群体药代动力学 PPT课件
第十节 群体药代动力学
第十节群体药代动力学字体：大中小打印：省纸版>> 清晰版>> 自定义>>相关概念：药代动力学：定量地研究药物体内代谢过程动态规律的药理学分支。
即药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。
群体：是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。
由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。
群体药代动力学： PPK是将经典的药动学基本原理和统计学模型相结合，分析药物代谢动力学特性中存在的变异性（确定性变异和随机性变异），研究药物体内过程的群体规律、药动学参数的统计分布及其影响因素。
群体药代动力学即药代动力学群体分析法。
（一）研究内容（虽着手于个体病例，但要着眼于群体规律。
）（1）观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征（2）固定性变异对于群体药物动力学和药效动力学的影响☆生理学因素年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯嗜好（烟、酒、茶…）等☆病理学因素疾病种类、程度、并发症、合并用药等☆环境因素实验人员、场所、时间、药品批次、来源等（3）随机性变异对于群体药物动力学和药效动力学的影响☆未知的生理病理状态、无法测定的病理或遗传学差异、不易察觉的环境变化、无法避免的测量误差以及模型偏差☆个体间随机变异η（Eta）☆个体内/实验间随机变异ε（Epsilon）（二）应用1.个体化给药：2.生物利用度研究在PPK模型中引入F参数，可得到相对生物利用度。
运用群体药代动力学进行生物利用度研究的特点：☆能比较单次与多次给药实验中的个体内差异。
☆可比较不同制剂的个体内变异。
3.新药开发☆临床各期临床试验中，研究受试人群的PPK特征☆病理、生理状态对新药PPK特征的影响研究☆及早发现危险人群，及时调整给药方案，进一步提高临床试验的安全性☆特殊群体如老人、新生儿、儿童、妇女群体的PPK特征研究☆新药上市后的监测4.用药效学模型代替药动学模型用NONMEM法进行群体药效学研究，考察固定效应对药效学参数的影响：年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯嗜好…。
讲药代动力学PPT课件
• 无药物相互作用 • 相互作用往往导致危害!!!
案例 1. Mibefradil 事件 在1998年6月 中旬，一名88 岁64 kg 的老人，除了血 压高外，没有其他疾病。尽管在两天前 已经停服Mibefradil，在服用美托洛尔和 维拉帕米缓释片后，仍然出现严重的不 良反应。心率只有41次，血压59/30和 窦性动过缓症状，导致Mibefradilverapamil事件。有4例类似的报道，一 例死亡。
SUCCESS
THANK YOU
2019/5/30
• 案例2. 特利霉素(Telithromycin)与维 拉帕米合用导致严重低血压和心动过缓。 一名76岁白人妇女, 接受180mg /天维拉 帕米治疗高血压,因急性窦性, 加服特利 霉素800mg/天, 2天后出现低血压(收缩 压: 50-60 mm Hg)和心动过缓(心率: 30 次/分）
• 粪排泄
• 粪便中药物主要来源于未吸收部分、由 胆汁排入肠以及药物自肠排泄；
• 肠上皮细胞存在外排载体
• P-糖蛋白:P-glycoprotein，P-GP.
