T细胞凋亡在肿瘤免疫逃避中的作用
TLR4促进肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗的分子机制研究
TLR4促进肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗的分子机制研究一、本文概述随着对肿瘤发生发展机制的深入研究，越来越多的证据表明，肿瘤细胞能够利用多种机制逃避宿主免疫系统的攻击，从而实现免疫逃逸。
其中， toll样受体4（TLR4）作为一种重要的模式识别受体，在肿瘤免疫逃逸和凋亡抵抗中发挥了关键作用。
本文旨在深入探讨TLR4在肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗中的分子机制，以期能为肿瘤免疫治疗提供新的思路和方法。
我们将对TLR4的基本结构和功能进行简要介绍，明确其在天然免疫和适应性免疫中的重要作用。
然后，我们将详细阐述TLR4如何被肿瘤细胞利用，通过调控免疫细胞的功能，实现免疫逃逸。
这包括但不限于抑制抗原提呈细胞的成熟和活化，抑制T细胞的增殖和活化，以及促进免疫抑制性细胞的生成和功能等。
接下来，我们将关注TLR4在肿瘤细胞凋亡抵抗中的作用。
我们将从凋亡信号通路的角度，探讨TLR4如何调控凋亡相关分子的表达，从而抵抗凋亡。
这包括但不限于抑制凋亡诱导信号的传递，下调凋亡执行分子的表达，以及促进抗凋亡分子的表达等。
我们将对TLR4在肿瘤免疫治疗中的潜在应用进行探讨。
我们将结合目前的研究进展，分析以TLR4为靶点的肿瘤免疫治疗策略的优点和挑战，以及未来的发展方向。
通过本文的综述，我们期望能够更深入地理解TLR4在肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗中的分子机制，从而为肿瘤免疫治疗提供新的理论支持和实践指导。
二、TLR4与肿瘤免疫逃逸肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过一系列机制逃避宿主免疫系统的攻击，从而得以在体内生长和扩散。
近年来，越来越多的研究表明，TLR4在这一过程中发挥着重要作用。
TLR4，即 Toll样受体4，是一种模式识别受体，能够识别并响应多种病原体相关分子模式（PAMPs）以及损伤相关分子模式（DAMPs），进而激活下游信号通路，诱导免疫应答。
在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可以通过多种方式上调TLR4的表达。
这些方式包括但不限于基因突变、表观遗传学改变以及微环境信号的影响。
肿瘤免疫逃逸与T淋巴细胞关系的研究进展
肿瘤免疫逃逸与T淋巴细胞关系的研究进展一、本文概述肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过多种机制逃避宿主免疫系统的监视和攻击，从而得以生存和增殖的现象。
T淋巴细胞（T细胞）作为免疫系统中的重要组成部分，对于抗肿瘤免疫应答起着至关重要的作用。
在肿瘤微环境中，T细胞的活性受到多种因素的调控，这些因素包括肿瘤细胞本身分泌的免疫抑制因子、肿瘤微环境中的免疫抑制细胞以及T细胞受体（TCR）信号传导的异常等。
随着研究的深入，人们逐渐认识到肿瘤免疫逃逸与T淋巴细胞之间的关系非常复杂。
肿瘤细胞能够通过影响T细胞的分化、增殖、活化和功能发挥等多个层面，进而抑制T细胞介导的免疫应答。
同时，T细胞在肿瘤微环境中也会发生多种适应性变化，这些变化可能有助于它们在一定程度上克服肿瘤免疫逃逸的障碍。
本文将综述肿瘤免疫逃逸与T淋巴细胞关系的最新研究进展，重点关注肿瘤微环境中T细胞的调节机制、肿瘤免疫逃逸的关键途径以及针对这些机制的潜在治疗策略。
通过深入理解这些相互作用和调控机制，我们期望能够为开发新的肿瘤免疫治疗手段提供理论基础和实践指导。
二、肿瘤免疫逃逸的基本概念肿瘤免疫逃逸是癌症生物学中的一个核心概念，它描述了肿瘤细胞如何成功规避宿主免疫系统的识别与清除，进而持续生长、增殖并最终形成恶性肿瘤的过程。
这一现象的复杂性和多样性反映了肿瘤细胞与免疫系统之间激烈的动态交互和适应性演化，是肿瘤得以进展和转移的关键因素之一。
免疫抑制信号传导：肿瘤细胞通过上调免疫检查点分子，如程序性死亡配体1（PDL1），与效应T细胞表面的相应受体PD1结合，触发负向信号传导途径，导致T细胞功能抑制或“耗竭”，无法有效执行对肿瘤细胞的杀伤任务。
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）等其他检查点分子也在免疫逃逸中起重要作用，它们通过干扰T细胞激活和增殖的早期阶段，限制免疫反应的强度。
免疫编辑与耐受：肿瘤细胞不仅被动地躲避免疫攻击，还通过选择性进化，形成具有免疫原性较低或完全缺失的亚克隆，即所谓的“冷肿瘤”。
细胞凋亡在免疫系统中的作用及其机制研究
细胞凋亡在免疫系统中的作用及其机制研究细胞凋亡是一种重要的细胞死亡方式，它在免疫系统中发挥着重要作用。
细胞凋亡是一种被控制、有序和能够对组织和器官功能产生影响的细胞死亡方式，它具有清除病原微生物、维持组织稳态和细胞内恶性组织扩散等重要功能。
在免疫系统中，细胞凋亡发挥着清除病原微生物和保持免疫平衡的重要作用。
当机体受到感染时，免疫细胞会识别并清除病原微生物。
一旦感染得到控制，细胞凋亡就会被触发以清除过多的免疫细胞，防止免疫反应过度导致组织损伤。
此外，在机体内部维持免疫平衡的过程中，细胞凋亡也发挥着重要作用。
细胞凋亡可以清除异常细胞和自身免疫细胞，维持免疫系统的正常功能。
细胞凋亡的机制研究表明，细胞凋亡受到一系列调控因子的调节。
其中最重要的是细胞凋亡的两条信号通路：外源性途径（外源性死亡受体通路）和内源性途径（线粒体通路）。
外源性途径是由细胞外部的信号分子（例如肿瘤坏死因子和Fas配体）与细胞表面上的受体结合，通过信号级联反应活化半胱氨酸蛋白酶家族的酶，从而引发细胞凋亡。
内源性途径主要是通过线粒体释放细胞内储存的细胞凋亡相关蛋白（例如细胞色素C和活化因子-1）到细胞质中，然后这些蛋白与拥有亲死控制活性的蛋白如凋亡原型caspase-9相结合，最终启动细胞凋亡过程。
此外，细胞内其他因子和信号通路也参与了细胞凋亡的调控。
例如，Bcl-2家族蛋白可以调节细胞凋亡过程。
Bcl-2蛋白可以抑制线粒体途径的细胞凋亡，而一些其他Bcl-2家族成员如Bax和Bad等蛋白则会促进细胞凋亡。
除了Bcl-2家族，其他因子如p53、ATM、ATR等的异常表达或突变也可能导致细胞凋亡的失控。
细胞凋亡在免疫系统中的作用及其机制研究具有重要意义。
研究细胞凋亡的调控机制可以增加对细胞凋亡的理解，有助于寻找新的免疫治疗手段。
