细胞生物学-13表观遗传学
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表观遗传学(总结)
1.表观遗传学概念表观遗传是与DNA 突变无关的可遗传的表型变化，且是染色质调节的基因转录水平的变化，这种变化不涉及DNA 序列的改变。
表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。
表观遗传学内容包括DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、遗传印记、随机染色体失活及非编码RNA 等调节。
研究表明，这些表观遗传学因素是对环境各种刺激因素变化的反映，且均为维持机体内环境稳定所必需。
它们通过相互作用以调节基因表达，调控细胞分化和表型，有助于机体正常生理功能的发挥，然而表观遗传学异常也是诸多疾病发生的诱因。
因此，进一步了解表观遗传学机制及其生理病理意义，是目前生物医学研究的关键切入点。
别名：实验胚胎学、拟遗传学、、外遗传学以及后遗传学表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。
遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如和染色质构象变化等；表观基因组学(epigenomics)则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。
2.表观遗传学现象（1）DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG 二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团。
正常情况下，人类基因组“垃圾”序列的CpG 二核苷酸相对稀少，并且总是处于甲基化状态，与之相反，人类基因组中大小为100—1000 bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG岛则总是处于未甲基化状态，并且与56%的人类基因组编码基因相关。
人类基因组序列草图分析结果表明，人类基因组CpG岛约为28890个，大部分每1 Mb就有5—15个CpG岛，平均值为每Mb含10．5个CpG岛，CpG岛的数目与基因密度有良好的对应关系[9]。
由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系，特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题，DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。
表观遗传学(共49张PPT)
遗传信息的传递：中心法则
• 1. DNA自身通过复制传递遗传信息；
• 2. DNA转录成RNA； • 3. RNA自身能够复制 (RNA病毒)；
• 4. RNA能够逆转录成DNA；
• 5. RNA翻译成蛋白质。
• 1939年，生物学家 Conrad Hal Waddington首先在《现代遗传学导论》
微小RNA(microRNA ,miRNA—单链)。
• RNA干扰（RNAi）：是通过小RNA分子在mRNA水平上介导mRNA 的降解诱导特异性序列基因沉默的过程。
• 诱导染色质结构的改变,决定着细胞的分化命运,还对 外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。
21
2.长链非编码RNA (long noncoding RNA, lncRNA)
DXPas34 长度超过200bp；
DNA甲基化状态的保
持
11
• （一）DNMTs(DNA methyltransferases)
DNA甲基转移酶 结构特点：
-NH2末端调节结构域，介导胞核定位，调节与其他蛋白相互 作用。DNMT2无。
-COOH末端催化结构域，参与DNA甲基转移反应。 • 1.DNMT1
20
• 三、其他表观遗传过程
• （一）非编码RNA的表观遗传学
• 非编码RNA（non-protein-coding RNA,ncRNA)
• tRNA,rRNA;短链非编码RNA,长链非编码RNA。
• 短链RNA(又称小RNA)，小干涉RNA(short interfering RNA ,siRNA—双链) 和
S-腺苷甲硫氨酸: S-adenosylmethionine,SAM S-腺苷同型半胱氨酸:S-adenosylhomocysteine，SAH
• 1. DNA自身通过复制传递遗传信息；
• 2. DNA转录成RNA； • 3. RNA自身能够复制 (RNA病毒)；
• 4. RNA能够逆转录成DNA；
• 5. RNA翻译成蛋白质。
• 1939年，生物学家 Conrad Hal Waddington首先在《现代遗传学导论》
微小RNA(microRNA ,miRNA—单链)。
• RNA干扰（RNAi）：是通过小RNA分子在mRNA水平上介导mRNA 的降解诱导特异性序列基因沉默的过程。
• 诱导染色质结构的改变,决定着细胞的分化命运,还对 外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。
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2.长链非编码RNA (long noncoding RNA, lncRNA)
DXPas34 长度超过200bp；
DNA甲基化状态的保
持
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• （一）DNMTs(DNA methyltransferases)
DNA甲基转移酶 结构特点：
