各类抗菌药物临床的合理应用-湘雅医院徐秀华教授ppt课件

氟喹诺酮类药物的抗菌作用比较
1）肠杆菌科细菌包括大肠埃希菌、变形杆菌、肠杆菌、摩根菌、克雷柏菌 2）0无抗菌活性，1抗菌活性弱；2抗菌活性中等；3抗菌活性强 3）±作用微弱，+有作用，++有强作用
头孢菌素的分代及其抗菌活性比较
表
第一代头孢菌素的特点比较
• 第二代头孢菌素的抗菌谱比头孢唑啉第一代头孢 为广。对耐药葡萄球菌等革兰阳性菌的作用稍次 于第一次，但对革兰阴性菌的作用更强，不仅对 大肠埃希菌、奇异变形杆菌、流感杆菌、沙门菌 属和志贺菌属的作用优于第一代，且对部分产气 杆菌、肺炎克雷伯菌、枸橼酸杆菌也有一定抗菌 活性。头孢呋辛（cefuroxime）是较好的品种， 对肠杆菌科细菌的抗菌作用良好；对细菌产的β内酰胺酶极其稳定；几无肾毒性，能顺利透过血 脑屏障；既有注射又有口服制剂。头孢替安 （cefotiam）的抗菌谱与头孢呋辛相似，但对头 孢菌素酶不稳定，主要作用于G—杆菌。头孢替 胺酯为其口服制剂。
广谱青霉素 • 1）氨苄青霉素类：包括氨苄青霉素 （Ampicillin）和羟氨苄青霉素（阿莫西林, Amoxycillin）的特点： • ①广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌无效； • ②对肠杆菌属和李斯特菌属的作用优于青 霉素，对梭状芽胞杆菌属、棒状杆菌属和 脑膜炎球菌的作用与青霉素相似，对多数 克雷伯菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌和 脆弱类杆菌耐药；
MPC
防突变 浓度
突变选择窗
MIC
最小抑 菌浓度
抗感染药物中以抗菌药物为主。抗菌 药物系具有杀菌或抑菌活性，主要供全身 （部分也可用于局部）的各种抗生素和化 学合成的药物，其中，抗生素仅指对某些 微生物有杀菌或抑菌作用的微生物产物及 抗生素的半合成衍生物。
一、β内酰胺类抗生素
β内酰胺类抗生素系指化学结构式中具 有β内酰胺环的一大类抗生素，这一大类抗 生素具有抗菌活性强、毒副反应少、临床 疗效好的共同特点。目前在临床上已广泛 的应用。近年来，这一类抗生素中新药不 少，但细菌的耐药性的问题也日益严重。
β-内酰胺酶抑制剂与含酶抑制剂的复合抗生素
• β-内酰胺酶抑制剂主要包括克拉维酸 （clavulanic acid）、舒巴坦（sulbactam）和 他（三）唑巴坦（tazobactam）。其中他唑巴 坦的抑酶作用最强，依次为克拉维酸和舒巴坦。 舒巴坦和他唑巴坦可透入脑脊液。 • β-内酰胺酶抑制剂与青霉素、头孢菌素合用时， 可保护β-内酰胺类药物不被酶破坏（水解），起 了扩大抗菌谱和增强抗菌活性的作用
表3 各代头孢菌素抗菌活性比较
各种头孢菌素的抗菌谱比较
各代口服头孢菌素用法与剂量
头霉素类
• 有头孢美唑（cefmetazole）、头孢西丁（cefoxitin） 和头孢替坦（cefotetan）等。头霉素的抗菌谱与第 二代头孢相似，头孢米诺为头霉素衍生物，抗菌谱 类似第三代头孢，但都对包括脆弱类杆菌在内的各 种厌氧菌也具良好的抗菌活性；毒性低；对β-内酰 胺酶非常稳定；对ESBLs也较稳定，对AmpC酶不 稳定，适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。也可作 为产ESBLs菌株感染的选用药。头孢西丁与头孢美 唑相似，但二者相比，头孢美唑的抗菌作用稍强， 血药浓度稍高。头孢替坦（cefotetam）和头孢拉宗 （ceftuperazone）应用较少，前者的半衰期较长， 每日给药仅需2次，后者对需氧革兰阴性杆菌的作用 优于头孢西丁。
表 临床常用青霉素类药物的抗菌活性
2．头孢菌素类 • 头孢菌素类（Cephalisporins）是以冠头 孢菌培养得到的天然头孢菌素C为原料，经 半合成（改造其侧链）后得到的一类抗生 素。头孢菌素类药物与青霉素类药物相比， 具有抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应 较少（与青霉素约有10%的交叉过敏反应） 等特点，在临床得到了广泛的应用。随着 年代发展，至目前开发的头孢菌素分一、 二、三、四代，针对不同细菌其抗菌活性 均有差异 。
