冻干工艺培训教材(东富龙)-附录

附录一专业术语
真空冷冻干燥也称升华干燥。

其原理是将材料冷冻，使其含有的水份变成冰块，然后在真空下使冰升华而达到干燥目的
真空度处于真空状态下的气体稀簿程度，通常用“真空度高”和“真空度低”来表示。

真空度高表示真空度“好”的意思，真空度低表示真空度“差”的意思。

压力或压强气体分子作用于容器壁的单位面积上的力，用“P”表示。

极限真空真空容器经充分抽气后，稳定在某一真空度，此真空度称为极限真空。

通常真空容器须经12小时炼气，再经12小时抽真空，最后一个小时每隔10分钟测量一次，取其10次的平均值为极限真空值。

抽气速率在一定的压强和温度下，单位时间内由泵进气口处抽走的气体称为抽气速
率，简称抽速。

即S
p ＝Q/（P－P
）。

升华表面处于固体聚合态中自由湿气发生升华的表面。

它既是冰核的表面，在先进的干燥工艺中又是冰核和干燥物料外壳间的界面。

冷冻速率(rate of freezing) 在给定时间间隔内，已冷冻的物料的厚度变化除以该时间间隔。

自由水指以游离的形式存在于溶液中，可以自由流动的水。

结合水以分子形式吸附在固体物质晶格间隙中或以氢键方式结合在一些极性基团上的水
升华某些固体不经过液态而直接变成气态的汽化现象。

过冷液体材料在理论结晶温度以下仍保持液态的现象。

过冷度液体材料的理论结晶温度（Tm）与其实际结晶温度之差
冰点当溶液冷却时开始析出晶体的温度
共晶点几种物质组成的混合溶液，在冻结过程中，开始时某些组分结晶析出，使剩下的溶液浓度发生变化。

当达到某一温度或温度区域时，其液态和所形成的固态中的组分完全相同，这时的溶液称为共晶溶液，这时的温度或温度区域称为该溶液的共晶点或共晶区。

也称为完全固化温度。

共溶点固态混合溶液在升温熔化过程中，当达到某一温度T时，固本中开始出现液态，此温度称为溶液的共溶点，或称为开始溶化温度。

冻干曲线在冻干过程中，把产品和板层的温度，冷凝器的温度和真空度对应
时间制成的。

崩解在升华过程中，某些已干燥的产品，当温度达到某一数值时，会失去刚性，变得有粘性，发生类似塌方的现象称为崩解。

崩解温度升华时，产品发生崩解时的温度。

往复真空泵利用活塞的往复运动而进行抽气的机械真空泵。

罗茨真空泵具有一对同步高速旋转的鞋底形转子的机械真空泵，此泵不可以单独抽气，前级需配油封、水环等可直排大气的真空泵。

冷阱置于真空容器和泵之间，用于吸附气体或捕集蒸汽的装置。

气镇阀油封机械真空泵的压缩室上开一小孔，并装上调节阀，当打开阀并调节入气量，转子转到某一位置，空气就通过此孔掺入压缩室以降低压缩比，从而使大部分蒸汽不致凝结而和掺入的气体一起被排除泵外起此作用的阀门称为气镇阀。

放气率指气体从置于真空系统中的材料上自然而然地释放出出的速率。

渗透率指真空系统外的气体通过材料进入真空系统内的速率。

主泵在真空系统中，用于获得所需要真空度来满足特定工艺要求的真空泵，如真空镀膜机中的油扩散泵就是主泵。

前级泵用于维持某一真空泵前级压强低于其临界前级压强的真空泵。

如罗茨泵前配置的旋片或滑阀泵就是前级泵。

粗抽泵从大气压下开始抽气，并将系统压力抽到另一真空泵开始工作的真空泵。

如真空镀膜机中的滑阀泵，就是粗油泵。

维持泵在真空系统中，气量很小时，不能有效地利用前级泵。

为此配置一种容量较小的辅助泵来维持主泵工作，此泵叫维持泵。

如扩散泵出口处配一台小型旋片泵，就是维持泵。

WHO 世界卫生组织 World Health Oraganization
FDA美国食品和药品管理局，the food and Drug Administration
在线清洗/CIP Cleaning in place 的译意，指系统或设备在原安装位置不作任何移动条件下的清洗工作。

