狂犬病病毒简介及致病机理

课程：分子免疫学题目：狂犬病病毒简介及致病机理学院：生命科学学院姓名：朴佳芳学号：20162260122016年11月25日狂犬病病毒简介及致病机理摘要狂犬病又称恐水症，为狂犬病病毒引起的一种人畜共患的中枢神经系统急性传染病。

多见于狗、狼、猫等食肉动物。

人多因被病兽咬伤而感染。

临床表现为特有的狂躁、恐惧不安、怕风恐水、流涎和咽肌痉挛，终至发生瘫痪而危及生命为一种古老的侵害中枢神经系统、可引起严重脑脊髓炎的烈性人畜传染病，一旦发病，病死率几乎为100％。

我国是狂犬病高发国家，每年的狂犬病病例数仅次于印度，居世界第二位。

狂犬病由狂犬病病毒属病毒引起，其中作为代表种的RV是引起狂犬病的主要病因。

近年来，随着分子生物学的发展和研究手段的进步，人们对于Rv的结构、基因功能等有了深入的认识，为狂犬病疫苗的研制和改造积累了丰富的资料和理论依据。

本文结合狂犬病和Rv最新的研究进展，对糖蛋白、细胞凋亡、感染与免疫、复制和转录等致病机理及Rv及宿主细胞对病毒感染应答方面等方面作一综述。

关键词：狂犬病狂犬病毒致病性感染Abstract Rabies, also known as fear of water, for the rabies virus caused by a zoonotic acute infection of the central nervous system. More common in dogs, wolves, cats and other carnivores. Many people infected by the disease beast bites. Clinical manifestations of the unique manic, fear of fear, fear of the wind fear ofwater, salivation and pharyngeal muscle cramps, and finally paralyzed and endanger life as an ancient violation of the central nervous system, can cause severe encephalomyelitis of violent human and animal infectious diseases, Once the disease, the mortality rate is almost 100%.China is a high incidence of rabies countries, the number of rabies cases each year after India, ranking second in the world. Rabies is caused by a rabies virus, in which RV as a representative species is the main cause of rabies. In recent years, with the development of molecular biology and the progress of research methods, people have a deep understanding of the structure and gene function of Rv, and accumulated rich data and theoretical basis for the development and transformation of rabies vaccine. In this paper, we reviewed the recent advances in rabies and Rv, and reviewed the pathogenesis of Rv and host cells, such as glycoprotein, apoptosis, infection and immunity, replication and transcription, and the response to virus infection.Keywords: Rabies Rabies virus Pathogenic Infection目录摘要 (1)一、狂犬病病毒的介绍和分类 (4)二、狂犬病毒的特征和传染情况 (6)（一）传染源 (7)（二）传播途径 (7)（三）传播对象 (8)三、狂犬病病毒致病机理 (9)（一）糖蛋白 (9)（二）细胞凋亡 (10)（三）感染与免疫病毒的复制 (11)（四）复制和转录 (12)参考文献 (8)狂犬病（rabies）又称恐水症（hydrophobia），为狂犬病病毒引起的一种人畜共患的中枢神经系统急性传染病。

多见于狗、狼、猫等食肉动物。

人多因被病兽咬伤而感染。

临床表现为特有的狂躁、恐惧不安、怕风恐水、流涎和咽肌痉挛，终至发生瘫痪而危及生命为一种古老的侵害中枢神经系统、可引起严重脑脊髓炎的烈性人畜传染病，一旦发病，病死率几乎为100％。

几乎所有温血动物均可以感染狂犬病病毒(Rabiesvinls，Rv)，其中包括人等多种哺乳动物。

狂犬病由狂犬病病毒属病毒引起，其中作为代表种的RV是引起狂犬病的主要病因1。

近年来，随着分子生物学的发展和研究手段的进步，人们对于Rv的结构、基因功能等有了深入的认识2，为狂犬病疫苗的研制和改造积累了丰富的资料和理论依据。

一、狂犬病病毒的介绍和分类狂犬病病毒属核糖核酸型弹状病毒。

狂犬病毒具有两种主要抗原。

一种为病毒外膜上的糖蛋白抗原，能与乙酰胆碱受体结合使病毒具有神经毒性，并使体内产生中和抗体及血凝抑制抗体2。

中和抗体具有保护作用。

另一种为内层的核蛋白抗原，可使体内产生补体结合抗体和沉淀素，无保护作用。

从患者和病兽体内所分离的病毒，称自然病毒或街毒（stree virus），其特点是毒力强，但经多次通过兔脑后成为因定毒（fixed virus），毒力降低，可制做疫苗。