例如，针对细胞凋亡通路的药物和治疗策略可以用于治疗一些免疫性疾病，如自身免疫病和免疫缺陷病。
此外，研究细胞凋亡的机制也有助于对肿瘤的治疗。
细胞增殖与凋亡在肿瘤发生中的作用机制
细胞增殖与凋亡在肿瘤发生中的作用机制肿瘤是一种严重的疾病，其发生机制复杂，受到多种因素的影响。
其中，细胞增殖与凋亡是肿瘤发生过程中最为关键的机制之一。
本文将深入探讨细胞增殖与凋亡在肿瘤发生中的作用机制。
一、细胞增殖的基本原理细胞增殖是细胞分裂和生长的过程，是细胞生命活动中最基本的过程之一。
在正常情况下，细胞增殖受到严格的控制，以保证细胞的数量和质量都符合机体需要。
当机体需要大量细胞时，细胞增殖会增加，反之则会减少。
细胞增殖主要由两个过程组成：DNA复制和细胞分裂。
在DNA复制过程中，细胞会将其自身的DNA复制一份，从而增加DNA的数量。
而在细胞分裂过程中，细胞会将复制过后的DNA 平分到两个细胞之间，形成两个新的细胞。
在细胞增殖过程中，有许多因素可以影响细胞的增殖速度，如细胞因子、生长因子等。
这些因素可以通过与细胞膜上的受体结合，从而促进或抑制细胞增殖。
二、细胞增殖与肿瘤发生在肿瘤发生中，细胞增殖是一个至关重要的过程。
肿瘤细胞的特点之一是快速的增殖速度。
这种快速增殖是由多种因素引起的。
首先，癌细胞的生长因子和细胞因子水平往往异常高。
这些物质可以刺激癌细胞的增殖，从而导致肿瘤的快速发展。
其次，癌细胞的染色体异常往往会导致基因的突变或失控，从而导致细胞增殖不受正常的调控。
此外，癌细胞的生存环境和正常细胞也有所不同。
癌细胞常常处于低氧、高酸、高温、高压等极端的环境下，这些状况会通过多种方式促进肿瘤细胞的增殖。
三、细胞凋亡的基本原理细胞凋亡是一种自我调控的程序化细胞死亡过程，通常用于清除机体中不需要的或有害的细胞。
细胞凋亡的过程是高度规范的。
首先，细胞会通过外部和内部信号检测到自身存在问题。
然后，它会通过一系列反应，包括增强自我消化和压制自我生长等，最终导致自身死亡。
在细胞凋亡过程中，有两条主要的信号通路：内源性途径和外源性途径。
内源性途径是由于细胞内部的某些问题而引起的，如DNA损伤等。
外源性途径通常是由于外部信号引起的，如细胞因子的缺失、外部化学物质的刺激等。
细胞增殖与凋亡途径及其在肿瘤治疗中的应用
细胞增殖与凋亡途径及其在肿瘤治疗中的应用细胞增殖和凋亡是生物体内最为重要的细胞信号传导途径之一。
它们对于生物的正常发育和组织修复、再生起到至关重要的作用。
而在肿瘤的形成和治疗中，细胞增殖和凋亡也扮演着非常重要的角色。
本文将对细胞增殖和凋亡途径的基本原理进行介绍，并阐述它们在肿瘤治疗中的应用。
一、细胞增殖途径细胞增殖是细胞在分裂周期中不断重复的过程，其分为四个阶段：G1期、S期、G2期以及M期。
在这个过程中，细胞必须依赖于复杂的信号传导途径来保证正常的增殖过程。
其中最为关键的信号通路是细胞周期调控蛋白（CDK）-细胞周期抑制蛋白（CKI）信号通路。
CDK与CKI是相互作用的蛋白，可以控制细胞周期的进程。
在G1到S期间，CDK的活性升高，CKI的表达下降，这时间细胞进入S期。
而在S和G2期间，CDK和CKI的相互作用表明细胞的生长阶段已经完成，而进入M期。
此外，各种外界环境因素（例如DNA损伤）也会影响CDK与CKI的相互作用，归纳为细胞应激信号通路。
现代肿瘤治疗中，细胞增殖途径的调控成为了关键的治疗手段。
例如，一些药物可以通过抑制CDK与CKI的相互作用来诱导细胞的凋亡，从而防止癌细胞增殖。
二、细胞凋亡途径细胞凋亡是由于DNA损伤、外界压力或其他原因引起的一种自我死亡的程序性途径。
细胞凋亡的主要机制包括线粒体途径和死亡受体途径。
线粒体途径主要是由于线粒体膜受到损伤，导致线粒体内部的细胞色素c溢出，从而触发细胞凋亡。
而死亡受体途径则是由于外界信号分子与细胞表面的受体结合，从而引起一连串的细胞内磷酸化反应，并最终导致细胞凋亡。
肿瘤细胞与正常细胞有一个重要的区别，就是其凋亡途径被失调了。
一般来说，肿瘤细胞会通过多种机制来逃避凋亡，使得它们无法被细胞凋亡途径所消灭。
因此，目前肿瘤治疗中，研究细胞凋亡途径的调控成为一个热门的领域。
三、细胞增殖与凋亡在肿瘤治疗中的应用在肿瘤治疗中，许多药物都是设计用来干扰细胞增殖和凋亡的途径，从而达到杀死癌细胞的目的。
免疫治疗在肿瘤治疗中的应用研究
免疫治疗在肿瘤治疗中的应用研究引言肿瘤是一种严重的疾病，一直以来都是医学领域中备受关注的热点话题。
传统的治疗方式包括手术、放射和化疗等，但是这些治疗方式一般会对身体造成一定的副作用和损伤。
近年来，免疫治疗被认为是肿瘤治疗领域的一次重大突破。
它可以拓宽肿瘤治疗的思路，实现治疗效果的最大化，减少患者所承受的副作用。
在这篇文章中，我们将针对免疫治疗在肿瘤治疗方面的应用进行深入研究。
第一部分：免疫治疗的概述免疫治疗是一种通过增强或调节机体的免疫功能，来抑制或杀死肿瘤细胞的治疗方法。
免疫系统可以识别、攻击和消灭那些“异己”的细胞，这也是肿瘤细胞容易被免疫系统攻击的原因。
传统的免疫治疗包括自体免疫细胞治疗、细胞因子治疗等。
自体免疫细胞治疗，是指将患者自身的免疫细胞分离、扩增并重新灌注入体内，增强患者自身的免疫力。
细胞因子治疗，是指通过注射或其他方式，给予机体以细胞因子的刺激，激活机体的免疫防御机制，达到治疗作用。
但是这些传统的免疫治疗方法存在着一些问题，如细胞来源受限、疗效难以保证等。
因此，随着免疫学和生物技术的不断发展，人体免疫系统的高效性和精准性被更好地理解，一些新的免疫治疗方法也开始被应用到肿瘤治疗中。
第二部分：免疫检查点抑制剂的应用免疫检查点抑制剂是近年来肿瘤治疗领域的一个热门话题。
肿瘤细胞可以通过激活错误抗原或抑制免疫细胞的免疫应答，来逃避宿主免疫系统的攻击。
而免疫检查点是免疫应答发生时细胞表面上表达的蛋白质，它可以调节免疫系统的应答，从而抑制了免疫细胞的活性。
抑制剂可通过阻止抗原与免疫元件的联合，可以释放免疫系统对肿瘤细胞的攻击。
PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂是常见的免疫检查点抑制剂。
PD-1抑制剂主要应用于非小细胞肺癌、黑色素瘤和肾细胞癌等多种肿瘤；PD-L1抑制剂可用于治疗肺癌、尿路上皮癌和头颈部肿瘤等；CTLA-4抑制剂主要适用于治疗黑色素瘤。
何巧女等人的研究表明，PD-1抑制剂联合其他治疗方式，治疗非小细胞肺癌具有非常显著的疗效与安全性。
肿瘤的免疫逃逸机制
三、肿瘤细胞缺乏共刺激信号
CD28 B7
LFA-1 ICAM-1
LFA-2 LFA-3 B7主要表达在激活的B细胞表面，树突状细胞，及活动巨 噬细胞也有B7分子表达，而在肿瘤细胞表面的表达缺如。 由于缺乏共刺激信号，不能激活T细胞，相反却诱导了T细 胞耐受。
四、肿瘤细胞的凋亡抵抗和反凋亡
