致突变

致突变作用的机制
2 平面大分子嵌入DNA链
A A G A T G C G C 解链 G 嵌入 G A T G C A G A G C A T 插入一个 碱基
A
A T
A
G G A 模板链 嵌入
A T G C G A T 缺失一个 碱基
致突变作用的机制
3 碱基类似物取代
某些物质的化学结构和DNA链上的碱基非常 类似，称为碱基类似物。如果这类碱基类似物在 DNA合成期中存在，就能与正常碱基竞争，并取 代碱基位置而掺入DNA分子中。
三、遗传学基础
三、遗传学基础
◆1、DNA与基因 DNA(deoxyribonucleic acid) 由四种脱氧核糖核苷酸经磷酸二酯键 连接而成的长链聚合物，是遗传信息的载 体。 基因(gene) 基因--有遗传效应的DNA片段，是控制 生物性状的基本遗传单位。
三、遗传学基础
2、染色质与染色体 (chromatinandchromosome) ◆ 染色质—存在于间期细胞的细胞核中， 它由DNA、组蛋白、及少量的RNA组成， 形似串珠状的复合体。 ◆染色体—有在细胞分裂时，染色质才螺旋 化并折叠成染色体。
突变的后果
（一）生殖细胞突变 （1）基因突变对于健康的意义在于与许多按孟德尔 定律遗传的疾病有关。 （2）基因突变除了引起按孟德尔遗传规律遗传的疾 病外，在人类许多复杂病因的疾病中，遗传因素也 起着部分作用。即增加下一代基因库(gene pool) 的遗传负荷(genetic load)。 基因库指某一物种在特定时期中能将遗传信息 传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总 和。遗传负荷指一种物种的群体中每一个携带的可 遗传给下一代的有害基因的平均水平。
次级精母细胞
精细胞
精子
初级卵母细胞
卵细胞形成过程图
第 二 极 体
第一极体
次级卵母细胞
卵细胞
致突变作用的机制
非整倍体细胞由正常细胞未分裂而产生，其 原因有同源染色体减数分裂I期不能适当分离，或 者姐妹染色体在减数分裂Ⅱ期，或有丝分裂期不 能适当分离。
不分裂的结果是纺锤体的一极接受了同源或 两个染色单体，而另一极则没有。假定只有一条 染色体或一对染色体不分离，在子细胞中将多出 一条或一对染色体，而在另一子细胞中将少一条 或一对染色体。
(2). 引起 DNA 脱嘌呤
致突变作用的机制
（1 ）改变碱基配对的专一性（碱基改造剂作用）
其结构： G≡C → A＝T （转换）
致突变作用的机制
（2）引起DNA脱嘌呤
如： ①互补位置无 限制配对 ↓ 出现碱基置换 ·· ·CAT ↓ ·· ·CATGGTCA·· · ↓ （烷化剂，脱嘌呤GG） TCA·· · （复制） ② ·· ·GTAAGT·· · （重接） ↓ 移码突变 （主要类型）
• 1969年，Hollaender主持下，在美国成立了诱变 协会(Environmental mutagen society,EMS)。 • 遗传毒理学形成为独立学科。
• 国际癌症研究中心（IARC）证明人类癌症约有 90%不化学物（包括药物）有关，幵明确指出， 致癌剂中90%也是致突变剂。
二、 基本概念
四、致突变的类型
致突变的类型
1、基因突变 2、染色体畸变 3、染色体数目改变
本质是相同的，区别 在亍受损程度。通常 以光学显微镜的分辨 率0.2μ m来区分。
一基因突变（gene mutation、point mutation）
◆定义 基因中DNA序列的改变，也称为点突 变。 ◆分类 按突变发生的原因：自发和诱发 按基因结构改变类型：碱基置换和移码 突变 按突变的生物学意义：同义、错义、无 义。
致突变作用的机制
与非整倍体不同，多倍体涉及整个染色体有 三种情况： ① 在细胞增殖过程，细胞周期正常染色体复制， 但在接下来的有丝分裂期，染色体分裂时，染色 体单体不能分离，即产生一个4倍体细胞。 ② 由于接受分裂错误，配子为2倍体，而不是 单倍体，所以会产生一个多倍体的受精卵。 ③ 如一个卵子被一个以上精子授精，也将产 生多倍体。
3 生物因素：病毒、基因工程等
源自文库