药效评估
• • • • • • • 最小抑菌浓度； 最小杀菌浓度； 药时曲线； 药时曲线下面积； 胞内浓度； 组织浓度； 药物后效作用。
药代动力学/PK>PD 1g亚胺培南和美罗培南静滴药时曲线
1000 imipenem (9 例病人)
meropenem (10例病人)
100
mg/l
10
1
0
2
4
1．青霉素类
• 本类药物是由青霉菌分泌物中分离而得的杀菌剂。 • 青霉素和（Penicillin G, Benzylpenicillin）和苄星青霉素 （长效西林，Benzathine Penicillin G, Bicillin）的特点： • ①窄谱：革兰阳性球菌、嗜血杆菌属和致病螺旋体； • ②不耐酸、不耐β-内酰胺酶，金黄色葡萄球菌（下称金葡 菌）和表皮葡萄球菌（下称表葡菌）对其普遍耐药； • ③肾小管分泌排泄，丙碘舒、磺胺药、阿司匹林可与该药 竞争而延缓其排泄； • ④变态反应反生率高，用药前必须作过敏原皮试；
第三代头孢菌素比较
• 头孢唑肟（ceftizoxime）类似头孢噻肟， 头孢地嗪（cefodizime）类似头孢三嗪， 但具有促进人体免疫功能作用。头孢匹胺 （cefpiramide）类似头孢哌酮，对铜绿假 单胞菌作用更强，半衰期达4.5小时。
第四代头孢菌素
• 与第三代头孢比较，以上药物对广谱β-内 酰胺酶和部分超广谱酶稳定，与酶亲和力 低（尤以AmpC酶），对细菌细胞膜穿透 力强，并对青霉素结合蛋白亲和力更强， 作用快。与第三代头孢菌素无交叉耐药， 毒副反应少。
6
8
小时
各种抗菌药物的PAE
抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数
关键是维持药物浓度高于MIC的时间 T> MIC or AUC> MIC
对时间依赖性抗生素 (β—内酰胺类抗生素)
Cmax
T> MIC or AUC> MIC
AUC
图
中介耐药选择期
1.0mg/ml
0.1mg/ml
1010CFU/ml
碳青霉烯类药物比较
表4 几种强有力广谱抗菌药物的比较
喹诺酮类
1．药物分类及抗菌活性
据1997年Andriole提出，经 Schellhore整理的Andriole-Schellhore的 分类，喹诺酮类药物共分为四代。
喹诺酮类抗菌药分类
• 第一代喹诺酮类，主要抗革兰阴性杆菌，抗铜绿 假单胞菌作用不强，主要用于治疗泌尿道感染。 但因其不良反应严重，多已弃而不用。 • 第二代氟喹诺酮类，目前仍在广泛应用，其抗菌 活性见表。90年代上市的洛美沙星，体内抗菌活 性优于环内沙星，半衰期为8.5h。芦氟沙星和氟 罗沙星的半衰期分别为35h和12h，前者在前列 腺中浓度较高，后者血药浓度高且不影响茶碱代 谢。左氧氟沙星为氧氟沙星的5型异构体，作用 强一倍，不良反应少。总之，第二代喹诺酮类抗 菌药物扩大了抗菌谱，不但对革兰阴性杆菌有效， 而且对革兰阳性球菌也有抗菌活性，体内分布较 广泛。
表 头孢西丁与头孢美唑的比较
氧头孢烯类
• 氧头孢烯类主要有拉氧头孢（moxalactam, latamoxef, 噻吗灵）和氟氧头孢（flomoxef，氟 吗灵）。均具第三代头孢菌素类似的抗菌谱，但对 G+菌有较强作用，且对各种厌氧菌具强的抗菌作 用；对β-内酰胺酶稳定；血药浓度高而持久，可透 入脑脊液。拉氧头孢通过引起凝血酶原缺少、血小 板功能障碍以及较少见的免疫介导的血小板减少而 影响凝血机制导致出血，严重者可造成患者死亡， 经控制剂量和加用vitk后，此反应可减少。氟氧头 孢对金葡菌、链球菌属的作用与头孢唑啉相仿，对 肠杆菌科细菌的作用与拉氧头孢相似，对耐甲氧西 林金葡菌、流感杆菌和脆弱类杆菌有高效。血药浓 度高，为拉氧头孢的1.5倍。肾毒性比头孢或生物化学的异常。
单环菌素类（单环β-内酰胺类）
• 氨曲南（Aztreonan, Azactam）抗菌谱狭窄，仅 对大多数需氧革兰阴性菌（包括大肠杆菌、肺炎 克雷伯杆菌等克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、 变形杆菌属、产气杆菌、赫夫尼亚及普罗威登菌 等）有很强的抗菌活性。与其它抗生素比较，对 大多数肠杆菌科细菌的作用与第三代头孢菌素相 似或略优，与拉氧头孢相似，次于亚胺培南。对 铜绿假单胞菌作用与头孢哌酮、哌拉西林相似， 对多种β-内酰胺酶稳定。由于化学结构不同与其 他β-内酰胺类抗生素无交叉过敏反应。