• 1 正常情况下，肿瘤细胞表达Fas，活化的肿瘤 特异性T系报告表达FasL，两者结合介导肿瘤细胞 凋亡。在人类多种肿瘤细胞有Fas的转录水平下调， 有些肿瘤还发生FasL基因突变，从而抑制FasL介 导的细胞凋亡，使得肿瘤细胞逃避免疫攻击。
相关机制
一、肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下（主要 原因） 肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低缺陷或 者低下，致使肿瘤细胞内抗原无法提呈。
MHCⅠ类分子表达低缺陷的原因： 1缺失编码MHCⅠ重链基因的第六号染色体，部分缺失
MHCⅠ重链基因或MHCⅠ等位基因转录下调 2 LMP2，LMP7，TAP1和TAP2缺失或功能异常
Fas相关的磷酸酶1（FAP-1）表达上调 • 3启动子区的甲基化使Caspase-8表达下调 • 4血清sFas(soluable Fas )水平升高。
其中两种治疗方法
• 1阻断Fas介导的对抗肿瘤T细胞的杀伤作用。 • 2增强肿瘤细胞表达Fas分子，回复肿瘤细
胞对Fas的敏感性
五、肿瘤细胞的漏逸
二、肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变
1、肿瘤细胞表达的抗原与正常蛋白差别很小。
免疫选择免疫原性较强的肿瘤可以游到有效的抗 肿瘤免疫应答，已被机体消灭，而那些免疫原性 相对较弱的肿瘤则能逃脱免疫系统的监视而选择 性的繁殖。经过不断的选择，肿瘤的免疫原性越 来越弱。
瘤病毒诱发的肿瘤免疫最强，化学致癌物诱导的肿 瘤免疫原性次之，动物自发性肿瘤的免疫原性最弱。
肿瘤免疫逃逸机制及治疗新思路
肿瘤免疫逃逸机制及治疗新思路肿瘤免疫逃逸（Tumor escape）是指肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而得以在体内生存和增殖的现象。
机体免疫系统具有免疫监视功能，当体内出现恶变细胞时，免疫系统能够识别并通过免疫机制特异地清除这些“非己”细胞，抵御肿瘤的发生发展。
然而，恶变细胞在某些情况下能通过多种机制逃避机体的免疫监视，在体内迅速增殖，形成肿瘤。
也就是说：一方面，机体可通过天然和获得性免疫抵抗肿瘤的发生；另一方面，肿瘤细胞可通过多种机制逃避机体免疫的识别和攻击。
肿瘤的发生与否及转归如何都取决于这两方面的总体作用。
肿瘤免疫逃逸机制的深入研究，为探讨肿瘤免疫治疗提供了新思路。
目前有很多致力于逆转体内肿瘤免疫逃逸的免疫治疗方案，其中相当一部分已经应用于临床。
本文简要阐述了近年来肿瘤免疫逃逸机制和免疫治疗的研究进展。
多种机制参与了肿瘤免疫逃逸。
其中免疫监视的免疫“选择”也促使了肿瘤得以逃避免疫攻击。
免疫监视学说的新观点认为，机体免疫系统可清除机体中对免疫应答敏感的肿瘤细胞，而对免疫应答不敏感的肿瘤细胞则被“选择性”的存留下来并得以快速增殖。
因此认为免疫监视一方面也促使这些具有免疫逃逸能力的肿瘤细胞快速增殖，机体抗肿瘤免疫能力越来越弱。
然而，免疫“选择”的前提是肿瘤细胞获得抵御免疫攻击和/或抑制机体免疫应答的能力，即获得免疫逃逸的能力。
免疫耐受、免疫抑制和免疫衰老是肿瘤获得免疫逃逸能力的主要机制。
1. 分泌免疫抑制因子或激活免疫抑制细胞研究发现，某些肿瘤细胞能通过自分泌或旁分泌形式分泌免疫抑制因子，如转化生长因子β（TGF-β）、白细胞介素-6（IL-6）和前列腺素E（PGE2）等，能抑制机体对肿瘤细胞的杀伤。
肿瘤可诱导机体产生免疫抑制细胞，对机体抗肿瘤免疫应答起着负性调节作用，是肿瘤免疫逃逸的主要机制之一。
研究证实，肿瘤患者血液和肿瘤组织中存在能够抑制机体抗肿瘤免疫应答的调节性T细胞（Regulatory T cells, Treg）[1]。
细胞凋亡调节在肿瘤治疗中的应用
细胞凋亡调节在肿瘤治疗中的应用随着医学技术的发展，肿瘤治疗方式也在不断的更新换代。
其中，以细胞凋亡调节为主的治疗方法越来越受到医学界的关注。
细胞凋亡是人体细胞自行死亡的一种方式，而细胞凋亡调节则是通过控制这种死亡方式达到治疗肿瘤的目的。
一、细胞凋亡机制细胞凋亡是一种合理且必要的生理过程，它在保持机体内环境平衡和维持正常细胞生长发育表现出重要的调控作用。
在正常情况下，机体通过自身调控细胞生命周期，避免某些细胞不断分裂增殖，从而导致疾病。
而在某些病变状态下，机体失去了对细胞的控制，导致某些细胞不间断增殖，形成了肿瘤。
细胞凋亡主要是通过激活caspase酶的方式将细胞内的核酸和蛋白质降解。
在这个过程中，还会利用PARP等核酸酶来降解DNA，从而让损坏或代谢异常的细胞自行死亡并被排除体外。
二、近些年来，细胞凋亡调节在肿瘤治疗中的应用越来越多。
目前，主要的治疗方式包括药物、基因治疗和免疫治疗三种方式。
1、药物治疗药物治疗的原理是通过特定的化学反应或抑制剂作用来干扰肿瘤细胞的DNA修复、结构调节和其他组成成分，从而扰乱肿瘤的生命周期和调整凋亡程序。
目前，常用的药物类别包括Bcl-2蛋白抑制剂、caspase酶抑制剂、核酸酶抑制剂等。
其中，Bcl-2蛋白抑制剂可以抑制细胞凋亡，并激活细胞增殖；caspase酶抑制剂可以抑制caspase酶的激活并阻止细胞凋亡；核酸酶抑制剂可以抑制DNA降解的程度，减少程序性死亡程度。
不过，药物治疗的副作用并不可忽视。
某些药物可能会导致毒性反应，损伤患者的肝、肾、心等器官，抑制正常细胞的生长发育和代谢等。
因此，在使用药物治疗时，一定要严格按照医嘱使用，防止药物的过量用于和副作用发生。
2、基因治疗基因治疗是将特定的DNA或RNA序列导入细胞内，使用固定方式激活或调节凋亡程序。
与药物治疗不同的是，基因治疗更加直接且针对性。
它可以针对某种遗传缺陷或生化途径缺陷，从而调整凋亡程序。
而在基因治疗中，病理基础和重要的药物的基因在mRNA和物理化学参数等的特征，已经成为许多新型细胞目标药物研究中的重要参考点。
细胞凋亡在免疫调控中的作用
细胞凋亡在免疫调控中的作用细胞凋亡，也被称为程序性细胞死亡，是一种重要的细胞生物学过程，它在维持组织和器官正常发育、维持生理平衡以及抵抗病原体感染中起着至关重要的作用。
在免疫调控中，细胞凋亡被广泛应用于清除异常细胞、调节免疫应答和维护免疫平衡的过程中。
细胞凋亡作为一种高度有序的死亡方式，与坏死等无序性细胞死亡方式有明显差异。
细胞凋亡的特点包括细胞体积减小、细胞核凝聚和DNA降解，以及细胞膜的无损破裂，避免了细胞内部物质的泄漏和炎症反应的产生。
这种规范的细胞死亡方式有助于维持组织的稳定和防止异常细胞的扩散。
在免疫调控中，细胞凋亡起着多方面的作用。
首先，细胞凋亡可以清除通透性、功能丧失或染有病原体等异常细胞。
通过程序性细胞死亡，机体可以快速有效地清除无法修复的损伤细胞，阻止其对周围组织产生进一步的伤害，并防止病原体通过感染异常细胞而复制和传播。
