NK细胞进展ppt

4.4 KIR 与妊娠
妊娠期间蜕膜的 NK 细胞能通过其抑制型和激活型 受体选择性地识别滋养层HLA -I 等位基因的表达产物 并 等位基因的表达产物, 受体选择性地识别滋养层 细胞的应答, 提供自身信号去控制 NK 细胞的应答 从而调节胎儿和母 体连结处的免疫应答, 体连结处的免疫应答 在同种异体识别机制中起着重要的 作用。 作用。比较了正常和异常妊娠者蜕 NK 细胞上 KIR 的表 达, 发现异常妊娠者表达特殊 KIR 的蜕膜 NK 细胞的比例 较正常者有明显的下降,这说明 较正常者有明显的下降 这说明 KIR 可能参与植入位点母 体对胎儿的同种异体识别。 体对胎儿的同种异体识别。大多 KIR 能识别 HLA -C 分 子表面特殊的抗原决定簇, 细胞, 子表面特殊的抗原决定簇 既能激活 NK 细胞 也能中断激 细胞的功能。 活信号从而抑制 NK 细胞的功能。KIR 表达在蜕膜 NK 细 胞上, 分子表达于滋养层上, 胞上 其识别的 HLA-C 分子表达于滋养层上 KIR 通过与 滋养层 HLA-C 相互作用和提供滋养层损伤入侵信号而在 妊娠期间起调节作用。 妊娠期间起调节作用。
NK细胞具有较广的抗瘤谱。可杀伤同系、同种或异种瘤细胞， NK细胞具有较广的抗瘤谱。可杀伤同系、同种或异种瘤细胞，其 细胞具有较广的抗瘤谱 杀伤靶细胞的机制可能是：（ ：（1 杀伤靶细胞的机制可能是：（1）释放穿孔素和颗粒酶引起靶细胞坏死 或凋亡。NK细胞和肿瘤细胞接触几分钟后 细胞和肿瘤细胞接触几分钟后， 或凋亡。NK细胞和肿瘤细胞接触几分钟后，细胞毒性颗粒的内容物被 细胞和肿瘤细胞间的裂隙，这些颗粒中含有的穿孔素能破 释放到 NK 细胞和肿瘤细胞间的裂隙，这些颗粒中含有的穿孔素能破 坏肿瘤细胞膜，使丝氨酸蛋白酶进入细胞内， 坏肿瘤细胞膜，使丝氨酸蛋白酶进入细胞内，同时细胞内大分子物质 流出细胞外，最后导致靶细胞溶解。（ 。（2）通过死亡受体调节的凋亡。 流出细胞外，最后导致靶细胞溶解。（ ）通过死亡受体调节的凋亡。 NK细胞至少表达三种 TNF家族配体，即FASL、TNF 和 TNF 相关 家族配体， 细胞至少表达三种 家族配体 、 凋亡诱导配体（ 凋亡诱导配体（TRAIL）这些配体均能诱导肿瘤细胞凋亡。NK细胞表 ）这些配体均能诱导肿瘤细胞凋亡。 细胞表 也能促进NK细胞对体内肿瘤细胞生长的抑制 细胞对体内肿瘤细胞生长的抑制， 达 FASL 也能促进 细胞对体内肿瘤细胞生长的抑制，许多肿瘤细胞 不能正常表达 FAS，但 NK细胞能上调 FAS，然后杀死肿瘤细胞。 ， 细胞能上调 ，然后杀死肿瘤细胞。 细胞还能分泌许多效应性细胞因子， （3）NK细胞还能分泌许多效应性细胞因子，如 IFN-γ、 TNF、 ） 细胞还能分泌许多效应性细胞因子 、 、 IL-5、IL-13、粒-巨噬细胞集落刺激因子等，最近的研究表明 IFN巨噬细胞集落刺激因子等， 、 、 巨噬细胞集落刺激因子等 γ具有对抗转移肿瘤和肉瘤的作用。另外，NK 细胞还能激发继发肿瘤 具有对抗转移肿瘤和肉瘤的作用。 具有对抗转移肿瘤和肉瘤的作用 另外， 免疫， 细胞溶解肿瘤细胞后 其细胞碎片可以被树突细胞呈递给T 细胞溶解肿瘤细胞后， 免疫，NK细胞溶解肿瘤细胞后，其细胞碎片可以被树突细胞呈递给 细胞，产生针对肿瘤细胞的继发免疫。此外， 细胞表面具有 细胞，产生针对肿瘤细胞的继发免疫。此外，NK细胞表面具有 IgG Fc受体，它可以与包被在瘤细胞表面的抗体结合，发挥 受体， 作用， 受体 它可以与包被在瘤细胞表面的抗体结合，发挥ADCC作用，不 作用 过这种结合力较低， 细胞作用机制上， 所占比重较小。 过这种结合力较低，因此在 NK细胞作用机制上，ADCC所占比重较小。 细胞作用机制上 所占比重较小
