药理学药理学第二章 药物代谢动力学PPT幻灯片
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一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ke
单位时间消除药量与浓度成正比 半衰期不随浓度而变
零级消除动力学: t1/2 = 0.5 C0/k
单位时间消除药量不变 半衰期随浓度而变
Slope(斜率) = -Ke/2.303
血浆药物浓度 血浆药物浓度
t1/2 t1/2 t1/2
时间(h)
t1/2
t1/2
A.1% B.0.1% C.0.01% D.10% E.99%
14
药物 体液pH值 非解离 脂溶性 透过生物膜
弱酸性 酸
多大
易
弱酸性 碱
少小
难
弱碱性 碱
多大
易
弱碱性 酸
少小
难
15
药物的体内过程
吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion)
酸性药 :
[ H+ ] [ A ]
Ka =
[HA]
[ A ]
pKa = pH - log
[HA]
[ A ]
10 pH-pKa =
[HA]
碱性药:pKa-pH 12
练习题
某弱酸性药存在pH=4的液体中有50% 解离,其pKa值约为:
A.2 B.3 C.4 D.5 E.6
13
练习题
阿司匹林的pKa是3.5,它在pH为7.5的 溶液中,按解离情况计,可吸收约:
尿液酸碱度对弱酸性(水杨酸)及弱碱性 (苯丙胺)药物在肾小管内再吸收的影响
36
胆汁排泄和肝肠循环
被分泌到胆汁中的药物及其 代谢产物经由胆道进入肠腔,然 后随粪便排出。有些药物在肠腔 内又被重吸收可形成肝肠循环。
37
胆汁排泄
(biliary excretion)
和
肝肠循环
(Enterohepatic recycling)
药物脂溶性越大,非解离型比值越大,越易吸收
影响因素: 药物:理化性质(脂溶性、解离度、分子量)、制剂 机体:胃肠pH、胃排空速度和肠蠕动及 内容物、首过效应
溶液剂>混悬剂 >颗粒剂 >胶囊剂 >片剂 >包衣片
19
首过效应 ( first pass elimination 首过消 除、第一关卡效应) 某些药物口服后首次通过肠粘膜及肝时,极
2.开放性二室模型: 假设机体由两个房室组成 (中央室和周边室),并有两种消除(转运和 转化)的速率。
41
药物消除动力学
1.一级消除动力学:体内药物在单 位时间内按恒定比例进行的消除。 2.零级消除动力学:体内药物在单 位时间内按恒定量进行的消除。
42
体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化
k:消除速率常数
Target conc. 15 mg/L 20 ng/mL 1 ng/mL
200ng/mL 3 mg/L
100 ng/mL 15 mg/L 10 mg/L
Toxic conc. >300mg/L 250 ng/mL >2 ng/mL
>1 mg/L >6 mg/L >500 ng/mL >30 mg/L >20 mg/L
易被代谢灭活,致使进入体循环的药量减 少的现象。
首过消除显著的药物,不宜口服给药。
20
首过效应
上腔静脉 药物经肝静脉 入全身循环
肠壁 门静脉
药物经肝门静 脉入肝脏
小肠吸收药物
代谢 粪
代谢
21
消化道给药
给药方式
吸收部位
口服(per os) 小肠粘膜
舌下(sublingual) 颊粘膜
直肠(per rectum)
需依赖细胞膜内特异性载体转运
特点:
逆浓度梯度,耗能 特异性(选择性) 饱和性 竞争性
8
简单扩散
(Simple diffusion, Passive diffusion)
脂溶性物质直接溶于膜的脂质层而通过细胞膜。
*大多数药物按简单扩散方式通过生物膜。
特 点:
转运速度与脂溶度成正比 顺浓度差,不耗能。 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关
0
01 234 56 7
55
1
2
3
4
5
1mg 0.5mg 0.75mg 0.88mg 0.94mg 0.97mg
1mg
1mg
1mg 1mg
56
根据靶浓度确定药物剂量的步骤
1. 选择靶浓度(TC); 2. 参考正常值并根据病人体重、肝肾功能等因素预