在肿瘤免疫疗法中，细胞凋亡被广泛应用于激活和增强肿瘤特异性T细胞的杀伤能力，从而实现对肿瘤细胞的清除。
其次，细胞凋亡在免疫调控中起到调节免疫应答的作用。
免疫调节是机体免疫系统保持平衡的重要机制，它包括免疫激活和免疫抑制两个相互平衡的过程。
细胞凋亡被认为是重要的免疫抑制机制之一。
在免疫应答过程中，细胞凋亡可以通过清除活化的淋巴细胞，特别是自身反应的淋巴细胞，来维持免疫系统的稳态。
细胞凋亡还通过释放抑制性细胞因子和调节性T 细胞的生成和功能来抑制免疫应答。
此外，细胞凋亡也参与了免疫耐受的维持和建立。
免疫耐受是机体识别和忍受自身组织，避免自身免疫病发生的重要机制。
细胞凋亡在免疫耐受中的作用主要表现在清除自身反应的淋巴细胞和自突变抗原特异性淋巴细胞。
通过细胞凋亡的清除作用，机体可以避免自身反应的淋巴细胞对自身组织的损伤，促进免疫耐受的建立和维持。
最后，细胞凋亡在调控免疫平衡中发挥着重要的作用。
免疫平衡是机体免疫系统正常运行的关键，其失衡将导致免疫相关疾病的发生。
细胞凋亡在调控免疫平衡过程中通过清除活化的免疫细胞和调控免疫抑制细胞的生成和功能来维持免疫系统的平衡。
细胞因子在肿瘤免疫治疗中的作用
细胞因子在肿瘤免疫治疗中的作用随着免疫学研究的不断深入，肿瘤免疫治疗逐渐成为一种无创、低毒副作用的治疗手段，受到了广泛关注。
在肿瘤免疫治疗中，细胞因子发挥着非常重要的作用。
本文将探讨细胞因子在肿瘤免疫治疗中的作用。
一、细胞因子的基本概念细胞因子是指细胞间相互作用时所释放出的一类小分子物质，它们具有多种生物活性，能够调节细胞生长、增殖、分化、迁移、凋亡等生理过程，也能够在免疫反应中发挥调节作用。
细胞因子可分为多种，如肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）、白细胞介素（IL）、趋化因子等。
这些分子的生物学作用非常复杂，它们之间相互关联，常常形成复杂的调节网路。
二、肿瘤是一种复杂多变的疾病，由于肿瘤细胞自身的免疫逃逸和免疫抑制，使得免疫系统无法清除肿瘤细胞，因此需要通过调节免疫系统的反应来治疗肿瘤。
在肿瘤免疫治疗中，细胞因子发挥了不可替代的作用。
首先，细胞因子能够激活免疫细胞，如T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）等，促进它们对肿瘤细胞的攻击。
其次，细胞因子还能够扩增和激活特定的T细胞亚群，如细胞毒性T细胞（CTLs）、辅助T细胞（Th细胞）等，这些细胞在免疫监视过程中具有关键作用。
另外，部分细胞因子也可以促进肿瘤细胞的凋亡，如TNF和FasL等。
当前，利用细胞因子进行肿瘤免疫治疗的策略主要包括：1. 肿瘤免疫耐受的治疗肿瘤细胞能够通过多种方式逃避免疫细胞的攻击，其中包括T细胞功能的抑制。
然而，免疫耐受是难以逆转的，因此一些细胞因子，如IL-2、IL-7、IL-15等，常常会被用于免疫抑制较强的患者中，目的是刺激T细胞的增生和扩增，以反转肿瘤免疫耐受。
2. T细胞治疗T细胞是肿瘤监视的关键免疫细胞之一，其功能不足会导致肿瘤逃避免疫系统的攻击。
因此，T细胞治疗是当前肿瘤免疫治疗的一个重要领域。
根据不同的免疫治疗策略，T细胞治疗可以被分为到体外进行的体外扩增T细胞治疗和体内直接注射的体内T细胞治疗。
在扩增过程中，常常会加入一些细胞因子，以促进T细胞增生和生存，如IL-2、IL-7等。
细胞凋亡在癌症治疗中的作用和应用
细胞凋亡在癌症治疗中的作用和应用细胞凋亡（apoptosis）是一种自然程序性细胞死亡的过程，它在维持组织稳态、发育和免疫应答中起着重要作用。
然而，在癌症治疗中，细胞凋亡的功能却被广泛应用于抗癌治疗。
一、细胞凋亡在癌细胞的选择性死亡中的作用癌细胞的生长和扩散是癌症的主要特征。
细胞凋亡通过消除异常或损坏的细胞，在一定程度上控制了癌细胞的增殖和扩散。
在正常情况下，细胞凋亡是一个高度调控的过程，而癌细胞通常对细胞凋亡机制产生了一定程度的异常。
因此，通过恢复或增强细胞凋亡进程，可以选择性地杀死癌细胞，达到治疗癌症的目的。
二、常用的促进细胞凋亡的治疗方法1. 化疗药物化疗药物作为当前最常用的癌症治疗方法之一，能够干扰癌细胞的增殖过程，并通过启动细胞凋亡通路来引发癌细胞的死亡。
例如，顺铂、氟尿嘧啶等化疗药物被广泛应用于多种类型的癌症治疗中，其主要作用机制即为诱导癌细胞凋亡。
2. 免疫疗法免疫疗法是近年来发展迅速的一种癌症治疗方法，其通过激活患者自身的免疫系统来抑制癌细胞生长和扩散。
在免疫疗法中，通过激活免疫细胞上的死亡受体，如Fas和TRAIL受体，可以诱导免疫细胞与癌细胞结合，并通过细胞凋亡的方式杀死癌细胞。
这种方法不仅具有较好的选择性，还能够激活体内的免疫应答，提高治疗效果。
三、细胞凋亡在临床治疗中的应用1. 肿瘤抑制基因疗法肿瘤抑制基因（TSG）是一类在癌症发生和发展中发挥作用的基因。
通过向癌细胞导入肿瘤抑制基因，可以恢复或增强细胞凋亡的发生，从而抑制癌细胞的生长和扩散。
目前，肿瘤抑制基因的研究已取得重要突破，并逐渐应用于临床。
2. Bcl-2抑制剂的使用Bcl-2是一种能够抑制细胞凋亡的蛋白质，其在许多类型的癌细胞中高度表达。
因此，通过使用Bcl-2抑制剂，在癌细胞内部阻断Bcl-2蛋白质的功能，可以恢复或增强细胞凋亡的过程，从而效果显著地抑制癌细胞的生长。
3. RNA干扰技术RNA干扰技术是一种通过干扰目标基因的表达来实现细胞凋亡的方法。
免疫系统在抗肿瘤免疫中的作用
免疫系统在抗肿瘤免疫中的作用肿瘤是一种由异常细胞生长而成的疾病，其对人类健康产生了严重威胁。
免疫系统作为人体重要的防御机制，扮演着抗击肿瘤的重要角色。
本文将深入探讨免疫系统在抗肿瘤免疫中的作用。
一、免疫系统概述人体免疫系统是一套高度复杂的多组分系统，包括骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结、单核细胞系统和淋巴造血组织等。
它的主要作用有两个方面：一是防御微生物入侵，保护身体健康；二是清除老化、受伤及异常细胞。
二、肿瘤免疫逃避机制尽管免疫系统能够有效地清除许多肿瘤，但肿瘤细胞终究有一部分能够逃避免疫系统的攻击。
肿瘤免疫逃避机制包括以下几个方面：1. 肿瘤微环境：肿瘤可以改变自身周围的环境，以抑制免疫细胞的作用。
2. 免疫抑制因子：肿瘤能够产生一系列的免疫抑制因子，抑制免疫细胞的功能。
3. 免疫耐受：肿瘤的发展往往伴随着免疫耐受的建立，即人体对肿瘤细胞不产生免疫反应。
三、肿瘤免疫治疗鉴于肿瘤免疫逃避机制的存在，科学家们开发了许多肿瘤免疫治疗方法，以增强免疫系统对肿瘤的攻击能力。
1. 免疫检查点抑制剂：免疫检查点抑制剂可以恢复免疫细胞的活性，阻断肿瘤细胞与免疫细胞之间的联系，从而达到抗肿瘤的目的。
