氧化应激在糖尿病糖代谢中的作用

·综述·

氧化应激在糖尿病糖代谢中的作用

毛晓明　刘志民

【提要】　高血糖引起葡萄糖的有氧氧化、蛋白的非酶糖基化作用加强及脂代谢异常是糖尿病患

者体内活性氧化物质(ROS )产生增加主要原因,同时一些抗氧化酶的活性也明显减低,使糖尿病患者体内存在一定程度的氧化应激。氧化应激会使外周组织对胰岛素的敏感性下降,葡萄糖的利用降低;此外,氧化应激还会加剧胰岛β细胞凋亡,胰岛细胞数目减少,降低胰岛素的合成与分泌,使糖代谢异常进一步加剧,因此氧化应激在糖尿病的病理衍变中起重要作用。 作者单位:200003　上海长征医院内分泌科(第一作者现在南京

解放军第四五四医院内分泌科)

氧化应激是指体内活性氧化物质(reactive oxygen spe 2

cies ,ROS ,主要是自由基)的产生和抗氧化防御体系之间失

衡,从而导致组织损伤的一种状态。ROS 的形成是机体许多生化反应过程中不可避免的副产物,在正常情况下机体有一系列抗氧化防御体系,抵抗ROS 对机体的损害,当ROS 产生过多或抗氧化防御能力减弱,ROS 对组织的损害就会发生。

近年来,随着对糖尿病及其并发症研究的不断深入,氧化应激在糖尿病及其并发症发生和发展中的作用逐渐引起人们的重视。本文就氧化应激对糖尿病糖代谢的作用作一综述。

一、高血糖介导自由基的主要来源

高血糖可以通过几个不同的途径产生ROS ,如细胞内葡萄糖氧化、蛋白糖基化及糖基化终末产物的形成。

细胞内葡萄糖有氧氧化生成的NAD H 通过线粒体电子传递呼吸链(呼吸链)进行氧化磷酸化,为A TP 提供能量。在高糖环境中,葡萄糖的氧化增强,当超过呼吸链的处理能力时就会发生单电子传递,线粒体内ROS 的产生增加。此外,血管平滑肌和血管内皮细胞还可以通过NADP H (主要是葡萄糖经磷酸戊糖通路氧化产生)氧化产生ROS ,但这个过程依赖于蛋白激酶C (P KC )的激活。通过线粒体电子传递链产生的超氧自由基能引起二酰甘油的合成或磷脂酰胆碱的水解,并激活P KC 。因此高糖环境能通过葡萄糖的氧化在多个环节产生ROS ,并且各环节相互作用加速ROS 的形成。

ROS 的另一个来源是蛋白糖基化终未产物(A GEs )形

成。A GEs 形成过程中伴随着一系列氧化反应,会产生大量的ROS ,特别是高糖诱导产生甲基乙二醛的过程[1]。A GEs 还能与其特异性的受体(RA GE )相互作用产生ROS 。

此外,脂质过氧化也是ROS 的重要来源。多不饱合脂肪酸的一个双键会减弱碳氢键连接到碳原子的能力,以碳原子为中心的ROS 经过分子的重新排列形成共轭烯基,共轭

烯能结合氧形成超氧自由基,它能进一步吸引氢原子并开始持续的连锁反应,这种反应只有当底物被完全消耗或由能中断连锁反应的抗氧化剂(如维生素E )作用才能终止。

二、机体的抗氧化防御体系

在通常情况下体内ROS 是机体生化反应的瞬间产物,很快被体内的抗氧化防御体系清除,不会在体内蓄积,引起组织和细胞的损害。但当ROS 产生过多或/和机体的抗氧化能力下降,ROS 引起的氧化应激就会发生,导致组织和细胞一系列的损害。体内的抗氧化防御体系主要包括抗氧化酶如超氧化物歧化酶(SOD )、过氧化氢酶(CA T )、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH 2Px )、谷胱甘肽(GSH )及小分子抗氧化剂

(维生素E 、维生素C 等)。

SOD 是唯一能清除O 2·2

的天然抗氧化酶,以金属Cu 2+

及Zn 2+辅基。CA T 可直接分解H 2O 2,GSH 2Px 催化GSH 与H 2O 2及脂质过氧化物(ROO H )的反应,使GSH 生成

GSSG (氧化型谷胱甘肽)和水。研究发现,在糖尿病这些酶

的活性明显减低[2],而且在一些对氧化应激敏感的组织,如胰岛,这些酶的表达较低,更易受到自由基的攻击。维生素

E 及维生素C 是体内重要的小分子抗氧化剂,它们在维持抗

氧化酶的活性及对组织和细胞的保护中起重要作用。人们发现在糖尿病,其体内维生素E 及维生素C 水平均明显下降[3]。

三、氧化应激对糖代谢的作用

1.氧化应激对胰岛素分泌的作用

在糖尿病,糖基化反应是自由基产生的主要途径之一,很多组织都受糖基化反应的影响。胰岛β细胞也是糖基化反应的靶细胞,A GEs 及氧化应激标志物均可在糖尿病实验动物胰岛β细胞内发现。此外,与其它组织相比,一些抗氧化酶,如SOD 、GSH 2Px 等在胰岛β细胞内的表达很低,因此胰岛β细胞的抗氧化能力较弱,与其它组织相比,它对ROS 更加敏感。

