋巴细胞的增生能力和细胞毒 性反应性下降 。研究表明从头颈部肿瘤和恶性黑色素 瘤患者周围血提取的淋巴细胞在体外培养 24 小时后 ,
国外医学肿瘤学分册 2003 年 6 月 第 30 卷 第 3 期
先前研究表明多种肿瘤细胞株和肿瘤组织标本包 括胃癌 、结肠癌 、食管癌 、肺癌和黑色素瘤细胞表达 FasL mRNA 和 FasL 蛋白 ,同时肿瘤细胞低表达 Fas , p53 、FL IP 和 Bcl22 等凋亡调控和传导因子变异 ,使凋 亡敏感性下降 ;激活的 T 淋巴细胞和 TIL 其 Fas 表达 增加 ,对凋亡敏感性增高 ;通过 J AM test 检测到表达 FasL 的肿瘤细胞可以引起 Fas 表达的 T 淋巴细胞 (包 括 J urkat 细胞 、L12102Fas 细胞和 TIL) 凋亡[5] 。
A ICD 指激活的 T 淋巴细胞在再次受到同样抗原 刺激后发生凋亡的现象 ,是机体调节免疫耐受和免疫 平衡的重要机制 。其主要效应分子包括 Fas2FasL 和 TN F 及其配基 ,通过死亡受体介导的信号传导机制引 起细胞凋亡 。在肿瘤免疫中 , T 细胞识别肿瘤抗原激 活后 ,由于其他免疫逃避机制的存在 ,不能有效杀灭肿 瘤细胞 ,肿瘤抗原的长期存在和重复刺激引起 T 细胞 A ICD 。已经证明 ,多种黑色素瘤细胞不表达 FasL ,但 其肿瘤反应性 TIL 细胞表面 Fas2FasL 表达增高 ,在受 到 CD23 抗体或同源肿瘤刺激后发生显著凋亡 , Fas 抗 体能完全阻断其凋亡 , TN F 抗体无作用 ,表明 A ICD 主要通过 Fas2FasL 而非 TN F2TRA IL 进行[9] 。
关键词 :肿瘤免疫 ;免疫逃避 ;凋亡 ; T 淋巴细胞 中图分类号 : R730. 231 文献标识码 :A 文章编号 :100028225 (2003) 0320174203
机体对肿瘤的免疫反应主要是 T 细胞介导的细 胞免疫反应 ,虽然多种肿瘤特异和肿瘤相关抗原已经 分离鉴定 ,肿瘤免疫反应的先决条件已经具备 ,但在大 多数情况下 ,机体对肿瘤的免疫反应是无效和微弱的 , 主要原因是肿瘤在与机体的对抗和选择过程中发展的 免疫逃避和免疫抑制机制 。除低表达主要组织相容性 抗原 Ⅰ(M HC Ⅰ) ,不表达 M HC Ⅱ和共刺激分子配基 如 B7 、肿瘤抗原的丧失和遮蔽等被动逃避机制外 ,肿 瘤还分泌免疫抑制因子如转化生长因子β( T GF2β) 、 IL24 和 IL210 主动抑制肿瘤免疫 。最新研究表明 ,肿 瘤能通过重定向细胞免疫 ( TH1 ≥TH2 ) 、激 活 N K 1. 1 + ΠCD3 + 细胞和表达 Fas 配基等多种机制引起肿瘤 反应性 T 淋巴细胞的凋亡 。避免肿瘤免疫中的 T 淋 巴细胞凋亡 ,将对发展成功的肿瘤疫苗战略和过继免 疫有重要意义 。 1 肿瘤免疫中 T 细胞凋亡的证据
但肿瘤细胞是否能表达功能性 FasL 以及肿瘤表 达 FasL 的意义仍存在争议 。方法学问题如标本中其 他细胞的 RNA 污染 、FasL 抗体的特异性差 、J AM 检 测的标准化问题是某些争议的原因 。研究表明 ,采用 高特异性 FasL 抗体 ,发现虽然在结肠癌细胞株和黑色 素瘤细胞的提取物中表达 FasL mRNA 和 FasL 蛋白 , 但流式细胞仪和激光共聚焦显微镜未能检测到肿瘤细 胞膜上的 FasL 表达 ,采用改良的 J AM 检测技术发现 肿瘤细胞株不能引起 J urkat 细胞和 L12102Fas 细胞凋 亡 。在同种异体免疫反应中 , FasL 基因转染的肿瘤细 胞与 Fas 阴性细胞相比 ,并未体现出免疫逃避优势 ,在 有些研究中甚至被宿主更快排斥[6] 。
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of plasmacytoid tumors in mice wit h defective fas2fas li gand interac2 tions[J ] . J Exp Med , 1998 ,187 (11) : 182521838. [ 23 ] Rosen D , Байду номын сангаасi J H , Keidar S , et al . Tumor immunity in perforin2de2 ficient mice : a role for CD95 ( FasΠAPO21) [J ] . J Immunol ,2000 , 164 (6) :322923235. [ 24 ] Takeda K , Hayakawa Y , Smyt h MJ , et al . Involvement of tumor necrosis factor2related apoptosis2inducing ligand in surveillance of tu2 mor metastasis by liver natural killer cells[J ] . Nat Med ,2001 ,7 (1) : 942100 . [ 25 ] Smyt h MJ , Cretney E , Takeda K , et al . Tumor necrosis factor2re2