2. CAR-T细胞疗法：CAR-T细胞疗法通过改变T细胞表面的受体结构，使其能够识别肿瘤细胞并杀死它们。
3. 疫苗疗法：疫苗疗法通过激活免疫系统，增强对肿瘤的免疫反应。
四、免疫系统中的关键细胞在抗肿瘤免疫中，有几种免疫细胞起到了重要的作用。
1. T细胞：T细胞是免疫系统的核心细胞之一，它们能够通过识别和杀死肿瘤细胞来抵御肿瘤的生长。
2. 自然杀伤细胞（NK细胞）：NK细胞能够直接识别和杀伤肿瘤细胞，对于抗肿瘤免疫具有重要意义。
3. 树突状细胞：树突状细胞能够引导和协调免疫细胞的功能，起到重要的免疫调节作用。
五、免疫系统在抗肿瘤免疫中的作用机制免疫系统在抗肿瘤免疫中的作用机制相当复杂，下面主要介绍几个重要的机制：1. 免疫识别：免疫系统能够通过识别肿瘤细胞特异抗原来区分正常细胞和肿瘤细胞，并选择性地杀伤肿瘤细胞。
细胞凋亡在生命过程中的作用与应用
细胞凋亡在生命过程中的作用与应用细胞凋亡是常见的一种细胞死亡方式，它在生命过程中扮演着重要的角色。
本文将探讨细胞凋亡的作用和应用，让读者对该死亡方式有更深入的了解。
一、细胞凋亡的作用1. 维持组织稳定性细胞凋亡对细胞生存和组织的维持起着至关重要的作用。
对于某些组织和器官，细胞凋亡可以减少细胞数量，保持组织稳定性。
例如，胚胎的分化和成长过程中就需要细胞凋亡的作用来形成正确的器官形态和结构。
2. 预防疾病的发生细胞凋亡对于体内异常细胞的清除也具有重要的作用。
一些研究发现，肿瘤细胞发生时，若它们无法自行检测到DNA的异常，并启动凋亡机制将异常细胞清除，则会继续生长分裂从而产生肿瘤，而正常细胞如发现DNA异常会自行启动凋亡程序。
因此，细胞凋亡对于预防肿瘤等疾病的发生具有重要意义。
3. 调节免疫应答在免疫应答过程中，细胞凋亡可以清除受感染细胞和受损细胞。
这对于免疫应答是必要的，因为它可以帮助区分受感染细胞和正常细胞，以避免免疫系统对正常细胞的攻击和损害。
4. 实现身体的自我更新细胞凋亡还可以帮助身体实现自我更新，即清除身体中老化或受伤细胞，并促进新细胞的生成。
二、细胞凋亡的应用1. 治疗疾病由于细胞凋亡在人体中的重要作用，其在药物研究和治疗方面的应用也备受关注。
一些疾病比如肿瘤、自身免疫疾病等的治疗，就需要用到可引起细胞凋亡的药物来消灭异常细胞。
2. 修复受损组织细胞凋亡可以帮助身体去除一些受损或缺血的组织，并促进新的更健康的细胞的生长。
因此，在某些情况下，细胞凋亡可以被用于修复受损的组织，以缓解病症。
3. 防止器官移植排斥反应储存器官时，大量细胞死亡发生后，原有器官的免疫细胞数量会被严重减少，这会引起新的移植器官在患者免疫系统中的排斥反应。
因此，在移植器官时，利用细胞凋亡杀死一部分免疫细胞，不仅可以降低免疫系统对新器官的攻击，而且可以缓解器官移植后的排斥反应。
4. 研究分子和疾病细胞凋亡在细胞的生命过程中扮演着举足轻重的角色，它的分子机制和调节过程也备受注目。
T细胞耗竭在肿瘤免疫治疗中的新进展
• 492 •Int J Blood Transfus H cm atol. November 2020. Vol. 43. No. 6-专题论坛•T细胞耗竭在肿瘤免疫治疗中的新进展卜欣婷闫志凌张焕新徐开林江苏徐州医科大学附属医院血液科 221002通信作者：徐开林.E m a i l:l i h m d@163.c o m【摘要】T细胞耗竭是慢性感染和肿瘤状态下，T细胞发生的一种功能障碍状态。
耗竭性T细胞（T e x)的主要特征是效应功能进行性丧失.多种抑制性受体持续高表达.转录因子表达及细胞内代谢改变等。
根据上述特征.可将T e x与效应和记忆T细胞进行区分。
T e x对感染和肿瘤的有效控制减弱.导致持续慢性感染和肿瘤的发生。
而T e x并非不可逆转.抑制免疫调控靶点可以有效逆转T e x,恢复机体抗肿瘤免疫效应，提高肿瘤控制率。
因此.通过逆转肿瘤患者体内的T e x可能是肿瘤免疫治疗的新途径之一。
笔者主要探讨T细胞耗竭发生的影响因素、T e x的细胞功能特点及其在临床治疗中的应用等.旨在通过研究逆转T e x,为肿瘤免疫治疗提供新思路。
【关键词】T淋巴细胞；T淋巴细胞亚群；抑制因子，免疫；免疫疗法；T细胞耗竭；免疫检查点基金项目：国家f t然科学基金（81500088);江苏省自然科学基金（BK20161178)D O I：10. 3760/cma. j. cn511693-20200416-00089Advances on T cell exhaustion in tumor immunotherapyBu Xhjting -Yan Z h ilin g，Zhang Huan.ri?i» Xu Kail i nDepartment o f Hematology A f filia te d Hospital o f Xuzhou Medical University •Xuzhou 221002Jiangsu Province •ChinaCorresponding author ••Xu Kailin •,Email：lihmd@ m. com【Abstract】T cell exhaustion is a state of T cell dysfunction in chronic infection and tumor. MaincharacteristiCvS of exhausted T cell (T ex) are progressive loss of effector function, sustained and highexpression of inhibitory receptors, changes in the expression of transcription factors and metabolismdysregulation. According to these characteristics»Tex can be distinguished from effector T cells and memoryT cells. Weak control of infection and tumor by Tex leads to chronic persistent infection and tumoroccurrence. Tex is not irreversible. Targeting immunoregulatory targets can effectively reverse Tex , andrevStore anti-tumor immune response and improve tumor control rate. Therefore* reversing Tex may be oneof the new ways of tumor immunotherapy. This article discusses influencing factors of T cell exhaustion* cellfunctional characteristics of Tex and its application in clinical treatment, in order to provide a new idea fortumor immunotherapy by reversing the slate of Tex.