• 乳腺癌耐药蛋白:breast cancer resistance protein ,BCRP
• 多药耐药相关蛋白: Multi-drug resistance-associated proteins, MRPs
载体转运过程.不需要能量. • 4) 其他 孔道转运
• C 药物及制剂 • 药物本身性质： • 解离度, 溶解度，晶型等。 • 制剂： • 制剂类型 • 常释制剂 • 缓、控释制剂 • 赋形剂及类型
• D 疾病 • 胃肠 • 肝疾病 • 肠道菌群丛紊乱
• E 药物相互作用 • 1）改变肠腔pH, 使药物的解离度发生改
群体药代动力学(精)
(一)优化个体化给药方案
• 根据 NONMEM 法估算的药代动力学利用计算机初步推算个体化给 药方案，并预测可能达到的血药浓度。然 后根据实测血药浓度，对比修正个体药代 动力学参数。
• 如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参 数，制定合理的个体化给药方案。
• 因此采用 NONMEM 法开展上述群体的药代动力学研究， 对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDA已同意 对婴儿及肿瘤病人等群体可采用 NONMEM 法进行新药临 床药代动力学评价。
O（，y) ( yi f ( , xi ))2 / zi
i 1
n
O( , y) ( yi f ( , xi ))2 / 2 zi ln( 2 zi )
i 1
n
一、基本概念
• 所谓群体(population)是指根据研究目的所确定的研 究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、 营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大 的个体间变异及个体自身变异。
群体药代动力学(
population pharmacokinetics
)
研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动 力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的 药代动力学参数。
• 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用 药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药 代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动 力学参数和群体中存在的变异性。 • 这种变异性包括确定性变异和随机性变异。
定性变异 • 指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器 功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等 对药物处置的影响，这些因素又称固定效应(fixed effects)。 • 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、 实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效 应(random effects)。
群体药动学..
群体药代动力学
随着药代动力学及计算机技术的迅速 发展，群体药代动力学（population pharmacokinetics, PPK）已广泛地用于 临床治疗，成为优化个体化给药方案、 治疗药物监测以及新药临床评价中一个 非常有用的方法。
1
传统的临床药动学方法 Critical methods for pharamacokinetics assay
14
（三）特殊病人群体分析
• 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、 妇女以及肝肾功能障碍者。 • 这些群体的药代动力学特征，对某些 药物最适给药方案的设计与修订至关 重要。 • NONMEM 法仅需采血 2 ～ 4 次，适用于开 展这类群体的药代动力学研究。
15
（四）生物利用度研究
• 生物利用度研究可用经典的药代动力 学方法，但用NONMEM法可出能处理稀 疏数据的优点，并可提取较多信息。
• 多点采血 （Multiple points for getting blood sample） • 采血时间超过3个半衰期 （Experimental time course covers more than 3 t1/2 ）
2
一、基本概念
• 所谓群体（population）是指根据 研究目的所确定的研究对象的全体。 由于群体中各受试对象的遗传、环 境、营养以及个体特征的不同，药 代动力学参数具有很大的个体间变 异及个体自身变异。