在线灭菌/SIP Sterilization in place 的译意，指系统或设备在原安装位置不作任何移动条件下的蒸汽灭菌。

附录二系统的常见故障分析
下列各图表列出了冻干机的一些常见故障、原因和排除方法。

一、真空系统
二、制冷系统
五、电气控制系统
附录三常用单位换算
体积换算
1立方英尺（ft3）=0.0283立方米（m3）=28.317升（liter）1立方米（m3）=1000升（liter）=35.315立方英尺（ft3）
力换算
1牛顿（N）＝0.225磅力（lbf）=0.102千克力（kgf）
1千克力（kgf）=9.81牛（N）
温度换算
K(绝对温度)＝5/9（°F (华氏) +459.67）
K=℃(摄氏)+273.15
压力换算
压力1巴（bar）=105帕（Pa）
1托（Torr）=133.322帕（Pa）=1毫米汞柱（mmHg）
O）=9.80665帕（Pa）
1毫米水柱（mmH
2
1千帕（kPa）=0.145磅力/英寸2（psi）
=0.0102千克力/厘米2（kgf/cm2）
=0.0098大气压（atm）
1物理大气压（atm）=101.325千帕（kPa）
=14.696磅/英寸2（psi）
=1.0333巴（bar）
热功换算
1卡（cal）=4.1868焦耳（J）
1大卡（KJ）=4186.75焦耳（J）
1千克力米（kgf·m）=9.80665焦耳（J）
1千瓦小时（kW·h）=3.6×106焦耳（J）
功率换算
1英热单位/时（Btu/h）=0.293071瓦（W）
1千克力·米/秒（kgf·m/s）=9.80665瓦（w）
1卡/秒（cal/s）＝4.1868瓦（W）
制冷量换算
1W=3.41Btu/h=0.86Kcal/h
附录四水的饱和蒸汽压力（-99℃～-1℃）
0～100℃的饱和蒸汽压对照表
附录五东富龙公司真空冷冻干燥系统验证方案
（设计确认（DQ1）、安装确认（IQ1）、运行确认（OQ1）、性能确认（PQ1）主要测
试内容）
验证方案批准
验证小组名单
一、概论
1、设备名称及编号
1.1、设备名称：真空冷冻干燥机
1.2、设备编号：
1.3、制造厂商：上海东富龙科技有限公司
1.4、需方单位：
1.5、设备结构特点：
该机器整个系统包括一个干燥箱（内有可间接加热和制冷的板层）、一个水捕捉器（冷凝器）、一套制冷系统、一套真空系统、一套控制系统、一套液压压塞系统和一套CIP在位清洗系统和一套SIP在位消毒系统以及安全连锁装置。

冻干箱体和板层及热交换系统：优质的AISI316L/AISI304不锈钢箱体，内表层粗糙度达到Ra≤0.75μ，箱体内所有的角均为圆弧形。

优质的AISI316L/AISI304不锈钢板层薄形空心夹板形式。

平整度为±1mm/m，板层的制冷和加热采用间接方式，平衡时温差不大于±1℃。

循环系统采用阿法拉伐板式交换器和德国威乐低温型管道式屏闭循环泵，能彻底消除导热油的泄漏。

制冷系统：采用压缩机组，每套均有独立的循环系统，即可制冷板层，又能制冷冷凝器，其中任何一套系统出故障，机器仍可正常工作。

真空系统：采用真空泵组，确保极限真空。

控制系统：系统连锁保护，以防止不必要的误操作。

用户可实现屏幕操作，也可使用网络进行远程管理和操作。

液压系统：采用高质量阀件制成的液压泵和油缸组成液压系统，彻底消除液压油的泄漏问题。

1.6、安装环境：
系统要求厂房承载能力大于 kg/m2，厂房内不能有腐蚀性和易燃易爆的气体，地面平整牢固，不需预埋地脚。

厂房内的环境温度允许5~30℃，但应无剧烈变化，太阳不直射设备。

湿度要求40%-80%。

无菌室可根据制品情况自行决定洁净级别和湿度。

2、各项技术指标
2.1、干箱体和板层及热交换系统材料选用：优质的AISI316L/AISI304不锈钢。

2.2、不锈钢板层薄形空心夹板形式。

平整度为±1mm/m，板层的制冷和加热采用间接方式，平衡时温差不大于±1℃。

空载：
2.3、板层（冷媒）制冷速率：从20℃降到-40℃的时间小于60min，最低温度可达-50℃
2.4、冷凝器制冷速率：从20℃降到-40℃的时间小于30min，最低温度可达-70℃
2.5、板层（冷媒）加热速率：1℃/min
2.6、极限真空度：≤1Pa/2.6 Pa
2.7、空载抽气速率：从大气压抽到10Pa的时间小于30min:
2.8、真空泄漏率：≤0.005Pa•m3/S
满载：
2.9、最大捕水量： kg (根据实际产品型号而定)
注: 有下划线的部分根据产品型号而定。