【Key words】丁-lymphocytes; T-lymphocyte subsets；Suppressor factors, immunologic;Im m unotherapy；T cell exhaustion；Immune checkpointFund programs：National Natural Science Foundation of China ( 8150088 ); Natural ScienceFoundation of Jiangsu Province (BK20161 178)D O I：10. 3760/cma. j. cn511693-20200416-00089T细胞耗竭是一种独特的免疫抑制机制。
肿瘤免疫学中的肿瘤微环境和免疫逃逸机制
肿瘤免疫学中的肿瘤微环境和免疫逃逸机制肿瘤免疫学是研究肿瘤和机体免疫系统相互作用的科学。
肿瘤微环境和免疫逃逸机制是肿瘤免疫学研究的两个重要方面。
一、肿瘤微环境按照目前的理解，肿瘤可以看做是一种组织器官，在其中肿瘤细胞和各种免疫细胞、血管及细胞外基质相互作用形成的微环境。
肿瘤微环境的复杂性和多样性是肿瘤特性及其免疫治疗效果的关键因素。
1.肿瘤细胞肿瘤细胞是肿瘤微环境的基础。
一般认为，肿瘤细胞与正常细胞相比，具有增殖、转移、浸润及抗凋亡活力等特点。
2.免疫细胞免疫细胞在肿瘤微环境中起着重要的作用，包括自然杀伤细胞、巨噬细胞、树突细胞、T细胞、B细胞等。
不同的免疫细胞在不同的阶段发挥不同的作用。
免疫活性细胞的存在一方面预示着免疫反应，另一方面又会影响肿瘤微环境的形态和组织学结构。
3.细胞外环境肿瘤细胞所处的细胞外环境是极其复杂的。
其中包括细胞间质、基质以及肿瘤血管等组成部分。
细胞间质是由胶原、纤维蛋白、骨架蛋白等构成的其中一部分。
二、免疫逃逸机制肿瘤细胞具有一些逃逸非特异性和肿瘤特异性免疫监视的逃逸机制。
这些机制抑制或规避免疫系统的作用，导致免疫治疗的失败或临床疗效不佳。
1.肿瘤抗原变异肿瘤细胞是可能出现变异，使得原来免疫监视的效应器官细胞失去作用。
2.肿瘤特异性抗原缺失肿瘤特异性抗原在肿瘤微环境中缺乏，导致T细胞激活失败。
3.免疫调节分子覆盖肿瘤细胞产生抑制免疫调节分子，从而使得T细胞失去激活能力。
4.巨噬细胞活性降低巨噬细胞是免疫调节分子分泌的细胞之一，肿瘤细胞降低其活性，即可导致T细胞失去激活功能。
总之，肿瘤微环境和免疫逃逸机制是肿瘤免疫学的研究重点。
在未来的医学研究中，将会有更多的针对性策略来攻克肿瘤微环境和免疫逃逸机制的问题，以期尽快提高肿瘤治疗效果，让更多的患者得到治疗。
Treg细胞与肿瘤免疫的关系
Treg细胞与肿瘤免疫的关系李晓英【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2016(045)025【总页数】4页(P3567-3570)【关键词】调节性T细胞;肿瘤免疫;免疫调节【作者】李晓英【作者单位】重庆市渝北区人民医院肿瘤科 401120【正文语种】中文【中图分类】R574肿瘤免疫逃逸是导致肿瘤发生、进展的核心机制。
调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)作为调控机体免疫系统内稳态及人体自身免疫耐受的重要机制，也在肿瘤免疫的调控中扮演着重要角色，是目前该领域的研究热点。
因此，本文对Treg在肿瘤免疫逃逸及相关机制中扮演的多重角色进行综述。
Treg是CD4+T细胞中的一个亚群，总数量约占T细胞的5%。
依据来源的不同，可分为自然性Treg(natural Treg，nTreg)及诱导性Treg(induced Treg，iTreg)。
其中，nTreg在胸腺内发育成熟，因此也称为胸腺来源Treg(thymus-derived Treg，tTreg)，其主要参与维持健康人的免疫耐受及调控炎症反应的作用。
而iTreg在外周血或肿瘤组织中，因局部微环境发生变化，如细胞因子或免疫细胞信号转导等因素的存在而被诱导形成，因此也被称为外周Treg(peripherallyderived Treg，pTreg)。
白细胞介素2受体α(IL-2Rα或CD25)曾被认为是Treg的最具特异性的标记物。
但当Shimon等[1]在发现叉头/翅膀状螺旋转录因子(forkhead/winged helix transcription factor，FOXP3)特异性表达于Treg后，人们认为后者作为Treg的标记物更为合理，因为CD25还表达于一些非Treg的活化效应性T细胞。
目前CD4+CD25+FOXP3+被认为是Treg的经典标记组合。
事实上，FOXP3除了可以标记Treg外，其基因本身也是调控Treg免疫抑制功能的重要机制[2]。
调节性T细胞在肿瘤免疫和肿瘤免疫治疗中的作用
p lays an extre m ely m i portant role in tum or developm ent and progress ion. T reg exih ib its poten t inh ib itory effects on effector cells b y a variety of m echan isms, wh ich m igh t be the th e key factor for tum or m i mune escape . Th ese mech an is m s in clude inh ib iting the effector cell fun ction by inh ib itory cytok in es , k illing effector cells by granzym e and profrin, in terfering effec tor cellm etabolism, and affecting T reg d ifferen tiation and proliferation by regu lating the fun ct ion of dendrt ic cells , etc. T he research on T reg has prov ided n e w strateg ies for tumor m i munotherapy. Tum or m i m unoth erap ies target ing T reg and re lated m i munosuppress ive factors , such as deleting T reg non-sep cificlly or sepc ificlly con tro ling the numb ers and functions of T reg , m ight have a brigh t futu re in clin ical app licat ion. [K ey words] regu latory T cell( T reg) ; neop lasm s ; m i m une escape ; m i munotherapy [ Ch in J Cancer B ioth er , 2010, 17( 1 ): 1-6]