估病人的Vd和CL; 3. 根据TC, Vd, CLTC计算并给予负荷量或维持量; 4. 观察病人效应并监测血药浓度; 5. 根据测得浓度修正 Vd和CL; 6. 重复步骤3–5调整剂量以达到和维持TC。
57
二、维持量(Maintenance dose)
临床多采用多次间歇给药或是持续滴注, 以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓 度范围。因此,要计算药物维持剂量。如 以靶浓度表示,则为:
给 给药速药 度 速 C度 LCSS
F
给药速度:单位间隔时间的给药量。
58
问题
某病人病情危急,需立即达到稳态 浓度以控制,应如何给药
44
药物代谢动力学重要参数
45
峰浓度(Cmax) 一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡
Plasma concentration
曲线下面积(AUC)
单位:ngh/mL
AUC
反映药物体内总量
Area under curve
hrs
达峰时间(Tmax)
给药后达峰浓度的时间,多为2(1-3)hrs
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直肠粘膜
22
注射给药
静脉注射(intravenous injection, iv) 静脉滴注(intravenous infusion, iv in
drop) 肌内注射(intramuscular injection, im) 皮下注射(subcutaneous injection, sc)
16
二、药物的吸收(absorption) 定义:
药物自给药部位进入血液循环的过程。
17
给药途径
1.消化道内吸收 口服、舌下给药、直肠给药 2.消化道外吸收 经皮肤给药 注射给药 吸入
吸收速率:吸入>腹腔注射>舌下>肌注 >皮下注射>口服>直肠给药>皮肤给药 18
吸收途径
口服 吸收部位:主要通过简单扩散在胃肠道吸收
酶 专一性酶、非专一性酶(肝药酶)
31
代谢的影响因素
1.遗传因素 2.环境因素
酶的诱导 诱导他药耐受、自身耐受
酶的抑制
3.生理因素与营养状态
32
药物
药物 药物
亲脂
代谢
I相
II相
无活性
结合
活性或
结合 结合
排 泄
亲水 33
四、药物的排泄(excretion)
定义
排泄途径
肾脏(最主要)
滤过、分泌(载体转运、竞
Gut 门静脉
Feces excretion38
第二节 药物的速率过程
39
药动学模型-房室模型
房室概念将机体视为一个系统,系 统内部按动力学特点分为若干房室
使复杂的生物系统简化,从而能定 量地分析药物在体内的动态过程
40
房室模型
1.开放性一室模型:假定机体由一个房室组成, 且药物在其中的消除速率也始终一致的模型。 即给药后,药物可立即均匀分布到全身,并以 一定速度再从中消除。
50
四种由不同药厂生产的相同剂量地高辛片剂的生物利用度
血2
浆
地
高
辛
浓 度
1
(nmol/L)
0
1
2
3
4
5
时间(h)
51
表观分布容积(Volume of distribution)
药物在体内的分布达到动态平衡时应占用的理 论容积,体内药物总量和血浆药物浓度之比
Vd=D/C 设想药物均匀分布于各种组织与体液,且浓度与血 液中相同,在这种假设条件下药物分布所需容积。 数学概念,并不代表具体的生理空间。 Vd的临床应用意义:推测药物在体内的分布范围
23
2. 注射给药
24
三、分布(distribution)
定义 药物吸收后随血液循环到达各组 织器官的过程。
特点 非均一性、动态性
25
二、分布(distribution)
影响因素 血浆蛋白的结合率:饱和性、竞争性抑制、疾病 组织器官血流量(再分布) 组织细胞结合(组织亲和力) 体液pH值和药物的解离度 体内屏障
26
血浆蛋白结合率
药物 华法林
结合型 99%
游离型 1%
药物 华法林 保泰松
结合型 98%
游离型 2%
游离型 增加一倍
27
血脑屏障
(Blood-brain barrier, BBB)
由毛细血管 壁和N胶质细 胞构成
28
胎盘屏障 (Placental barrier)
胎盘将母体与胎儿血液分开,也起屏障 作用,故称胎盘屏障。
3
滤过(Filtration)