-NH2末端调节结构域，介导胞核定位，调节与其他蛋白相互 作用。DNMT2无。
-COOH末端催化结构域，参与DNA甲基转移反应。 • 1.DNMT1
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• 三、其他表观遗传过程
• （一）非编码RNA的表观遗传学
• 非编码RNA（non-protein-coding RNA,ncRNA)
• tRNA,rRNA;短链非编码RNA,长链非编码RNA。
• 短链RNA(又称小RNA)，小干涉RNA(short interfering RNA ,siRNA—双链) 和
S-腺苷甲硫氨酸: S-adenosylmethionine,SAM S-腺苷同型半胱氨酸:S-adenosylhomocysteine，SAH
遗传学——表观遗传学
• 1879年德国生物学家弗莱明（F1eming· ） w 把细胞核中的丝状和粒状的物质，用染料染红， 观察发现这些物质平时散漫地分布在细胞核中， 当细胞分裂时，散漫的染色物体便浓缩，形成 一定数目和一定形状的条状物，到分裂完成时， 条状物又疏松为散漫状 。 • 1883年美国学者提出了遗传基因在染色体上 的学说。 • 1888年正式被命名为染色体。
2、二级结构：由核小体连接起来的纤维状结构 经螺旋化形成中空的螺线管。螺旋管的每一圈 包括6个核小体，外径约为30 nm。DNA的长 度在一级结构的基础上又被压缩了6倍。 3、三级结构：即由螺线管形成超螺线管，DNA 的长度在二级结构的基础上被压缩了40倍， 4、四级结构：在由三级到四级结构，即形成染 色单体后，DNA的长度在三级结构的基础上被 压缩了5倍。 因此由一条DNA长链，经过多级螺旋化，可以 使几厘米长的DNA与组蛋白等物质共同形成几 微米长的染色体，其长度总共被压缩了8 000 倍～10 000倍。
遗传学和表观遗传学的关系
● 传统遗传学认为遗传信息储存于DNA 的序列中， 它主要研究基因序列改变所致的基因表达水平的 变化，是基因质的变化； ● 表观遗传学则认为遗传信息是DNA甲基化形式 和组蛋白密码、RNA干涉等，是以基因表达水平 为主的量变遗传学。 ● 表观遗传变异也能遗传，并具重要的表型效应， 但其不同于基因突. ▲ 首先,表观遗传学是渐变的遗传过程而非突变 的过程; ▲第二，表观遗传变异常常是可逆的； ▲第三，表观遗传改变多发生在启动子区，而遗 传突变多发生在编码区等。
• 通常，DNA 甲基化与染色体的压缩状态、 DNA 的不可接近性以及与基因处于抑制和 沉默状态相关； 而DNA 去甲基化、组蛋白 的乙酰化和染色质去压缩状态，则与转录 的启动、基因活化和行使功能有关。 • 这意味着，不改变基因本身的结构，而改 变基因转录的微环境条件就可以左右基因 的活性，或令其沉默，或使其激活。
表观遗传学(研究生课件)
染色质重塑的研究方法
• 研究染色质重塑的方法包括遗传学方法、生物化学方法以及显 微镜技术等。遗传学方法包括基因敲除和转基因技术等，可以 用于研究染色质重塑酶和组蛋白修饰酶的功能。生物化学方法 包括蛋白质纯化和结晶化技术、质谱分析和代谢组学技术等， 可以用于研究染色质重塑酶和组蛋白修饰酶的相互作用和生物 化学性质。显微镜技术则可以用于观察染色质结构和动态变化。
基因组学方法
通过基因组学技术，研究非编码RNA的基因组位置、 序列和结构等信息。
转录组学方法
通过转录组学技术，研究非编码RNA的表达水平和转 录本信息。
蛋白质组学方法
通过蛋白质组学技术，研究非编码RNA对蛋白质表达 和功能的影响。
05
表观遗传学与疾病
表观遗传学与肿瘤
肿瘤表观遗传学
研究肿瘤发生发展过程中表观遗传机 制的改变，包括DNA甲基化、组蛋白 修饰和非编码RNA等。
表观遗传学的研究内容
总结词
表观遗传学的研究内容包括表观遗传修饰的机制、表观遗传与疾病的关系以及表观遗传修饰的干预策 略。
详细描述
表观遗传学研究DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控等机制，探讨这些修饰如何影响基因表达 和细胞功能。同时，研究表观遗传学与各种疾病的关系，包括癌症、神经退行性疾病和代谢性疾病等 。此外，还研究如何通过干预表观遗传修饰来治疗疾病。
表观遗传学的重要性
总结词
表观遗传学在理解生物学过程、疾病机制和治疗策略方面具有重要意义。
详细描述ห้องสมุดไป่ตู้
表观遗传学在理解细胞分化、胚胎发育和衰老等生物学过程中发挥关键作用。同时，表观遗传学与许多疾病的发 生和发展密切相关，为疾病的诊断和治疗提供了新的视角。此外，表观遗传修饰的可逆性为疾病治疗提供了潜在 的干预策略，有助于开发新的治疗方法和药物。
表观遗传学1
2012年3月7日 年 月 日
1
概
表观遗传学的特点： 表观遗传学的特点
述
可遗传的， 可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数 分裂，能在细胞或个体世代间遗传； 分裂，能在细胞或个体世代间遗传； 可逆性的基因表达调节， 可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描 述为基因活性或功能的改变； 述为基因活性或功能的改变； 没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来 没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来 DNA序列的改变或不能用DNA 解释。 解释。
2012年3月7日 年 月 日
12
DNA甲基化和组蛋白甲基化的联系 甲基化和组蛋白甲基化的联系
二者可以联合作用以建立一种长期的沉默， 二者可以联合作用以建立一种长期的沉默，并且 可通过DNA复制传递下去 复制传递下去 可通过 组蛋白甲基化与DNA甲基化在功能上相偶联 甲基化在功能上相偶联 组蛋白甲基化与 组蛋白（H3K9)的甲基化是指导 的甲基化是指导DNA的甲基化的 组蛋白（ 的甲基化是指导 的甲基化的 一个常规信号（因为DNA甲基转移酶并不具有 一个常规信号（因为 甲基转移酶并不具有 DNA序列特异性） 序列特异性） 序列特异性