ROS 从以下几个方面影响胰岛β细胞的功能:首先,ROS 能影响胰腺十二指肠同源异型盒(pancreas duodenum homeobox factor 21,PDX 21)基因的表达及其活性。PDX 21

是一种在胰岛β细胞特异表达转录因子,PDX 21在胰岛β细

胞的发生、分化、成熟及再生等过程中起重要作用。PDX21是胰岛素基因最重要的转录激活因子,同时也是葡萄糖激酶(GK)、葡萄糖转运蛋白22(G lu T22)等与胰岛素释放有关的一组基因的转录调控因子。研究发现ROS不但使PDX21 mRNA的合成减少,导致PDX21合成下降,而且ROS还能使PDX21与胰岛素DNA的结合活性减低,降低PDX21启动胰岛素基因的转录活性,使胰岛素的合成减少[4];其次, ROS的产生能诱导胰岛β细胞的凋亡,引起胰岛β细胞崩解,减少β细胞团块[5];此外,人们还发现胰岛β细胞跨膜巯基在葡萄糖刺激胰岛素分泌偶联中起重要作用,GSH是维持β细胞膜跨膜巯基正常功能的关键因素,ROS能减少血浆GSH水平,并导致β细胞膜跨膜巯基氧化,进而损害胰岛β细胞膜的结构和功能,降低胰岛素的分泌。

一些抗氧化剂的应用也从另一外方面证实了氧化应激对胰岛素合成及分泌的影响。抗氧化剂能抑制ROS诱导的C57B K/KsJ2db/db鼠(一种遗传性2型糖尿病模型)胰岛β细胞凋亡,增加β细胞团块,而且β细胞内PDX21的表达、胰岛素及其mRNA含量也明显增加[6]。一些体内的临床研究也证实,抗氧化剂有助于改善糖尿病胰岛素的分泌。Paolis2 so等[7]给正常人和糖尿病患者静脉输注GSH,结果发现输注后糖尿病患者血浆GSH水平及GSH/氧化型谷胱甘肽(GSSH)比例明显增高,并伴随着葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加。有研究发现,维生素C及维生素E可以降低ROS对胰岛β细胞的损害,增加胰岛素的分泌,改善糖尿病的糖代谢异常[8,9]。

2.氧化应激对胰岛素作用的影响

胰岛素抵抗是指靶组织对胰岛素作用的反应性减弱,它在2型糖尿病的发病及病理进展中起重要作用。研究发现,氧化应激可以影响胰岛素在体内的作用,增加胰岛素抵抗。Paolisso等[10]发现血浆ROS水平与血浆胰岛素浓度及整个机体葡萄糖的利用有关,增加ROS会使血浆胰岛素水平上升,但机体对葡萄糖的利用却明显下降。

人们发现,ROS能引起外周组织细胞(如脂肪细胞)葡萄糖转运子4(G L U T24)的表达持续减低及胰岛素剌激G L U T24向细胞膜转位降低[11],减少胰岛素所介导的细胞对葡萄糖的摄取,后者可能是由于ROS影响了胰岛素受体底物21及磷脂酰肌醇3激酶活性;同时,ROS可以抑制细胞内参与糖酵解酶(如62磷酸葡萄糖脱氢酶)的活性,使葡萄糖通过非氧化途径的利用下降[12],使外周组织对胰岛素介导的脂肪及糖元合成下降;此外,ROS还能降低血浆和细胞内GSH/GSSH的比例,GSH/GSSH对维持正常的细胞功能极为重要,ROS所引起的GSH/GSSH比例下降会损害细胞膜的完整性并增加细胞膜的粘滞性,导致胰岛素介导的葡萄糖在细胞膜的转运能力下降,影响葡萄糖的代谢。抗氧化剂(GSH)在减轻氧化应激的同时,尚可调节胰岛素在2型糖尿病患者体内的作用。在胰岛素抵抗大鼠模型,维生素E可以提高外周胰岛素敏感性[13]。

因此,高血糖会引起糖尿病患者氧化应激,而氧化应激又会影响糖代谢,由此形成恶性循环。抗氧化剂能减轻糖尿病患者氧化应激,有助改善糖尿病患者糖代谢及防止糖尿病慢性并发症的发生和/或发展。

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(收稿日期:2004205226)