7
非线性混合效应模型 （nonlinear mixed effect model） • 确定性变异通过固定效应模型估算， 随机性变异由统计学模型确定，将固 定效应和随机效应统一考察，即为混 合效应模型。由Sheiner等编制成非 线性混合效应模型（NONMEM）软件， 已成为药代动力学群体分析中重要工 具。
群体药物代谢动力学课件
资料的整理归类是群体药动学研究中值得密切重视的一个方面。 资料分析工作者需要将众多不同来源的资料加以消化归类整理， 这不仅需要时间且涉及相当多人员。必须强调的是应重视资料的 精确性和一致性，研究过程中测定方法检测限的改变以及操作步 骤的改变将无疑损害药动学结果。资料的搜集与储存可通过特定 设计的临床药动学/临床药效学资料库进行，现已有许多适合的 资料库程序可供使用，如dBASE (Ashton-Tate)，Louts 123 (Lotus Development Corp.)等。
这些特征包括 （1）年龄、体重、身高以及性别 （2）基础病理学，如肝、肾功能损害以及 （3）药物处置的其他影响因素，如同时给予的其它药物引起的药物相
互作用，吸烟饮酒习惯等。后者包括药动学的个体间及个体内差异性。 对这些固定效应和随机效应的估算能够使我们：
(1)设计适合于特定病人群体如老年人、儿童以及肝肾功能障碍者的给 药方案。
CLj
=
A
+
B·CL
cr j
（10-3）
上浓式度中来估CL算jcr为。jA病和例B的都肌是酐常清数除。率，可直接从血清肌酐
14
个体生理参数与药动学参数间存在函数关系者， 不限于肾功能和清除率，例如体表面积与分布 容积间也存在函数关系，体表面积又与体重及 身高有关。
国外已在应用NONMEM程序估算群体药动学参 数方面取得了相当多的成功经验，如地高辛、 庆大霉素、苯妥英钠、卡那霉素、茶碱、5-氟 脲嘧啶等。国内也有许多成功的经验，如茶碱、 丁胺卡那霉素等。
(2)设计并借助于反馈技术优化病人的给药方案。
5
第2节 群体药代动力学研究所要求的资料及其搜集与分析
一、资料与搜集 在群体药动学研究中资料搜集极其重要，对研究之成功与否具有
群体药物代谢动力学
群体药物代谢动力学
群体药物代谢动力学（Population Pharmacokinetics）是指根据不同个体之间的生理、病理和遗传学等特征差异，对药物在体内的代谢过程进行数学建模和分析的一门科学。
群体药物代谢动力学的研究目的是理解和预测不同个体对药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的差异，并为个体化药物治疗提供科学依据。
群体药物代谢动力学涉及多个学科领域，包括药理学、生理学、病理学、遗传学、统计学和计算机科学等。
该领域的研究通过对不同个体在给定剂量下的血药浓度或其他生物样本中的药物浓度进行监测，并利用数学模型来描述这些数据，以预测个体对药物的反应。
群体药物代谢动力学在临床药物开发、个性化治疗和药物基因组学等领域有广泛应用。
通过群体药物代谢动力学研究，可以了解不同个体对药物的差异反应，预测患者对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，从而为医生制定个体化的给药方案提供依据。
此外，群体药物代谢动力学还可以用于研究基因变异对药物代谢的影响，为药物基因组学的研究提供支持。
总结：群体药物代谢动力学是一门跨学科的领域，旨在理解和预测不同个体对药物的代谢过程的差异。
通过数学建模和数据分析，群体药物代谢动力学可以用于临床药物开发、个性化治疗和药物基因组学等领域，为个体化药物治疗提供科学依据。
药代动力学 ppt课件
残差法
Ba
b
消除相（b相） t
药物
中央室 Xc，Vc
Ke(k10)
k12
k21
周边室 Xp。Vp
dXc dt =-(k12+k10)Xc+k21Xp dXp dt =k12Xc- k21Xp 经拉普拉斯转换
Ct=A e- a t + B e- b t
计算药代动力学参数的程序
PCNONLIN, 3P87, 3P97, PK-BP-NI等
EH<0.3 低肝摄取药物
ppt课件
18
肝血流、药物的肝摄取ppt课比件 与药物肝清除率的关系19
利用生理学药物代谢动力学模型，药物的肝清除率用下式表示：
CLH
Q
fu
(Q
CLint fu CLint )
式1
Q为肝血流量、fu是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、
CLint为内在清除率（intrinsic clearance）
一、药效学模型
优点:该能够预报最大效应的20%~80%之间的药 效强度
缺点：不能预报药物的基础效应和最大效应
ppt课件
34
二．血药浓度-效应曲线的类型
1．血药浓度—效应的同步变化 效应室就在血液室