转基因鲑鱼(上)比同年
龄的野生鲑鱼(下)重
11 倍
第二节 化学毒物致突变作用的机制及后果
一、引起突变的DNA变化 (一)碱基损伤 1．碱基错配 2．平面大分子嵌入DNA链 3．碱基类似物取代 4. 碱基的化学结构改变或破坏 (二) DNA链受损 1．二聚体的形成 2．DNA加合物（DNA bulky adducts）形成
缺失（deletion）
重复（duplication ）
易位（translocation）
三、非整倍体和多倍体 (aneuploidyand polyloid)
细胞的染色体数目丌同亍正常的染色体数 目。或称为基因组突变（genomic mutation) 即基因组中染色体数目的改变 •染色数目异常以二倍体细胞为标准进行 命名。 •非整倍体指增加或减少一条或几条染色 体； •多倍体指以染色体组为单位的增加。
如：5-溴尿嘧啶(5BU)的氢键特性与 T 相同， 故可替代T与A 配对。A＝T → A＝5BU
碱基类似物取代
致突变作用的机制
4. 碱基的化学结构改变或破坏
某些化合物与碱基相互作用，可使碱基的化 学结构发生改变，这类化合物称为碱基改造剂。
碱基化学结构改变后，使碱基配对异常，导 致碱基置换。 常见的碱基改造剂有：羟胺，亚硝酸盐，烷
碱基置换 移码突变 密码子插入或丢失 非整倍体 转换 颠换 碱基插入 碱基丢失 多倍性
重复
倒位 易位
……
五、致突变作用的因素
1 化学因素
◆非烷化剂：如亚硝酸、甲醛、肼等 ◆烷化剂：甲磺酸甲酯、环磷酰胺、氮芥等 ◆芳香族化合物：苯幵芘、黄曲霉毒素B1 等 ◆碱基类似物：5-溴脱氧尿苷等 ◆嵌入剂：前黄素、溴乙啶等 ◆有丝分裂素：秋水仙碱、巯基丙酮酸酯等
致突变作用的机制
3. DNA-蛋白质交联物(DNA-Protein crosslinks， DPC) ※ 是一种稳定的共价结合物 ※ 不同化学物引起DNA—蛋白质交联物的交联作 不同用 ※ 烷化剂 砷化物 醛 重金属 ※ 对DNA的构象和功能有着严重的影响
致突变作用的机制
二、引起突变的细胞分裂过程的改变 非整倍体和多倍体的产生不同于其他致突作 用，因为它们涉及不同的细胞靶分子。非整倍体 和多倍体是由于染色体分离异常而产生的。
二 、基本概念
◆变异（Variation）生物体亲代与子代间或 子代个体间不同程度的差异。 产生原因：基因重组、基因突变、染色体成 分改变、细胞质变化。
◆突变(mutation)遗传结构本身的变化及其 引起的变异称为突变，突变实际上是遗传物 质的一种可遗传的变异。
二 、基本概念
◆遗传毒理学(genetic toxicology) ◆是研究化学性和放射性物质对机体遗传物 质的损害作用（致突变作用）及可能引起 的健康效应。 ◆致突变作用或诱变作用(mutagenesis) ◆ 引起遗传物质发生突变的能力，在一个 试验群体中，突变率可以定量测定。
◆碱基置换(base—pair substitution)
指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突 变。 转换(transition)嘌呤互相取代；嘧啶互 相取代。
颠换(transversion)嘌呤取代嘧啶；嘧啶 取代嘌呤。 ◆移码突变(frameshiftmutation) ◆指发生一对或几对的碱基减少或增加，以 致从受损点开始碱基序列完全改变，形成
致突变作用研究
主讲：
第一节、概述
第二节致突变作用机制 及后果
一、致突变作用的研究史
突变作用的研究史
• 摩尔根（1866—1945 ），美国著名遗传学 家，现代遗传学奠基 人之一，提出了遗传 学三条基本定律中的 基因连锁互换定律， 确立了基因作为遗传 单位的基本概念，幵 因此而获得1933年诺 贝尔生理学和医学奖 。
碱基置换
移码突变
二、染色体畸变（chromosome aberration）
指染色体结构改变，它是指遗传物质大的改 变。一般可用光学显微镜检查适当有丝分裂 中期的染色体来发现。 结构异常: 缺失(deletion) 重复(duplication) 倒位(inversion) 易位(translocation)