概
述
表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。遗传学是指基于基因序列 表观遗传学 改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定 等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如 DNA甲基化和染色质构象变化等 DNA甲基化和染色质构象变化等； 甲基化和染色质构象变化等；
2012年3月7日 年 月 日
6
一、DNA甲基化 DNA甲基化
CpG 频 率
5’
Rb基因 Rb基因
3’
表观遗传学(研究生课件)
一、表观遗传学的基本概念表观遗传学（Epigenetics）一词最早由英国生物学家康韦·里德（ConradWaddington）于1942年提出，意为“基因表达调控的研究”。
表观遗传学关注的是基因表达的可遗传变化，这种变化不涉及DNA序列的改变，而是通过染色质重塑、DNA甲基化、组蛋白修饰等机制实现。
二、表观遗传学的调控机制1.染色质重塑：染色质重塑是指染色质结构发生变化，使DNA 暴露或隐藏于核小体中，从而影响基因表达。
染色质重塑主要通过ATP依赖的染色质重塑复合体实现。
2.DNA甲基化：DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的作用下，将甲基基团转移至DNA上的过程。
DNA甲基化通常发生在CpG岛上，高甲基化状态往往与基因沉默相关，而低甲基化状态与基因活化相关。
3.组蛋白修饰：组蛋白修饰是指组蛋白上的氨基酸残基发生甲基化、乙酰化、磷酸化等修饰。
这些修饰可以改变组蛋白与DNA的相互作用，进而影响基因表达。
4.非编码RNA：非编码RNA包括微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）等，它们在基因表达调控中发挥重要作用。
例如，miRNA可以通过与目标mRNA结合，抑制其翻译过程。
三、表观遗传学与疾病表观遗传学异常与多种疾病的发生密切相关。
例如，肿瘤的发生往往伴随着表观遗传学调控机制的紊乱，如DNA甲基化异常、组蛋白修饰异常等。
表观遗传学还与心血管疾病、神经系统疾病、代谢性疾病等密切相关。
四、表观遗传学的应用1.肿瘤诊断与治疗：表观遗传学在肿瘤诊断和治疗方面具有重要应用价值。
例如，通过检测肿瘤相关基因的DNA甲基化状态，可以早期发现肿瘤；同时，针对表观遗传学调控机制的药物研发，为肿瘤治疗提供了新策略。
2.农业育种：表观遗传学在农业育种领域也具有广泛应用。
通过改变植物表观遗传状态，可以提高作物产量、抗病性和适应环境能力。
3.神经科学与心理学：表观遗传学研究为揭示神经系统疾病和心理学问题的发生机制提供了新视角。
表观遗传学课件 PPT
核小体
• 核小体定位是核小体在DNA上特异性定位的现象。 • 核小体核心DNA并不是随机的，其具备一定的定向特性。 • 核小体定位机制：
内在定位机制：每个核小体被定位于特定的DNA片断。 外在定位机制：内在定位结束后，核小体以确定的长度 特性重复出现。
• 核小体定位的意义：
核小体定位是DNA正确包装的条件。 核小体定位影响染色质功能。
• 组蛋白修饰种类
乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰 大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。
甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Arg残基上，可以与 基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决 于被修饰的位置和程度。 磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。 泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。 SUMO（一种类泛素Байду номын сангаас白）化-- 可稳定异染色质。 其他修饰（如ADP的核糖基化）
组蛋白修饰的检测方法
1.免疫染色
2.染色质免疫共沉淀
3.质谱
三、染色质重塑
• 染色质重塑（chromatin remodeling）是一个重要的表观遗传学 机制。 • 染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质上核小 体变化为基本特征的生物学过程。 • 组蛋白尾巴的化学修饰（乙酰化、甲基化及磷酸化等）可以改变 染色质结构，从而影响邻近基因的活性。
ton) 在 Endeavour 杂志
首次提出表观遗传学。
基因型的遗传(heredity)或
传承(inheritance)是遗传学
研究的主旨 ,而基因型产生
表型的过程则是属于表观
遗传学研究的范畴。
1987 年 ,霍利德( Holliday) 进一步指出可在两个层面上 研究高等生物的基因属性。 第一个层面是基因的世代间传递的规律 ——遗传学。 第二个层面是生物从受精卵到成体的发育过程中基因
表观遗传学概论课件
03
表观遗传变异与疾病关系
肿瘤发生发展中表观遗传变异作用
DNA甲基化异常
抑癌基因高甲基化导致沉默，原癌基因低甲基化而活 化。
组蛋白修饰改变
组蛋白乙酰化、甲基化等修饰异常影响染色质结构和 基因表达。
非编码RNA调控
miRNA、lncRNA等通过调控靶基因表达参与肿瘤发 生发展。
神经系统疾病中表观遗传变异影响
脂肪代谢异常