乳腺癌的肿瘤免疫逃逸机制研究
乳腺癌的肿瘤免疫逃逸机制研究引言：乳腺癌是威胁女性健康的常见疾病之一，肿瘤免疫逃逸机制是其抵抗免疫系统攻击的关键因素。
本文旨在探讨乳腺癌中肿瘤细胞如何通过一系列机制干扰免疫应答，并介绍目前针对肿瘤免疫逃逸的研究进展。
1. T淋巴细胞功能受损研究表明，乳腺癌细胞能够通过多种途径抑制T淋巴细胞的功能。
其中，肿瘤细胞表面的免疫抑制分子（例如PD-L1）与T细胞表面的PD-1结合，导致T细胞功能疲惫。
此外，乳腺癌细胞还释放影响T细胞活性的细胞因子（例如TGF-β），进一步抑制T细胞活化和增殖。
2. 调节性T细胞的增加研究发现，在乳腺癌组织中存在大量调节性T细胞（Tregs），这些细胞能够抑制其他免疫细胞的活性，从而抑制免疫细胞对肿瘤的攻击。
Tregs通过分泌免疫抑制因子（例如IL-10、TGF-β）和直接细胞接触的方式发挥免疫抑制作用。
3. 抗原逃避肿瘤细胞可以通过降低抗原呈递和处理机制来逃避免疫系统的识别。
一种常见的机制是降低MHC-I分子表达，从而减少肿瘤抗原的展示。
此外，某些肿瘤细胞还能够通过抑制髓样抗原细胞的功能，降低抗原处理的效率，从而阻碍免疫系统的应答。
4. 免疫毒性细胞的受损乳腺癌细胞能够通过释放免疫抑制因子和抗凋亡分子等途径减少免疫毒性细胞的数量和功能。
免疫毒性细胞，如自然杀伤细胞（NK细胞）和T细胞亚群（如CD8+），是免疫系统中对肿瘤细胞具有杀伤作用的重要成员。
因此，肿瘤细胞对免疫毒性细胞的抑制会显著削弱免疫系统对肿瘤的控制能力。
5. 免疫逃逸基因的改变近年来的研究发现，乳腺癌细胞中存在一类被称为“免疫逃逸基因”的突变。
这些基因的突变能够使肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击，并且与肿瘤的耐药性和复发有关。
了解这些免疫逃逸基因的特点和作用机制，有助于开发新的免疫疗法和肿瘤治疗策略。
结论：肿瘤免疫逃逸机制是乳腺癌发展和转移的重要环节。
乳腺癌细胞通过抑制T淋巴细胞功能、增加调节性T细胞数量、抗原逃避和免疫毒性细胞受损等方式，干扰免疫系统的应答。
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作者简介 :高文涛 (19732) ,男 ,山西太原人 ,博士 。
与健康人相比 ,出现显著的自发凋亡 ,其凋亡与死亡受 体 Fas 与 TN FR 相关 ,各淋巴细胞子集均出现不同程 度的 自 发 凋 亡 , 其 中 以 CD3 + ΠCD8 + 细 胞 凋 亡 最 显 著[1] 。
原位 TUN EL 实验证实在多种实体瘤肿瘤部位和 引流淋巴结存在高比例的 TIL 凋亡 ,从淋巴结提取分 离的 TIL 、已建株的肿瘤特异反应性 T 淋巴细胞在与 相应肿瘤细胞共孵育后发生凋亡 ,此现象与 M HC 限 制的肿瘤免疫识别有关 ,而不受肿瘤是否表达 FasL 的 影响[2 ,3] 。肿瘤细胞还可以 M HC 非限制的形式 , 通 过 FasL 表达引起共孵育的 J urkat 细胞凋亡 。同样现 象也在动物实验和体内试验中得到证实[3 ,4 ] 。
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of plasmacytoid tumors in mice wit h defective fas2fas li gand interac2 tions[J ] . J Exp Med , 1998 ,187 (11) : 182521838. [ 23 ] Rosen D , Li J H , Keidar S , et al . Tumor immunity in perforin2de2 ficient mice : a role for CD95 ( FasΠAPO21) [J ] . J Immunol ,2000 , 164 (6) :322923235. [ 24 ] Takeda K , Hayakawa Y , Smyt h MJ , et al . Involvement of tumor necrosis factor2related apoptosis2inducing ligand in surveillance of tu2 mor metastasis by liver natural killer cells[J ] . Nat Med ,2001 ,7 (1) : 942100 . [ 25 ] Smyt h MJ , Cretney E , Takeda K , et al . Tumor necrosis factor2re2
目前 ,只有少数几种肿瘤细胞株的功能性 FasL 表 达得到公认 ,肿瘤表达 FasL 引起 T 淋巴细胞凋亡的 理论并不具有普遍意义 ,其他 T 细胞凋亡诱发机制存 在 ,共同实现肿瘤的免疫逃避 。 2. 1. 2 TRA IL : TRA IL 属于 Ⅱ型跨膜蛋白 ,是 TN F 家族的一个成员 ,它通过死亡信号受体 DR4 和 DR5 引起激活的 T 淋巴细胞凋亡 。研究表明 ,表达 TRA IL 的肿瘤细胞能通过 TRA IL 依赖的途径引起激活的 T 淋巴细胞和 TRA IL 敏感的 T 淋巴细胞凋亡 。在动物 实验中 ,与 TRA IL 阴性细胞相比 ,通过基因工程表达 TRA IL 的乳腺癌细胞生长更快 ,免疫排斥的概率降 低 。而表达 TRA IL 的甲状腺乳头状癌细胞株能引起 TRA IL 敏感的 T 淋巴细胞株 BJ AB 凋亡[7] 。 2. 1. 3 TAA : 乳腺癌表达多种能被宿主识别的肿瘤 相关抗原 ,但宿主对它的免疫反应通常是无效和微弱 的 。乳腺癌 TAA 中 , DF3ΠMUC1 (breast carcinoma2as2 sociated mucin antigen) 可引起激活的 T 细胞凋亡 ,与 DF3ΠMUC1 表达影响乳腺癌患者免疫反应性的临床 观察相关 。另外一种 TAA RCAS1 ( receptor2binding cancer antigen expressed on SiSo cells) 在多种肿瘤中表 达 ,包括 T 淋巴细胞的多种细胞表达其受体 ,并且 T 细胞在激活后其表达上调 。表达 RCAS1 的肿瘤细胞 可以抑制 RCAS1 受体阳性 T 淋巴细胞生长 ,并引起 其凋亡[8 ] 。