突变作用的研究史
• 20世纪50年代Watson 和Crick阐明了DNA的 结构，为研究突变机 理开辟了一条新的途 径。 • 根据Franklin的新X光 照片,Watson和Crick 提出了双螺旋结构的 设想,幵将核糖核酸和 磷酸组成的骨架放在 分子的外面1962年获 诺贝尔生理学医学奖
致突变作用的研究史
末 期
形成两个次级精母细胞
减数第二次分裂前，有的有间期，有的没有。不再进行DNA复制和有关蛋 白质合成。
减 数 第 二 次 分 裂 前 期 中 期 后 期 末 期 形成纺锤体 染色体排列在细胞中央的赤道板上 着丝点分裂，姐妹染色单体分离，DNA数目减半 形成四个精子
初级精母细胞
A C
联会
B D
精子形成过程
抗癌药
◆烷基化剂 氮芥类：氮芥、环磷酰胺 乙烯亚胺类：塞替派 亚硝脲类：卡莫司汀 甲烷磺酸酯类：白消安 ◆碱基类似物:氟尿嘧啶、巯嘌呤、阿糖胞苷
2 物理因素
X射线、放射性物质、电离辐射等
在医院接受治疗 的受辐射的孩子
1986年4月26日，原苏联在乌兊 兰境内修建的切尔诺贝利核电站发 生爆炸幵引起大火。该事故导致约 ８吨的强辐射物严重泄露，造成了 史无前例的放射性污染，其危害至 今也未能完全消除。 切尔诺贝利事故增加儿童体内DNA 变异。
• 非整倍体与多倍体产生机制是相似的，可能 有程度上不同。例如，对纺锤体形成的干扰， 如完全阻止，即形成多倍体，如部分阻止， 则形成非整倍体。 三、其他的改变 对DNA合成和修复有关的酶系统作用可间 接导致DNA损伤，诱发基因突变或染色体畸 变。 四、突变的后果 突变的后果，取决于化学毒物所作用的靶 细胞，是生殖细胞，还是体细胞。如是体细 胞，其影响仅能在直接接触该物质的个体身
致突变作用的机制
※ ※ ※ ※ 烷化剂是指化学性质活泼，能提供烷基使蛋白 质和DNA等大分子物质发生烷基化的一类化合物。 烷化剂种类很多，如硫芥，氮芥，环氧乙烷等。 烷化剂引起基因突变的机制较复杂，既可引起碱基置 换，又可引起移码突变，其致突变性很强。 烷化剂引起突变的主要方式：
(1). 改变碱基配对的专一性（碱基改造剂作用）
第二节 化学毒物致突变作用的机制及后果
3．DNA-蛋白质交联 (DNAProteincrosslinks DPC) 形成 二、引起突变的细胞分裂过程的改变
三、其他的改变
四、突变的后果
致突变作用的机制
一、引起突变的DNA变化 （一）碱基损伤 1.碱基错配
腺嘌呤(A)
鸟嘌呤(G)
胞嘧啶(C) 尿嘧啶(U) 胸腺嘧啶(T)
21三体综合征
◆人群出生发病率：1/700～1/900。 ◆体征：小头，枕部扁平，项厚，眼裂小， 外侧上斜，内眦深，眼距宽，马鞍鼻，口 常半开，舌常口外，手指短粗，掌纹有通 贯，小指内弯等。50%合幵先天性心脏病、 消化道畸形、白血病等
突变的类型小 节
基因突变
突变
染色体数目变化
染色体畸变
缺失、断片
主要涉及细胞分裂过程的改变如纺锤体，细 胞分裂纺锤纤维的功能发挥，着丝粒与之有关的 蛋白质作用，极体复制与分离，减数分裂时同源 染色体联合配对和重组等。
间 期 减 数 第 一 次 分 裂 前 期 中 期 后 期
DNA复制，有关蛋白质合成 同源染色体联会，出现四分体 同源染色体排列在细胞中央的赤道板上 同源染色体分离，染色体数目减半
化剂
致突变作用的机制
如：在亚硝酸盐作用下氧化脱氨基 C→U A → HX (次黄嘌呤)
如： C 在羟胺作用下，可生成 6-羟胺基胞嘧啶 (C*)，而 6-羟胺基胞嘧啶的氢键特性与 T 相同， 故可替代 T 与 A 配对。 A＝T → A＝C*
致突变作用的机制
（二）DNA链受损 1. 二聚体的形成 当细胞或机体受到紫外线刺 激，DNA会产生化学变化，主要产生环丁烷嘧啶 二聚体和光产物。可阻止DNA复制，并导致细胞 死亡。 2. DNA加合物（DNA adducts）的形成 DNA 加合物是亲电性化合物及其代谢产物与生物体内 的DNA形成的共价结合产物。 其形成可活化癌 基因，影响调节基因和致癌基因的表达。