表观遗传变异调控脂肪细胞分化和脂质代谢相 关基因表达，引发脂肪代谢异常。
糖尿病及其并发症
表观遗传变异在糖尿病及其并发症的发生发展中发挥重要作用。
其他类型疾病与表观遗传变异关系
自身免疫性疾病
表观遗传变异影响免疫细胞分化和功能，导 致自身免疫性疾病。
心血管疾病
表观遗传变异与高血压、动脉粥样硬化等心 血管疾病的发生发展有关。
表观遗传学特点
在不改变DNA序列的前提下，通 过DNA甲基化、组蛋白修饰等方 式调控基因表达。
表观遗传学与遗传学关系
表观遗传学与遗传学相互补充，共同揭示生物遗 传信息的传递和表达机制。
遗传学关注基因序列的遗传信息，而表观遗传学 关注基因表达的调控机制。
二者在生物发育、疾病发生发展等方面具有密切 联系。
组蛋白修饰
定义
组蛋白修饰是指对组蛋白 分子进行化学修饰的过程 ，包括乙酰化、甲基化、 磷酸化等。
机制
通过组蛋白修饰酶的催化 作用，对组蛋白的特定氨 基酸残基进行修饰，改变 组蛋白的电荷和构象。
功能
影响染色质的结构和功能 ，进而调控基因的表达。 与细胞分化、发育、记忆 等生物学过程密切相关。
非编码RNA调控
甲基化DNA免疫共沉淀技术
利用特异性抗体与甲基化DNA结合，通过免疫共 沉淀的方法富集甲基化DNA片段，再进行高通量 测序分析。
表观遗传学简介课件
借以调控基因表达活性，在生殖与发育、遗传与进化、生理与病理现象中 具有重要的生物学意义，表观遗传学及应运而生的人类表观基因组计划 （HEP）已成为近年关注的热点问题。已知表观遗传学现象与多种人类疾 病有着密切的关系，如肿瘤、基因印迹病等。同时基因甲基化异常存在可 逆性，这可能为相关疾病的治疗提供崭新的途径。
DNA甲基化
DNA 甲基化是生物关闭基因表达的一种有效手段，也是印迹遗传的主要 机制之一；基因的去甲基化可能使得印迹丢失，基因过度表达，甚至引起 肿瘤或癌症的发生，如促肿瘤生长因子IGF2基因过度表达引发大肠癌。
在特定组织中，非甲基化基因表达,甲基化基因不表达,基因选择性的去甲 基化形成特异的组织类型。
表观遗传有三个密切相关的含义：
(1) 可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世 代间遗传；
(2) 可逆性的基因表达调节； (3) 没有DNA序列的变化或不能用DNA序列变化来解释。
表观遗传学的研究内容
主要包括：
(1)基因选择性转录表达的调控：DNA 甲基化、组蛋白共价修饰等所导致 的基因组印迹、染色质重构（塑）等; (2)基因转录后的调控： 针对mRNA的调控。如基因组中非编码RNA（主 要来源于内含子和转录的基因间序列）、miRNA（能够自我折叠形成发夹 状结构，通过RNAi或类似于RNAi的机制起作用）、反义RNA、内含子和 核糖体开关等
表观遗传学治疗
由于表观遗传学修饰机制参与人类多种疾病的致病，且表观遗传学的改 变在一定程度上具有可逆性（reversibility），这就要求我们寻找逆转基 因沉默的有效治疗方法，因此，表观遗传学治疗（epigenetic therapy） 应运而生。如，DNA甲基化抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂等。
DNA甲基化
DNA 甲基化是生物关闭基因表达的一种有效手段，也是印迹遗传的主要 机制之一；基因的去甲基化可能使得印迹丢失，基因过度表达，甚至引起 肿瘤或癌症的发生，如促肿瘤生长因子IGF2基因过度表达引发大肠癌。
在特定组织中，非甲基化基因表达,甲基化基因不表达,基因选择性的去甲 基化形成特异的组织类型。
表观遗传有三个密切相关的含义：
(1) 可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世 代间遗传；
(2) 可逆性的基因表达调节； (3) 没有DNA序列的变化或不能用DNA序列变化来解释。
表观遗传学的研究内容
主要包括：
(1)基因选择性转录表达的调控：DNA 甲基化、组蛋白共价修饰等所导致 的基因组印迹、染色质重构（塑）等; (2)基因转录后的调控： 针对mRNA的调控。如基因组中非编码RNA（主 要来源于内含子和转录的基因间序列）、miRNA（能够自我折叠形成发夹 状结构，通过RNAi或类似于RNAi的机制起作用）、反义RNA、内含子和 核糖体开关等
表观遗传学治疗
由于表观遗传学修饰机制参与人类多种疾病的致病，且表观遗传学的改 变在一定程度上具有可逆性（reversibility），这就要求我们寻找逆转基 因沉默的有效治疗方法，因此，表观遗传学治疗（epigenetic therapy） 应运而生。如，DNA甲基化抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂等。
表观遗传学简介
借以调控基因表达活性，在生殖与发育、遗传与进化、生理与病理现象中 具有重要的生物学意义，表观遗传学及应运而生的人类表观基因组计划 （HEP）已成为近年关注的热点问题。已知表观遗传学现象与多种人类疾 病有着密切的关系，如肿瘤、基因印迹病等。同时基因甲基化异常存在可 逆性，这可能为相关疾病的治疗提供崭新的途径。
表观遗传学简介 （Introduce to Epigenetics）
什么是表观遗传学
表观遗传学(epigenetics) 是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变 化,如DNA甲基化、组蛋白乙酰化等。
在基因组中除了DNA和RNA序列以外，还有许多调控基因的信息，它 们虽然本身不改变基因的序列，但是可以通过基因修饰，蛋白质与蛋白 质、DNA和其它分子的相互作用，而影响和调节遗传的基因的功能和 特性，并且通过细胞分裂和增殖周期影响遗传的一门新兴学科。因此表 观遗传学又称为实验遗传学、化学遗传学、特异性遗传学、后遗传学、 表遗传学和基因外调节系统，它是生命科学中一个普遍而又十分重要的 新的研究领域。
DNA甲基化