水溶性小分子药物通过细胞膜的水通 道,受流体静压或渗透压的影响。
肠黏膜上皮细胞及其它大多数细 胞膜孔道4~8Å (=1010m ),仅 水、尿素等小分子水溶性物质能 通过
6
毛细血管内皮孔 道约40Å ,除蛋 白质外,血浆中 的溶质均能通过
7
主动转运 (Active transport)
加大剂量 缩短给药间隔时间 其它方法
59
三种不同给药方案对稳态浓度的影响
A. 缩短给药时间 B. 增加给药剂量 C. 负荷量给药
胆汁排泄 肝肠循环 肺、乳腺、唾液、汗腺
34
肾小球滤过率 (GFR) 125ml/min
Kidney
尿 1ml/min
血浆流量 650ml/min
酸性 碱性
99%的H20和 脂溶性药物
滤过 主动分泌 重吸收
35
临床上可以利用改变肾小管内液体的pH,以改 变其中解离型与非解离型药物的比率来加速或延 缓排泄。
52
清除率( Clearance,CL )
单位时间内机体清除药物的速率。
单位时间内多少容积血浆中的药物被清 除,反映肝肾功能
单位:L/h或ml/min CL=CL肾脏+CL肝脏+CL其它 计算公式: CL = D/AUC
53
第四节 药物剂量的设计和优化
54
一、靶浓度(target concentration)
药代动力学重要参数
消除半衰期(t1/2) 生物利用度(F) 表观分布容积(Vd) 清除率(CL)
47
药物消除半衰期(half life,
t1/2)是血浆药物浓度下降一
半所需要的时间。其长短可 反映体内药物消除速度。
48
一、消除半衰期(Half-life, T1/2) 血浆药物浓度消除一半所需时间
安全有效的平均稳态血浆药物浓度(Css)
根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案,药后还应及时监
测血药浓度,调整剂量,以始终准确地维持在靶浓度水平。
2
药 物 浓1 度
多次给药的药-时曲线
Css.ma x
Css.m in 稳态浓 度
Drugs Acetaminophen Chloroquine Digoxin Imipramine Lidocaine Nortriptyline Phenobarbital Phenytoin
(Rate constant for elimination)
dC/dt = - kCn
一级消除动力学 n = 1 dC/dt = - kC
零级 一级
血浆药物浓度
零级消除动力学 n = 0 dC/dt = k
零级 一级
时间
43
混合速率动力学
低浓度 (<10mg/L): 一级 高浓度 (>10mg/L): 零级
9
酸性药: HA H+ + A 碱性药: BH+ H+ + B (分子型)
离子障(ion trapping):通常药物只有
非解离型才能以简单扩散方式通过生物 膜 ;而解离型一般较难通过,被限制在 膜的一侧。
10
离子障
H+
HA
A-
HA
A-
H+
H+ B
BH+
B H+
BH+
11
pH和pKa决定药物分子解离多少
药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩 散。
大多数药物均能进入胎儿。
血眼屏障
29
三、药物的代谢(biotransformation)
定义 药物在体内发生的化学结构的改变 主要部位 肝
意义 药理活性改变 :灭活、活化、增毒、 利排
30
三、药物的代谢(biotransformation)
方式 Ⅰ相反应(氧化、还原、水解) Ⅱ相反应(结合):葡萄糖醛酸、硫酸、 醋酸、谷胱甘肽等
药动学定义
药物体内处置 (Disposition)
吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion)
体内药物浓 度随时间变 化的动力学 规律
1
第一节 药物的体内过程
一、 药物的跨膜转运
2
糖 类
蛋
脂
白
质
质
液态镶嵌模型示意图
时间(h)
49
生物利用度( Bioavailability )
药物被机体吸收后进入血液循环的程度和速度
1. 吸收相对量
。
绝对生物利用度:
AUC血管外 F=
AUC静注
100%
相对生物利用度: 不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) × 100%
2. 吸收速度: 比较 Tmax