肿瘤引起 T 淋巴细胞凋亡的现象已在体内和体 外试验中均得到证实 。肿瘤可以通过 M HC 限制和非 限制的方式 ,引起肿瘤浸润 T 淋巴细胞 ( TIL ) 、周围血 淋巴细胞和 J urkat T 细胞凋亡 。进展期肿瘤患者免疫 功能受损 ,其周围血 T 淋巴细胞的增生能力和细胞毒 性反应性下降 。研究表明从头颈部肿瘤和恶性黑色素 瘤患者周围血提取的淋巴细胞在体外培养 24 小时后 ,
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2. 2 间接途径 生理状态下 T 细胞凋亡有两种类型 ,即生存刺激
丧失引起的被动性细胞死亡和 T 细胞激活后引起的 激活诱导的细胞死亡 (A ICD) 。T 细胞识别肿瘤抗原 后激活 ,凋亡敏感性增加 ;肿瘤低表达 M HC、B721 ,分 泌免疫抑制因子 ,引起 TH1 反应向 TH2 的偏移和淋 巴细胞子集相互作用 ,使生存因子下调和凋亡保护因 子丧失 ,两种因素相辅相成共同促进 T 细胞凋亡 。
国外医学肿瘤学分册 2003 年 6 月 第 30 卷 第 3 期
先前研究表明多种肿瘤细胞株和肿瘤组织标本包 括胃癌 、结肠癌 、食管癌 、肺癌和黑色素瘤细胞表达 FasL mRNA 和 FasL 蛋白 ,同时肿瘤细胞低表达 Fas , p53 、FL IP 和 Bcl22 等凋亡调控和传导因子变异 ,使凋 亡敏感性下降 ;激活的 T 淋巴细胞和 TIL 其 Fas 表达 增加 ,对凋亡敏感性增高 ;通过 J AM test 检测到表达 FasL 的肿瘤细胞可以引起 Fas 表达的 T 淋巴细胞 (包 括 J urkat 细胞 、L12102Fຫໍສະໝຸດ s 细胞和 TIL) 凋亡[5] 。
缺乏生存刺激因子如生长因子和共刺激分子 ,能 通过线粒体途径引起 T 细胞凋亡 。肿瘤细胞低表达 共刺激分子 B721 ,缺乏免疫识别的第二信号 ,不但影 响免疫识别 ,还能引起 T 细胞失能 (anergy) 和凋亡敏 感性增加 。另外 ,肿瘤分泌免疫抑制因子如 IL4 、IL2 10 、T GF2β,抑制 T 细胞 IL22 、IFN2γ产生和 T 细胞 IL2 2 受体表达[2 ,10 ] 。M HC2 Ⅱ分子和 B721 分子转染肿瘤 细胞后 ,使 T 细胞 IL22 和 IFN2γ 分泌增加 , Fas2FasL 表达和凋亡敏感性下降 。
2 肿瘤免疫中 T 细胞凋亡的诱发机制 肿瘤细胞可以通过多条途径引起 T 淋巴细胞凋
亡 ,包括直接途径和间接途径 。 2. 1 直接途径
肿瘤细胞可以通过表达凋亡因子包括 FasL 、肿瘤 坏死因子相关凋亡配体 ( TRA IL ) 和某些肿瘤相关抗 原 ,直接杀伤和引起 T 细胞凋亡 。 2. 1. 1 FasL : 肿瘤表达 FasL 引起 T 淋巴细胞凋亡 的理论于 1996 年提出 ,其理论包括 :肿瘤细胞表达功 能性 FasL ,肿瘤细胞对 Fas2FasL 介导的凋亡抵抗 ;肿 瘤反应性淋巴细胞表达 Fas 和对 Fas2FasL 诱导的凋 亡敏感性上调 。
(收稿日期 :2002210211 修回日期 :2003201205)
T 细胞凋亡在肿瘤免疫逃避中的作用
高文涛综述 张一楚审校
(上海第二医科大学新华医院普通外科 ,上海 200092)
摘要 :肿瘤细胞通过多种途径引起肿瘤反应性 T 细胞凋亡是肿瘤实现免疫逃避的重要机制之一 ,现总结肿瘤免疫中 T 细胞凋亡的证据 、实现途径和细胞信号传导机制的研究进展 。
国外医学肿瘤学分册 2003 年 6 月 第 30 卷 第 3 期
lated apoptosis2inducing ligand ( TRAIL ) contributes to interferon γ2dependent natural killer cell protection from tumor metastasis[J ] . J Exp Med ,2001 ,193 (6) : 6612670. [26 ] Takeda K ,Smyt h MJ , Cretney E , et al . Critical role for tumor ne2 crosis factor2related apoptosis2inducing ligand in immune surveillance against tumor development [J ] . J Exp Med ,2002 ,195 (2) :1612169. [ 27 ] Cretney E , Takeda K , Yagita H , et al . Increased susceptibility to tumor initiation and metastasis in TNF2related apoptosis2inducing li2 gand2deficient mice[J ] . J Immunol ,2002 ,168 (3) :135621361.
关键词 :肿瘤免疫 ;免疫逃避 ;凋亡 ; T 淋巴细胞 中图分类号 : R730. 231 文献标识码 :A 文章编号 :100028225 (2003) 0320174203
机体对肿瘤的免疫反应主要是 T 细胞介导的细 胞免疫反应 ,虽然多种肿瘤特异和肿瘤相关抗原已经 分离鉴定 ,肿瘤免疫反应的先决条件已经具备 ,但在大 多数情况下 ,机体对肿瘤的免疫反应是无效和微弱的 , 主要原因是肿瘤在与机体的对抗和选择过程中发展的 免疫逃避和免疫抑制机制 。除低表达主要组织相容性 抗原 Ⅰ(M HC Ⅰ) ,不表达 M HC Ⅱ和共刺激分子配基 如 B7 、肿瘤抗原的丧失和遮蔽等被动逃避机制外 ,肿 瘤还分泌免疫抑制因子如转化生长因子β( T GF2β) 、 IL24 和 IL210 主动抑制肿瘤免疫 。最新研究表明 ,肿 瘤能通过重定向细胞免疫 ( TH1 ≥TH2 ) 、激 活 N K 1. 1 + ΠCD3 + 细胞和表达 Fas 配基等多种机制引起肿瘤 反应性 T 淋巴细胞的凋亡 。避免肿瘤免疫中的 T 淋 巴细胞凋亡 ,将对发展成功的肿瘤疫苗战略和过继免 疫有重要意义 。 1 肿瘤免疫中 T 细胞凋亡的证据