DNA 甲基化是生物关闭基因表达的一种有效手段，也是印迹遗传的主要 机制之一；基因的去甲基化可能使得印迹丢失，基因过度表达，甚至引起 肿瘤或癌症的发生，如促肿瘤生长因子IGF2基因过度表达引发大肠癌。
在特定组织中，非甲基化基因表达,甲基化基因不表达,基因选择性的去甲 基化形成特异的组织类型。
(二) 位点特异性甲基化分析 目前多采用亚硫酸氢盐作前期的基因组DNA预处理。亚硫酸氢盐修饰是 众多序列特异性甲基化检测方法的基础。胞嘧啶（C）与亚硫酸氢钠的 反应可以迅速鉴别出以任何序列存在的5mC，修饰后单链DNA中的C通 过磺酸基作用脱氨基形成U，而CmG不变。
（三）新甲基化位点ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ寻找
表观遗传学简介 （Introduce to Epigenetics）
什么是表观遗传学
表观遗传学(epigenetics) 是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变 化,如DNA甲基化、组蛋白乙酰化等。
在基因组中除了DNA和RNA序列以外，还有许多调控基因的信息，它 们虽然本身不改变基因的序列，但是可以通过基因修饰，蛋白质与蛋白 质、DNA和其它分子的相互作用，而影响和调节遗传的基因的功能和 特性，并且通过细胞分裂和增殖周期影响遗传的一门新兴学科。因此表 观遗传学又称为实验遗传学、化学遗传学、特异性遗传学、后遗传学、 表遗传学和基因外调节系统，它是生命科学中一个普遍而又十分重要的 新的研究领域。
DNA甲基化
DNA 甲基化是生物关闭基因表达的一种有效手段，也是印迹遗传的主要 机制之一；基因的去甲基化可能使得印迹丢失，基因过度表达，甚至引起 肿瘤或癌症的发生，如促肿瘤生长因子IGF2基因过度表达引发大肠癌。
在特定组织中，非甲基化基因表达,甲基化基因不表达,基因选择性的去甲 基化形成特异的组织类型。
(二) 位点特异性甲基化分析 目前多采用亚硫酸氢盐作前期的基因组DNA预处理。亚硫酸氢盐修饰是 众多序列特异性甲基化检测方法的基础。胞嘧啶（C）与亚硫酸氢钠的 反应可以迅速鉴别出以任何序列存在的5mC，修饰后单链DNA中的C通 过磺酸基作用脱氨基形成U，而CmG不变。
（三）新甲基化位点ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ寻找
表观遗传学
利用甲基化敏感的限制性内切酶切割DNA，通过比较切割前后DNA片段的差异来检测甲基化。
组蛋白修饰检测技术
染色质免疫沉淀技术
利用特异性抗体与组蛋白修饰结合，通过沉淀和洗脱步骤 富集特定修饰的组蛋白及其结合的DNA片段。
质谱分析技术
通过质谱仪对组蛋白修饰进行定性和定量分析，具有高灵 敏度和高分辨率的优点。
表观遗传学
目录
• 表观遗传学概述 • 表观遗传机制 • 表观遗传与基因表达调控 • 表观遗传在生物发育中作用 • 表观遗传在疾病发生发展中作用 • 表观遗传学技术应用与前景展望
01 表观遗传学概述
定义与发展历程
表观遗传学定义
研究基因表达或细胞表现型的变化， 这些变化在不改变基因序列的情况下， 可通过细胞分裂和增殖进行遗传。
03 表观遗传与基因 表达调控
基因转录水平调控
转录因子
通过与DNA特定序列结合，激活 或抑制基因转录。
染色质重塑
改变染色质结构，影响转录因子与 DNA的结合。
组蛋白修饰
通过乙酰化、甲基化等修饰，影响 基因转录活性。
mRNA稳定性及翻译水平调控
mRNA降解
通过特定酶降解mRNA，调节基因表达。
microRNA
利用特异性抗体或亲和层析等方法，分离和鉴定与非编码RNA结 合的蛋白质，揭示其调控机制。
未来发展趋势预测
多组学整合分析
将表观遗传学数据与基因组学、转录组学、蛋白质组学等多组学数据 进行整合分析，更全面地揭示生物过程的调控机制。
单细胞表观遗传学研究
利用单细胞测序等技术，研究单个细胞水平上的表观遗传学变异和动 态变化过程。
非编码RNA在发育、细胞分化、 代谢等过程中发挥重要作用，同 时也与疾病的发生和发展有关。
组蛋白修饰检测技术
染色质免疫沉淀技术
利用特异性抗体与组蛋白修饰结合，通过沉淀和洗脱步骤 富集特定修饰的组蛋白及其结合的DNA片段。
质谱分析技术
通过质谱仪对组蛋白修饰进行定性和定量分析，具有高灵 敏度和高分辨率的优点。
表观遗传学
目录
• 表观遗传学概述 • 表观遗传机制 • 表观遗传与基因表达调控 • 表观遗传在生物发育中作用 • 表观遗传在疾病发生发展中作用 • 表观遗传学技术应用与前景展望
01 表观遗传学概述
定义与发展历程
表观遗传学定义
研究基因表达或细胞表现型的变化， 这些变化在不改变基因序列的情况下， 可通过细胞分裂和增殖进行遗传。
03 表观遗传与基因 表达调控
基因转录水平调控
转录因子
通过与DNA特定序列结合，激活 或抑制基因转录。
染色质重塑
改变染色质结构，影响转录因子与 DNA的结合。
组蛋白修饰
通过乙酰化、甲基化等修饰，影响 基因转录活性。
mRNA稳定性及翻译水平调控
mRNA降解
通过特定酶降解mRNA，调节基因表达。
microRNA
利用特异性抗体或亲和层析等方法，分离和鉴定与非编码RNA结 合的蛋白质，揭示其调控机制。
未来发展趋势预测
多组学整合分析
将表观遗传学数据与基因组学、转录组学、蛋白质组学等多组学数据 进行整合分析，更全面地揭示生物过程的调控机制。
单细胞表观遗传学研究
利用单细胞测序等技术，研究单个细胞水平上的表观遗传学变异和动 态变化过程。
非编码RNA在发育、细胞分化、 代谢等过程中发挥重要作用，同 时也与疾病的发生和发展有关。
表观遗传模式讲解材料
蛋白质相互Leabharlann 用分析通过分析蛋白质之间的相互作用，可以深入了解表观遗 传修饰对蛋白质网络的影响，进一步揭示表观遗传学在 细胞生物学中的作用。
表观遗传学技术
染色质免疫沉淀技术（ChIP）