常用药物诱酶能力大小
具有高度诱导性
轻
中
重
碳青霉烯类
• 进入临床应用的有亚胺培南（Imipenem）、美洛培 南（Meropenem）和帕尼培南（Panipenem），共 同特点：①抗菌谱极广，抗菌活性极强。对革兰阳性 菌、革兰阴性菌、厌氧菌、需氧菌、多重耐药菌及产 β内酰胺酶的细菌均有抗菌作用。②亚胺培南可被肾 去氢肽酶-Ⅰ所水解灭活，故应与等量西司他丁合用， 同时也影响其肾毒性。美洛培南可单独应用于临床。 ③较易引起二重感染。④适用于严重的革兰阴性菌感 染、混合感染、耐药菌感染和免疫缺陷者感染，也是 对产ESBLs和AmpC酶菌株感染疗效最佳的品种。
• 2）抗假单胞菌青霉素类：包括羧苄青霉素 （Carbenicillin）、氧哌嗪青霉素 （Piperacillin）、替卡西林（Ticacillin）和呋苄 青霉素（Furbenicillin）等的特点： • ①广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌有效，主要用 于铜绿假单胞菌等革兰阴性菌所致感染； • ②抗菌活性比较：氧哌嗪青霉素＞呋苄青霉素＞ 替卡西林＞羧苄青霉素。因为羧苄青霉素为双钠 盐，大剂量应用时可能加重心衰或引起低钾血症； • ③替卡西林在脑膜炎病人的脑脊液中的浓度可达 血药浓度的30%～50%； • ④氧哌嗪青霉素与氨基糖苷类合用对铜绿假单胞 菌和某些肠杆菌科细菌有协同作用。 • ⑤哌拉西林与替卡西林的比较
第三代头孢菌素
• 第三代头孢菌素的主要特点是对各种革兰阴性杆 菌和肠杆菌科细菌的作用突出、毒性低、对β-内 酰胺酶稳定。第三代头孢菌素特点见表2-6。头孢 噻肟（cefotaxime）对肠杆菌科细菌的作用优于 其它三代头孢，但对绿脓杆菌的作用较差。严重 感染时用药剂量需增加。头孢他啶（ceftazidime） 是头孢菌素中对绿脓杆菌、沙雷菌属等作用最优 的品种，对不动杆菌属、葡萄糖不发酵革兰阴性 杆菌也有一定作用，对免疫功能不全者感染具良 好疗效。头孢曲松（头孢三嗪，ceftriaxone）的 抗菌作用介于上述两品种之间。头孢哌酮对铜绿 假单胞菌作用仅次于头孢他啶。除头孢哌酮 （cefoperazone）外，多数都能透入脑脊液，血 药浓度均高。
⑤青霉素可肌注或静脉给药，苄星青霉素仅供肌注。
耐酶青霉素的特点： • ①耐青霉素酶、耐酸 • ②窄谱； • ③限用于产青霉素酶的金葡菌和凝固酶阴 性葡萄球菌感染； • ④组织渗透性好，能穿过胎盘，氟氯西林 能渗入骨组织，但均难以透过血-脑屏障和 眼玻璃体液。 • ⑤同类药物间的比较。
表 耐酶青霉素类药物间比较
各类抗菌药物临床的合理应用湘雅医院_徐秀华教授
抗菌药物的合理使用：
保持微生态的平衡：临床上治疗感染时应尽量选 用不干扰或少干扰菌群的药物。针对干扰菌群程度将 抗菌药物分为三类： 1、不干扰者有青霉素G、头孢克罗、头孢拉定、多粘菌 素、强力霉素、红霉素、喹诺酮类、替硝唑、复方新 诺明等。 2、干扰小者有头孢呋新、头孢噻肟。 3 、干扰菌群明显者有氨苄西林、阿莫西林、苯唑西林、 哌拉西林、头孢哌酮、头孢三嗪、头孢他定、亚胺配 能、氯林可、四环素、灭滴灵。
表 哌拉西林与替卡西林的比较
青霉素类药物的共同特点：
• ①繁殖期杀菌剂：对生长旺盛的细菌细胞壁粘肽的交叉联 结有较好的抑制作用，而对静止期细菌几天抑制作用。因 此，一般不宜与抑菌剂合用。 • ②因为其作用机制在于抑制敏感菌细胞壁的合成，而人类 的细菌无细胞壁；故对人类的毒副反应小。其杀菌作用与 组织中药物浓度有关，因此必要时可适当地增加用药剂量 和/或给药次数。 • ③较易引起变态反应，甚至可发生致死性的过敏性休克； 为避免药物引起的变态反应，用药前应常规做皮试（除了 少数经有关部门批准可免做皮试的口服青霉素制剂外）。 • ④易被β-内酰胺酶所水解、灭活。 • ⑤临床常用青霉素类药物的抗菌活性 。