NK细胞抑制性受体 ITIM） 细胞抑制性受体（ 3.1 NK细胞抑制性受体（ITIM）
NK细胞的杀伤性可以用“ 学说来说明, NK细胞的杀伤性可以用“缺失自己 ”学说来说明,也就是杀伤不表达 细胞的杀伤性可以用 抗原的细胞(感染细胞和肿瘤细胞等),而对表达自体MHC ),而对表达自体 自体 MHC 抗原的细胞(感染细胞和肿瘤细胞等),而对表达自体MHC 的正常 细胞没有作用。 MHCI抗原的是抑制型受体 NK细胞的抑制 抗原的是抑制型受体。 细胞没有作用。承担识别 自体 MHCI抗原的是抑制型受体。NK细胞的抑制 性受体种类较多, 性受体种类较多,根据它们的结构特点可以分为免疫球蛋白超家族和 C 型 凝集素家族两大类。 凝集素家族两大类。这两类受体的共同特征是在胞质 中含有免疫受体酪氨 )。NK细胞通过其抑制性受体识别一定型别的 酸抑制基序 (ITIM )。NK细胞通过其抑制性受体识别一定型别的 MHCI 类 MHCI类分子 包括自身MHC分子) 类分子( MHC分子 分子 ,它们与这些 MHCI类分子(包括自身MHC分子)结合后 ,通过该抑制基 的杀伤活性。 序传导抑制信号 ,从而阻抑了对应靶细胞 的杀伤活性。但对由于受病毒感 染或癌变导致 MHCI 类分子表达缺失或下降的细胞 ,以及表达某些同种异 MHC分子的细胞 因抑制性受体不能与之结合, 型或异种 MHC分子的细胞 ,因抑制性受体不能与之结合,无法传递抑制性信 ,NK细胞处于活化状态从而杀伤上述两种靶细胞 细胞处于活化状态从而杀伤上述两种靶细胞。 号 ,NK细胞处于活化状态从而杀伤上述两种靶细胞。
d. NK细胞在急性感染的早期具有控制微生物在体内迅速扩散的 细胞 作用
2.2 NK细胞的一般 NK细胞的一般性质 细胞的一般
介导ADCC，进行肿瘤监视，无记忆裂解病毒感染的细胞。 介导ADCC，进行肿瘤监视，无记忆裂解病毒感染的细胞。 ADCC
2.3 NK细胞的一般功能
NK细胞识别的分子机制研究取得的一系列进展，揭 NK细胞识别的分子机制研究取得的一系列进展， 细胞识别的分子机制研究取得的一系列进展 示了NK细胞“非特异性”杀伤之谜。 NK细胞 示了NK细胞“非特异性”杀伤之谜。
NK细胞受体小结 3.3 NK细胞受体小结
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4 NK细胞的临床应用 细胞的临床应用
4.1 NK 细胞与异基因造血干细胞移植
杀伤细胞免疫球蛋白样受体( 杀伤细胞免疫球蛋白样受体 KIR) 识别并与靶细胞表面 人类白细胞抗原( 人类白细胞抗原 HLA) Ⅰ类分子结合后转导活化性或抑制 性信号， 性信号，从而调节自然杀伤细胞活性 在异基因造血干细胞移 植中， 植中，当 KIR 识别的 HLA 配体缺失时 NK 细胞的同种异 体反应性被激活， 体反应性被激活，并特异性杀伤靶细胞 NK 细胞 KIR 分子 与靶细胞 HLA 分子特异性识别机制参与移植物抗白血病效 应和移植物抗宿主病。 应和移植物抗宿主病。
3.2 NK细胞激活性受体（ITAM） 细胞激活性受体（ ） 细胞激活性受体
N K 细胞激活性受体 (KAR)在机体的免疫 在机体的免疫 的作用。 监视功能中发挥极其重要 的作用。此类受体可 与多种配体结合 ,传递活化信号 ,直接诱导 NK 传递活化信号 直接诱导 细胞杀伤功能。在结构上也大致可分为Ig-S F 细胞杀伤功能。在结构上也大致可分为 和C型凝集素两个家族 。 型凝集素两个家族 .