通过ChIP技术可以检测细胞内特定蛋白与DNA的结合 情况，研究表观遗传修饰对基因表达的调控作用。
甲基化检测技术
通过甲基化检测技术可以检测DNA甲基化水平，研究 表观遗传修饰对基因表达的调控作用。
表观遗传修饰与肿瘤转移
表观遗传修饰在肿瘤转移过程中发挥重要作用，如 DNA甲基化和组蛋白乙酰化等修饰可以影响肿瘤细 胞的迁移和侵袭能力。
表观遗传药物在肿瘤治疗中的应用
针对肿瘤细胞中的表观遗传异常，开发出一些表观 遗传药物，如DNA甲基化酶抑制剂和组蛋白去乙酰 化酶抑制剂等，用于肿瘤的治疗和干预。
表观遗传与神经性疾病
脂肪肝的发生与表观遗传学修饰 有关，如DNA甲基化和组蛋白乙 酰化等修饰可以影响与脂肪肝相 关的基因表达。
表观遗传与衰老
表观遗传与细胞衰老
随着年龄的增长，细胞中的表 观遗传学特征发生改变，如 DNA甲基化和组蛋白乙酰化等 修饰的变化，这些变化可能导 致细胞衰老和功能衰退。
表观遗传与皮肤衰老
皮肤衰老与表观遗传学修饰有 关，如DNA甲基化和组蛋白乙 酰化等修饰可以影响皮肤细胞 的生长和代谢。
详细描述
非编码RNA是指不编码蛋白质的RNA分子，包括microRNA、siRNA、piRNA等。这些RNA分子可以 通过与mRNA的结合或降解、与DNA的结合或甲基化等方式，在转录和转录后水平上调控基因的表达 。非编码RNA在胚胎发育、细胞分化、肿瘤发生等过程中发挥重要作用。
非编码RNA
总结词
表观遗传、基因与基因组学
第十三章表观遗传学第一节概述相同的基因型不同的表型一．表观遗传学(epigenetic)：DNA的序列不发生变化、基因表达改变、并且这种改变可稳定遗传。
二．表观遗传学研究的内容：1.基因选择性转录、表达的调控。
2.基因转录后调控。
(表观遗传通常被定义为DNA的序列不发生变化但是基因表达却发生了可遗传的改变，也就是说基因型未变化而表型却发生了改变，这种变化是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质的改变，并且这种改变在发育和细胞增殖的过程中能稳定的传递下去。
表观遗传学研究内容具体来说主要包括DNA甲基化表观遗传、染色质表观遗传、表观遗传基因表达调控、表观遗传基因沉默、细菌的限制性基因修饰等。
从更加广泛的意义上来说，DNA甲基化、组蛋白甲基化和乙酰化、基因沉默、基因组印记、染色质重塑、RNA剪接、RNA编辑、RNA干扰、x染色体失活等等都可以归入表观遗传学的范畴，而其中任何一个过程的异常都将影响基因结构以及基因表达，导致某些复杂综合症、多因素疾病或癌症。
) 三．表观遗传修饰从多个水平上调控基因表达：1.RNA水平：非编码RNA可通过某些机制实现对基因转录以及转录后的调控，例如microRNA、RNA干扰等2.蛋白质水平：通过对蛋白质的修饰或改变其构象实现对基因表达的调控，例如组蛋白修饰3.染色质水平：通过染色质位置、结构的变化实现对基因表达的调控，例如染色质重塑以上几个水平之间相互关联，任何一方面的异常都将影响染色质结构和基因表达。
四．表观遗传学的研究意义：1.表观遗传学补充了“中心法则”所忽略的两个问题，即哪些因素决定了基因的正常转录和翻译以及核酸并不是存储遗传信息的唯一载体。
2.表观遗传信息可以通过控制基因的表达时间、空间和方式来调控各种生理反应。
所以许多用DNA序列不能解释的现象都能够找到答案。
3.与DNA序列的改变不同，许多表观遗传的改变是可逆的，这使表观遗传疾病的治愈成为可能。
第二节表观遗传修饰一.DNA甲基化(DNA methylation)DNA甲基化是目前研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式。
表观遗传学简介ppt课件
先天性遗传性疾：普拉德-威利综合征，Angelman综合 征等。
表观遗传的改变可影响进化，长期或短暂更好适 应当前环境；
表突变率>突变率
多种复合物被认为是表观遗传致癌物； 组蛋白乙酰化→前列腺癌 ......
25
表观遗传 Epigenetics
RNA干扰
26
Thank You!
27
相同点/联系点
-组蛋白修饰种类
甲基化 Methylation 发生在H3、H4的 Lys 和 Arg残基上，可 与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修 饰的位置和程度。 乙酰化 Acetylation 大多发生在H3、H4的 Lys 残基上，一般与 活化的染色质构型、活化状态相关联。 磷酸化 Phosphorylation 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相 关。 泛素化 Ubiquitination 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。
甲基化转移酶 DNMT1
胞嘧啶 C
SAM S-腺苷甲硫氨酸
胞嘧啶甲基化反应
5-甲基胞嘧啶 5-mC
12
·表观遗传学研究内容
-DNA甲基化的遗传与保持
·DNA复制后，新合成链在DNMT1的作用下，以旧链为模板进行 甲基化；
·甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结果，其以某种机 制识别沉默基因，后进行甲基化；
何生长的事物都有一个平面图，在这个图之外各个部分出现，
每个部分都有其特定的优势期，直至所有的部分出现从而形
成一个功能整体。”
1990，Robin Holliday；将表观遗传学定义为“在复杂有机
体的发育过程中，基因活性在时间和空间中调控机制的研
究。”
1993，Li E et,al；引进“表观遗传模板”这个术语。
表观遗传的改变可影响进化，长期或短暂更好适 应当前环境；
表突变率>突变率
多种复合物被认为是表观遗传致癌物； 组蛋白乙酰化→前列腺癌 ......
25
表观遗传 Epigenetics
RNA干扰
26
Thank You!