3、工作原理
冷冻干燥是药品溶液经过冷冻后，在低气压状态下，不经过液态，直接由固态升华至气态，并且解吸附的方法除去制品中水分的工艺过程。

4、简要操作：
4.1、制品的预冻
制品放入干燥箱内，制冷系统对板层进行制冷，板层向制品吸收热量，从而对制品进行冻结，即制品从液态转化为固态。

此阶段要求冻结至制品共晶点（溶液全部凝结的温度）以下，并保持一段时间（一般为2小时左右），以确保使制品全部冻结。

对板层制冷后，对后箱冷凝器进行制冷，温度一般降至-50℃（可根据具体工艺而定）以下。

4.2、系统抽真空
制品冻结后对干燥箱、冷凝器进行抽真空，一般抽至2.6Pa(根据不同制品的特点而定)对制品进行升华干燥。

4.3、升华阶段(一次干燥)
处于共晶点以下的制品，其水份在真空作用下大量升华，板层向制品提供能量（即电加热对板层进行加热），同时箱内要保持适当的真空度，冷凝器将升华出的水份凝结（捕集）
4.4、二次干燥
制品的水份大部分升华（可从电脑上的温度曲线确定）后，产品进入二次干燥阶段。

这一阶段是为了除去制品中的残留水份，以延长其保存性。

其特性是制品温度提高，箱内真空度升高，冷凝器温度下降。

当制品的含水量达到标准时，二次干燥即可结束，周期完成。

含水量是否达到标准，可以从温度曲线上确定。

二、验证目的
确认冻干机在设计制造全过程均按照GMP的要求进行的，确保冻干机自身结构性能符合GMP要求，并保证本机冻干的产品符合《药品生产质量管理规范》（1998年修订）规定。

三、验证范围
本验证给出的设计确认（DQ）、安装确认（IQ1）、运行确认（OQ1）、性能确认（PQ1）四部分，我方将对每一部分逐步进行实施验证，根据四大确认得出验证结论。

产品合格后出具检验报告，产品质量证明书，准予出厂。

四、实施验证人员
由质保部对验证全过程负责实施，各相关部门给予积极配合。

设计确认（DQ）由设计部、质量部、生产部相关人员参加实施；
安装确认（IQ）由生产部、质量部、工程部相关人员参加实施；
运行确认（OQ）和性能确认（PQ）由质量部、生产部、工程部相关人员参加实施。

五、验证项目
包括设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）四部分。

1、设计确认（DQ）
设计冻干机时，首先要考虑到目的和要求，技术性能要有一定的先进性、满足合同要求的各项指标，确认选材、设计结构、选用配套部件及控制功能是否符合GMP的要求，是否适合用户的生产工艺、维护保养、清洗、消毒等方面的要求由公司设计人员和各部门负责人参加。

必要时将相关图纸传给用户确认。

设计中主要考虑的因素：
1.1选择材质
与药品直接接触的冻干箱、隔板、冷凝器（捕水器）等均采用AISI304
或AISI316L(带SIP蒸汽灭菌的机型用AISI316L，普通机型用AISI304/AISI316L)不直接接触外表面采用低碳不锈钢，所用非金属材料均为聚四氟乙烯和硅橡胶。

导热介质采用硅油或 4.2.4(带SIP机型用硅油,普通机型根据用户要求用硅油4.2.4)
1.2设计结构
1)箱门锁紧方式:普通机型用手柄锁紧方式,带SIP机型用气动插销门锁紧方式锁紧箱门,使箱门在进行蒸汽消毒时打不开。

2)冻干箱内表面、板层等各部件，冷凝器盘管外表及冻干箱门抛光均匀，不得划伤。

3)箱体尺寸、板层面积、管口位置设计符合合同要求。

4)各系统部件、管路布置合理符合合同要求。

5)设计考虑除霜方式：普通机型采用热水喷淋化霜；带SIP的机型采用蒸汽化霜；
0.4m2以下的机型采用压缩机热气化霜；
1.3控制功能：
1）本公司根据客户要求可选用不同的控制方式：有Lyo-1000型手动控制；Lyo-2000型工控机手动控制；Lyo-3000型手动+自动控制；（包括：触摸屏+记录仪+真空仪+外接电脑+打印机+应急手动控制，其中可相应选择）来操作机器、记录运行数据。

2）在控制功能中设有连锁功能防止不必要的误操作；同时设有报警功能，在操作中出现异常现象或配套能源不能满足操作运行时，系统将发出报警声，同时控制画面会出现报警显示点，以便于操作者排除故障。