CONCLUTION
• 目前有关 NK 细胞的受体及信号传导等生物学 特性的研究已获得重大突破, 特性的研究已获得重大突破, 通过活化 KAR 或 NK细胞的杀伤活 抑制 KIR 在理论上均可增强 NK细胞的杀伤活 独特性不相容供者, 性。临床移植前选择 KIR 独特性不相容供者, NK细胞预处理 细胞预处理, 利用异源反应性 NK细胞预处理, 研发用于临 细胞抑制性受体阻滞剂, 床治疗的 NK 细胞抑制性受体阻滞剂, 针对 NK细胞的杀伤活性 细胞的杀伤活性, NK细胞 KAR 增强 NK细胞的杀伤活性,将会在 NK细胞 的生物治疗方面提供新的思路。 的生物治疗方面提供新的思路。
4.2 NK 细胞与自身免疫疾病
研究表明，自身反应性T 研究表明，自身反应性T细胞与多种自身免疫性 疾病的发生发展密不可分, 疾病的发生发展密不可分, NK 细胞既可促进反应 细胞的增殖分化，也可抑制反应性T细胞, 性T细胞的增殖分化，也可抑制反应性T细胞, 从而 影响自身免疫性疾病的发生发展。促进反应性T 影响自身免疫性疾病的发生发展。促进反应性T细 胞的增殖分化的机制有:(1)产生IFN :(1)产生IFN促进抗原提呈细 胞的增殖分化的机制有:(1)产生IFN促进抗原提呈细 胞活化;(2)上调OX40 2B4等 ;(2)上调OX40、 胞活化;(2)上调OX40、2B4等T 细胞共刺激分子的 表达;(3)上调MHC类分子的表达。抑制反应性T ;(3)上调MHC类分子的表达 表达;(3)上调MHC类分子的表达。抑制反应性T 细 胞机制有:(1) :(1)直接杀伤 细胞;(2)产生IL 10、 ;(2)产生IL胞机制有:(1)直接杀伤 APCs 或 T细胞;(2)产生IL-10、 TGF等抑制性细胞因子;(3)增加自身反应性 等抑制性细胞因子;(3)增加自身反应性T TGF等抑制性细胞因子;(3)增加自身反应性T细胞 WAF1的表达以调节细胞周期;(4)通过调节性细胞 的表达以调节细胞周期;(4) WAF1的表达以调节细胞周期;(4)通过调节性细胞 间接抑制反应性T细胞。自身免疫病发生过程中炎 间接抑制反应性T细胞。 性反应可产生多种趋化因子,NK ,NK细胞表面可表达趋 性反应可产生多种趋化因子,NK细胞表面可表达趋 化因子受体, 化因子受体,从而被趋化因子招募至相应炎性组织 部位发挥生物学效应。提示NK NK细胞有望被应用于 部位发挥生物学效应。提示NK细胞有望被应用于 自身免疫病的治疗。 自身免疫病的治疗。
NK细胞是一类无典型T、B淋 巴细胞表面标志和特征的淋巴 细胞，来源于骨髓淋巴干细胞， 在骨髓内发育成熟，主要存在 于血、淋巴组织。CD16、 CD56是NK细胞特有的标志。
人 NK 细 胞
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2.NK细胞的一般特点、性质、功 细胞的一般特点、性质、 细胞的一般特点 能
2.1 NK细胞的一般特点
a. NK细胞体积较大，胞浆中含有大量的细胞颗粒， 细胞体积较大， 细胞体积较大 胞浆中含有大量的细胞颗粒，