27
相同点/联系点
-组蛋白修饰种类
甲基化 Methylation 发生在H3、H4的 Lys 和 Arg残基上，可 与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修 饰的位置和程度。 乙酰化 Acetylation 大多发生在H3、H4的 Lys 残基上，一般与 活化的染色质构型、活化状态相关联。 磷酸化 Phosphorylation 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相 关。 泛素化 Ubiquitination 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。
甲基化转移酶 DNMT1
胞嘧啶 C
SAM S-腺苷甲硫氨酸
胞嘧啶甲基化反应
5-甲基胞嘧啶 5-mC
12
·表观遗传学研究内容
-DNA甲基化的遗传与保持
·DNA复制后，新合成链在DNMT1的作用下，以旧链为模板进行 甲基化；
·甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结果，其以某种机 制识别沉默基因，后进行甲基化；
何生长的事物都有一个平面图，在这个图之外各个部分出现，
每个部分都有其特定的优势期，直至所有的部分出现从而形
成一个功能整体。”
1990，Robin Holliday；将表观遗传学定义为“在复杂有机
体的发育过程中，基因活性在时间和空间中调控机制的研
究。”
1993，Li E et,al；引进“表观遗传模板”这个术语。
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泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。
SUMO（一种类泛素蛋白）化-- 可稳定异染色质。
其他修饰
第十二章 表观遗传学
组蛋白密码（histone code）：组蛋白中被修饰氨基酸 的种类、位置和修饰类型，为遗传密码的表观遗传学延伸 ，决定了基因表达调控的状态，并且可遗传。
Bryan M. Turner, nature cell biology, 2007
第十二章 表观遗传学
研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调 控的可遗传变化。或者说是研究从基因演绎为 表型的过程和机制的一门新兴遗传学分支。
第十二章 表观遗传学
Jirtle R Waterland RA 由于Agouti基因 (A)编码一种旁分泌的信号分子能使毛 囊黑色素细胞从合成黑色素转为合成黄色素，因此在鼠毛生 长的中间阶段，A基因的一过性短暂表达在每根鼠毛的毛尖 下方形成黄色条带，使野生型Agouti小鼠呈现特征性的棕 褐色。
组蛋白修饰种类： 乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修 饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。
甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以 与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往 取决于被修饰的位置和程度。
磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。
鼠 的仔鼠大多数为黄色。
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
基因表达模式
相同的基因型
不同的表型
一个多细胞生物机体的不同类型细胞
第十二章 表观遗传学
基因表达模式 (gene expression pattern)
决定细胞类型的不是基因 本身，而是基因表达模式，通 过细胞分裂来传递和稳定地维 持具有组织和细胞特异性的基 因表达模式对于整个机体的结 构和功能协调是至关重要的。
然而，IAP启动子区域CpG岛的甲基化又会使有些 细胞中的AVY基因表达受抑，甚至沉默。这种表观遗传 差异往往发生在胚胎发育早期，所以，即使在近交系同 窝仔鼠中，AVY小鼠也会出现不同的表型，从以黄色为 主到杂以大小不等的棕褐色斑块。
第十二章 表观遗传学
以基因型为a/a的母鼠及其孕 育的基因型为AVY/a的仔鼠作实 验对象。孕鼠分为两组，试验组 孕鼠除喂以标准饲料外，从受孕 前两周起还增加富含甲基的叶酸 、乙酰胆碱等补充饲料，而对照 组孕鼠只喂饲标准饲料。结果实 验组孕鼠产下的仔鼠大多数在身 体的不同部位出现了大小不等的 棕色斑块，甚至出现了以棕褐色 为主要毛色的小鼠。而对照组孕
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
DNA甲基化状态的遗传和保持： DNA复制后，新合成链在DNMT1的作用下，以旧链 为模板进行甲基化。（缺乏严格的精确性，95%）
甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结果，其 以某种机制识别沉默基因，后进行甲基化。
DNA全新甲基化。引发因素可能包括： DNA本身的序列、成分和次级结构。 RNA根据序列同源性可能靶定的区域。 特定染色质蛋白、组蛋白修饰或相当有序的染色质 结构。
基因表达模式在细胞世代 之间的可遗传性并不完全依 赖细胞内DNA的序列信息。
第十二章 表观遗传学
基因表达模式的信息标记
表观遗传修饰 (epigenetic modification)
DNA分子的特定碱基的结构修饰
(如胞嘧啶的甲基化)
染色质构型重塑(chromatin
remodeling)
(如组蛋白的构型变化)
第十二章 表观遗传学
DNA去甲基化 主动去甲基化
复制相关的去甲基化 在复制过程中维持甲基化酶活性被关闭或维持甲基化
酶活性被抵制。
第十二章 表观遗传学
化复 制 相 关 的 去 甲 基
DNA
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
组蛋白化学修饰
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
• 可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在 细胞或个体世代间遗传；
• 可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因活 性或功能的改变；
• 没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。
第十二章 表观遗传学
遗 传 与 表 观 遗 传
第十二章 表观遗传学
表观遗传学的研究内容：
基因选择性转录表达的调控 DNA甲基化 基因印记 组蛋白共价修饰 染色质重塑
DNM T1 SAM
胞嘧啶
5-甲基胞嘧啶
第十二章 表观遗传学
CH
3
CH3
CH
CH
3
3
DNA 复制酶
CH3
DNA甲 基
转移酶
CH3
CH
3
CH3
DNA复制后甲基化型的维持
哺乳动物基因组DNA中5-mC约占胞嘧啶总量的2%-7%，绝大多数5-mC存在于CpG二联核苷(CpG doublets)。
结构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛 (CpG islands)。
基因转录后的RNA 内含子、核糖开关等
第十二章 表观遗传学
表观遗传学机制
1
DNA 甲基化
2
组蛋白修饰
3
染色质重塑
4
RNA 调 控
第十二章 表观遗传学
第一节 DNA甲基化和染色质重 塑
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚 、 也是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组 DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞 嘧啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine， 5-mC)。