Rv属于弹状病毒科(Rhabdovridae)、狂犬病病毒属(Lyssavirus)的代表种。

Rv属于负链RNA病毒，其基因组为不分节段的单股负链RNA，约为12000 m。

病毒粒子呈子弹状，一端呈平坦或略凹状，另一端呈半圆形。

病毒粒子直径约为75nm、长为100 nm～300 nm。

（图1）RV基因组从3’到5’端依次编码5种结构蛋白基因，分别为核蛋白基因(Nucleoprotein，N)、磷蛋白基因(Phosphoprotein，P)、基质蛋白基因(Matrix protein，M)、糖蛋白基因(G1y —coprotein，G)和依赖RNA的RNA聚合酶基因(Large protein，L)，分别被2、5、5和423个非编码核苷酸序列隔开。

这5种结构蛋白基因在基因组中的排列方式在整个弹状病毒科家族的病毒中都是保守的。

在RV基因组的两端，存在一个50 nt～100 nt的3’先导RNA序列(Leader）和5’尾部序列(Trailer)，其中含有基因转录和基因组复制的调控信号。

Rv粒子的核心是由基因组RNA、N、P和L蛋白组成的核糖核酸蛋白体(Ribonucleoprotein，RNP)复合物。

RNP 是负责病毒基因转录和基因组复制的功能单位，呈子弹状，为右手螺旋结构，每螺旋大约为7.5 nm，大小为165 nm×60 nm，完全舒展时长4.2 nm～4.6 nm。

病毒粒子的外被是一层紧密而完整的脂蛋白双层囊膜，厚度约为7.5 nm～10 nm，为病毒粒子出芽时从细胞质膜处获得。

在病毒囊膜表而为G蛋白三聚体组成的长为8.3 nm～10 nm的突出结构(spike)，参与病毒与宿主之间的相互作用以及决定Rv的免疫原性和致病力。

病毒囊膜和RNP之间由M蛋白连接，M蛋白在调控病毒复制、病毒装配和出芽过程中发挥关键作用2。

图1 狂犬病病毒结构最初，根据血清学的方法，可以将狂犬病病毒属分为4个血清型和几个尚待定的病毒株。

血清Ⅰ型是经典的Rv，为地理分布最广、流行性最大的一类；血清Ⅱ型为Lagos蝙蝠病毒，最早分离自尼日利亚的蝙蝠脑；血清Ⅲ型为Mokola病毒，最早分离自尼日利亚的地鼠；血清Ⅳ型为Duvellllage病毒，首次在南非病人中分离。

随着分子生物学的发展，DNA测序技术被越来越多地用于狂犬病病毒属的分类。

Bourhy等根据N蛋白基因N端500 nt核苷酸序列的保守性，可以将狂犬病病毒属分为7种基因型(Genotype)：基囚型Ⅰ～Ⅳ与血清型Ⅰ～Ⅳ吻合3。

基因型Ⅴ和Ⅴ1分别为欧洲蝙蝠狂犬病毒1(EumpeaIlbat lyssavims 1)和欧洲蝙蝠狂犬病毒2(European bat lyssavims 2)；而在澳大利亚果蝠体内发现的澳大利亚蝙蝠狂犬病毒(Australia bat virus)被定为基因Ⅶ型。

Badrane 等根据G蛋白膜外区氨基酸的同源性分析，进一步将狂犬病病毒属的7种基因型病毒株分为两个遗传谱系(Phylogroup)，分别为Phylogroup Ⅰ和Phylogroup Ⅱ。

Phylogroup Ⅰ包括基因型Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ；Phylogroup Ⅱ包括基因型Ⅱ、Ⅲ。

序列分析表明，G蛋白膜外区氨基酸同源性在同一遗传谱系的病毒株中大于74％而在不同遗传谱系间的病毒株中小于64％4。

二、狂犬病毒的特征和传染情况狂犬病病毒为嗜神经病毒，其传播是通过快速突触转送发生的。

(1)向心性扩散：病毒从入侵部位，通过神经肌接头或神经感受器侵入外周神经，再沿脊髓到达中枢神经，导致脑脊髓炎；(2)离心性扩散：病毒从中枢神经向周围神经系统，特别是高度受神经所支配的器官扩散，如唾液腺，病毒在唾液腺内大量增殖并可经唾液排出体外，最终导致全身神经系统的衰竭和死亡1。

狂犬病毒易被紫外线、甲醛、50～70%乙醇、升汞和季胺类化合物（新洁尔灭）等灭活。

其悬液经56℃30～60分钟或100℃2分钟即失去活力，对酚有高度抵抗力。

在冰冻干燥下可保存数年5。

狂犬病在世界很多国家均有发生。

我国解放后由于采取各种预防措施，发病率明显下降6。

近年因养狗逐渐增多，故发病率有上升的趋势。

（表1）表1 2014年1~8月全国狂犬病死亡统计表（一）传染源发展中国家的狂犬病主要传染源是病犬，人狂犬病由病犬传播者约占80～90%，其次为猫和狼，发达国家由于狗狂犬病被控制，野生动物如狐猩、食血蝙蝠、臭鼬和浣熊等逐渐成为重要传染源7。