1.4设计文件：冻干机全套图纸（干燥箱图纸、平面布置图、工艺流程图、电器原理图）材料配置表。

1.5 设计确认记录：见设计对照检查记录表；
2、安装确认（IQ）
在药机厂和制药厂共同进行安装确认,确保设备按设计图纸要求组装,以达到设备的性能要求。

保证设备调试运行正常。

主要包括以下几方面：
2.1 主要配套部件确认(药机厂、制药厂)
按工艺流程图和平面布置图的要求检查确认所用部件与图纸一致,每一部件均有合格证、说明书。

2.2 对冻干箱冷凝器进行检查确认与图纸是否相符。

（药机厂）
2.3 对各系统管路连接、布置进行检查，确保管路走向与工艺流程图相一致。

对各系统中的工艺阀位置进行检查,确认所有阀安装正确,防止反装。

（制药厂、药机厂）
2.4 对电控系统进行确认检查,确保控制按钮与实际相一致。

（药机厂）
2.5 对制冷、循环系统管路要做保压试验，确保系统无泄漏。

并进行管路保温检查。

（药机厂）
2.6根据随机文件清单、产品装箱清单核对机器的数量、完好性（制药厂）
2.7现场就位，公用工程管路检查确认,确保公用管路连接方便正确。

（制药厂）
2.8 安装确认记录:见药机厂厂内组装检查记录表
制药厂:现场安装检查记录表
3、运行确认（OQ1）
安装确认合格后进行运行确认,按调试程序对机器进行调试后,按冻干机操作规程操作确认冻干机空载达到各项技术指标。

3.1 设备各部件运转测试确认，主要检查各电机转向是否正确，压缩机、真空泵有无注油，记录仪、中隔阀运行是否符合要求。

(药机厂、制药厂)
3.2 各项技术指标测试(药机厂、制药厂)
3.2.1 板层温度分布均匀性；
3.2.2 板层(冷媒)降温速率；最低温度；
3.2.3 冷凝器(捕水器)降温速率；最低温度；
3.2.4 板层(冷媒)升温速率；最高温度；
3.2.5 系统抽气速率；极限真空度；
3.2.6 冻干箱真空泄漏率
3.3 控制程序稳定性测试(药机厂、制药厂)
3.4 安全性能测试(药机厂、制药厂)
3.5 CIP在位清洗测试； (制药厂)
3.6 SIP在位消毒测试；(制药厂)
3.7运行确认记录见: 药机厂:最终检验记录表
制药厂:现场运行记录表
4、性能确认（PQ1）
4.1 最大捕水量测试；(药机厂)
4.2 冻干产品测试；（制药厂）
4.3性能确认记录见:药机厂:最大捕水量记录数据、曲线
制药厂:冻干产品记录数据、曲线
附部分记录表：
安装确认（IQ）(厂内组装检查记录)
3、对各系统管路、主要阀门安装确认
执行人：日期：
复核人：日期：
4、对电控系统进行安装确认
1）电器布置安装检查
2）控制程序
控制程序检测主要是和接线图的一一对应关系检查。

各个键的功能的正确性等。

检测报告：
执行人：日期：
复核人：日期：
5、对制冷、循环管路系统保压、保温检查确认
1）、制冷系统
2）、循环系统
6
执行人：日期：
复核人：日期：
运行确认（O Q1）(最终检验记录) 1、设备各部件运转测试确认
执行人：日期：
复核人：日期：
2、各技术指标测试(空载状态下进行、手动操作)
2.1板层温度分布均匀性
结果：板层左右的最大偏差：
板层的最大偏差：
以上测量的最大偏差：
执行人：日期：
复核人：日期：
2.2．板层(冷媒)降温速率和最低温度
以上测试都在空载情况下测定：
结果:降温速率
执行人: 日期: 复核人: 日期:
2.3、冷凝器降温速率和最低温度
以上测试都在空载情况下测定：
结果:
降温速率。

执行人: 日期: 复核人: 日期:
2.4．抽气速率和极限真空度
结果:真空度。

执行人: 日期:
复核人: 日期: 2.5．板层(冷媒)升温速率和最高温度
以上测试都在空载情况下测定：
结果:
升温速率。

执行人: 日期:
复核人: 日期: 2.6. 真空泄漏率
以上测试都在空载情况下测定：
计算公式：
=△P*V/t Pa•m3/S
Q
2
Q
：泄漏率△P：压升
2
V：设备内容积 t：所需时间
结果:
真空泄漏率。

执行人: 日期:
复核人: 日期:
3、控制程序稳定性测试
4、安全性能测试
5、CIP在位清洗测试；（略）
6、SIP在位消毒测试；(略)
. .。