第十二章 表观遗传学
在A基因5’端上游插入了一个源自逆转座子的IAP (intracisternal A particle)序列后，使A基因受隐含 在IAP中的启动子调控而持续异位表达，从而造成携有 该突变的小鼠毛色变黄，插入了IAP的A基因称为AVY 等位基因(Agouti viable yellow gene allele)。
第十二章 表观遗传学
表观遗传(epigenetic inheritance)： 通过有丝分裂或减数分
裂来传递非DNA序列信息的现象。
： 表观遗传学(epigenetics) 则是研究不涉及DNA序列改变的
基因表达和调控的可遗传变化的。或者说是研究从基因
演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。
SUMO（一种类泛素蛋白）化-- 可稳定异染色质。
其他修饰
第十二章 表观遗传学
组蛋白密码（histone code）：组蛋白中被修饰氨基酸 的种类、位置和修饰类型，为遗传密码的表观遗传学延伸 ，决定了基因表达调控的状态，并且可遗传。
Bryan M. Turner, nature cell biology, 2007
第十二章 表观遗传学
研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调 控的可遗传变化。或者说是研究从基因演绎为 表型的过程和机制的一门新兴遗传学分支。
第十二章 表观遗传学
Jirtle R Waterland RA 由于Agouti基因 (A)编码一种旁分泌的信号分子能使毛 囊黑色素细胞从合成黑色素转为合成黄色素，因此在鼠毛生 长的中间阶段，A基因的一过性短暂表达在每根鼠毛的毛尖 下方形成黄色条带，使野生型Agouti小鼠呈现特征性的棕 褐色。
组蛋白修饰种类： 乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修 饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。
甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以 与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往 取决于被修饰的位置和程度。
磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。
鼠 的仔鼠大多数为黄色。
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
基因表达模式
相同的基因型
不同的表型
一个多细胞生物机体的不同类型细胞
第十二章 表观遗传学
基因表达模式 (gene expression pattern)
决定细胞类型的不是基因 本身，而是基因表达模式，通 过细胞分裂来传递和稳定地维 持具有组织和细胞特异性的基 因表达模式对于整个机体的结 构和功能协调是至关重要的。
然而，IAP启动子区域CpG岛的甲基化又会使有些 细胞中的AVY基因表达受抑，甚至沉默。这种表观遗传 差异往往发生在胚胎发育早期，所以，即使在近交系同 窝仔鼠中，AVY小鼠也会出现不同的表型，从以黄色为 主到杂以大小不等的棕褐色斑块。
第十二章 表观遗传学
以基因型为a/a的母鼠及其孕 育的基因型为AVY/a的仔鼠作实 验对象。孕鼠分为两组，试验组 孕鼠除喂以标准饲料外，从受孕 前两周起还增加富含甲基的叶酸 、乙酰胆碱等补充饲料，而对照 组孕鼠只喂饲标准饲料。结果实 验组孕鼠产下的仔鼠大多数在身 体的不同部位出现了大小不等的 棕色斑块，甚至出现了以棕褐色 为主要毛色的小鼠。而对照组孕
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
DNA甲基化状态的遗传和保持： DNA复制后，新合成链在DNMT1的作用下，以旧链 为模板进行甲基化。（缺乏严格的精确性，95%）
甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结果，其 以某种机制识别沉默基因，后进行甲基化。
DNA全新甲基化。引发因素可能包括： DNA本身的序列、成分和次级结构。 RNA根据序列同源性可能靶定的区域。 特定染色质蛋白、组蛋白修饰或相当有序的染色质 结构。
基因表达模式在细胞世代 之间的可遗传性并不完全依 赖细胞内DNA的序列信息。
第十二章 表观遗传学
基因表达模式的信息标记
表观遗传修饰 (epigenetic modification)
DNA分子的特定碱基的结构修饰
(如胞嘧啶的甲基化)
染色质构型重塑(chromatin
remodeling)
(如组蛋白的构型变化)
第十二章 表观遗传学
DNA去甲基化 主动去甲基化
复制相关的去甲基化 在复制过程中维持甲基化酶活性被关闭或维持甲基化
酶活性被抵制。
第十二章 表观遗传学
化复 制 相 关 的 去 甲 基
DNA
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
组蛋白化学修饰
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
• 可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在 细胞或个体世代间遗传；
• 可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因活 性或功能的改变；
• 没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。
第十二章 表观遗传学
遗 传 与 表 观 遗 传
第十二章 表观遗传学
表观遗传学的研究内容：
基因选择性转录表达的调控 DNA甲基化 基因印记 组蛋白共价修饰 染色质重塑
DNM T1 SAM
胞嘧啶
5-甲基胞嘧啶
第十二章 表观遗传学
CH
3
CH3
CH
CH
3
3
DNA 复制酶
CH3
DNA甲 基
转移酶
CH3
CH
3
CH3
DNA复制后甲基化型的维持
哺乳动物基因组DNA中5-mC约占胞嘧啶总量的2%-7%，绝大多数5-mC存在于CpG二联核苷(CpG doublets)。
结构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛 (CpG islands)。
基因转录后的RNA 内含子、核糖开关等
第十二章 表观遗传学
表观遗传学机制
1
DNA 甲基化
2
组蛋白修饰
3
染色质重塑
4
RNA 调 控
第十二章 表观遗传学
第一节 DNA甲基化和染色质重 塑
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚 、 也是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组 DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞 嘧啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine， 5-mC)。
第十二章 表观遗传学
在A基因5’端上游插入了一个源自逆转座子的IAP (intracisternal A particle)序列后，使A基因受隐含 在IAP中的启动子调控而持续异位表达，从而造成携有 该突变的小鼠毛色变黄，插入了IAP的A基因称为AVY 等位基因(Agouti viable yellow gene allele)。
第十二章 表观遗传学
表观遗传(epigenetic inheritance)： 通过有丝分裂或减数分
裂来传递非DNA序列信息的现象。
： 表观遗传学(epigenetics) 则是研究不涉及DNA序列改变的
基因表达和调控的可遗传变化的。或者说是研究从基因
演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。