图3-15.血药浓度/效应-时间形曲线（a）
和效应-浓度关系（pbp）t课件
35
2．药物效应滞后血药浓度变化
3,异速增大方程对预测解剖和重量功能 的参数结果较理想,但不能预测蛋白结合 及代谢转化过程的参数
如预测安替比林的清除率仅为其他外展 数据的1/7
ppt课件
29
预测方法 前提条件
1，每个种属的PK均为一级动力学过程
群体药代动力学
• 随机效应：不能通过固定效应加以解释 的药动学差异性的定量描述。
• 药动学的个体间 • 个体内差异
• 对于这些固定效应和随机效应的估算能 够使我们：
• 设计适合于特定病人群体，如老年人、儿童 以及肝肾功能障碍者的给药方案； • 设计并借助于反馈技术优化病人的给药方案
研究所要求的资料
• 根据药动学群体参数以及新病例的临床常规 数据如身高、体重和肾功能等生化数据，利 用计算机初步推算个体化给药方案，并预测 可能达到的血药浓度 • 根据实测血药浓度，对比修正个体药动学参 数 • 反馈修正，直至达到需要的血药浓度
• 群体药代动力学：依据被称之为固定效 应和随机效应的许多因素对群体病人固 有的动力学差异进行描述。
• 固定效应：药动学参数的平均值，为不同 患者特征的函数。
• 年龄、体征、身高以及性别 • 基础病理学
• ·肝、肾功能损害
• 药物处置的其他影响因素
• 同时给予的其他药物引起的药物相互作用 • 吸烟饮酒习惯等
• 浓度对时间散点图 • 血清肌酐浓度、体重、年龄的频度直方图
药动学分析方法
• 单纯聚集法
• 将所有个体的同一时间点的浓度数据先计算 其平均值 • 然后将平均血药浓度—时间资料拟合到适当 的动力学模型 • 从而求得参数。
• 两步法：
• 先对单个个体的原始浓度—时间数据拟合适 当的动力学模型 • 求出个体的药动学参数 • 然后再求出所有个体药动学参数的平均值。
• 动力学资料
• 与浓度测定相关的给药方案资料，即剂量、给药 途径、剂量间隔 • 浓度-时间资料，如血药浓度测定值、取样时间
• 人口学资料
• 病人的病理生理状态，如年龄、性别、体重、身 高、吸烟饮酒习惯、疾病性质及严重性、同时给 予的其他药物、生化及血液学指标
群体药代动力学
群体药代动力学
群体药物动力学是用以研究药物的作用动力学的一种方法，它可以用
来探究药物给定病人群体中的个体反应。
这些信息可以用来针对每个病人
调整药物用量以达到最佳的疗效，更有效的预防和治疗病症。
群体药物动
力学的研究可以分为三个步骤：首先，给定一组受试者接受相同剂量的药物；其次，在约定的时间点测量药物的血液浓度或其他生物标志物；最后，通过建立模型分析这些数据，推断药物在个体水平上的动力学行为。
研究
药物动力学模型可以帮助科学家理解药物的作用机制、药物的药代动力学
行为以及不同病人群体的药物反应差异。
群体药代动力学
专业进展——群体药代动力学PART 01 概念一、概念药代动力学：定量地研究药物体内代谢过程动态规律的药理学分支。
即药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。
通常是概括函数关系，建立数学模型，导出算式，并确定有关参数，最后用数学语言定量、概括、简明地描述药物体内过程的动态规律。
研究目的：常常是作为开发最佳剂型、确定剂量方案、了解相互作用的基础。
群体：是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。
由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。
群体药物动力学：PPK研究给予标准药物剂量时，血药浓度在个体之间的变异性，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。
群体药代动力学即药代动力学群体分析法。
是将经典的药动学基本原理和统计学模型相结合，分析药物代谢动力学特性中存在的变异性（确定性变异和随机性变异），研究药物体内过程的群体规律、药动学参数的统计分布及其影响因素。
意义：血药浓度→安全范围小的药物→个体化用药方案药动学个人参数在研究初期尚未测定，需要参考群体参数。
病患康复，证明个体参数反映了客观规律；此时个体参数便可汇入群体、充实群体参数。
群体特性决定于个体特性，而个体特性又受群体规律的制约。
因此在开展临床药代动力学研究时，虽着手于个体病例，但要着眼于群体规律。
PART 02 应用二、群体药代动力学的应用1.个体化给药群体的研究方法通过分析大量病人零散的临床常规药物浓度监测数据，应用专业的软件计算群体参数，然后测定患者的1～2个血药浓度，结合患者个体的生物学资料和用药信息，利用药物的群体药代学参数混合运算后得到病人的个体药代学参数，从而达到个体化用药。
尤其适用于儿童老人孕妇等特殊人群。
根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。