第四章循环系统药物

S
O
OH
N O
CH2CH2N( CH3)2
S
O
OCOCH3 N
O CH2CH2N( CH3)2
S
O
OCOCH3
N O
CH2CH2NHCH3
S
OH
OCOCH3 N
O CH2CH2N( CH3)2
2、构效关系
以甲基、甲氧基取代具较
高活性，增加甲氧基数目，活 性大大减小，以氯原子或羟基 取代则活性极小或无活性
适用于治疗心衰
和高血压危象，作 用迅速。
（二）盐酸地尔硫卓（Diltiazem
Hydrochloride）
S
OCH3
OCOCH3
.HCl
N O
CH2CH2N( CH3)2
Diltiazem分子中有两个手性C原子，所以有四个异构体，活 性大小顺序为：顺式d->顺式dl->顺式l>反式dl-体，冠状扩张 作用对d-Cis异构体具立体选择性，临床仅用其d-Cis异构体。
3R，4S，8R，9S，为右旋体。 性质特点：
1、理化性质 Nifedipine黄色结晶性粉末；无臭，无味；不溶于
水，易溶于丙酮或氯仿等。
化学性质表现为易氧化，在光和氧化剂存在下分别 生成两种降解氧化产物，故在生产、使用及贮存中， 应注意遮光。
O CH3OC
O
NO2 [O]
COOCH3
CH3OC
NO2
光?
COOCH3
O CH3OC
NO COOCH3
（6）2、6位取代基应为低级烷烃。
第二代DHP类药物冠脉扩张作用更强大，作用维
持时间长。如尼卡地平（Nicardipine）、尼索地平 （Nisoldipine）等。
H
H
N
N
O N H
O
O O
O O
O
O NO2
Nicardipine
NO2
Nisoldipine
适用于各种缺血性脑
血管疾病，风湿性心脏 病及各类心绞痛，并可 用于高血压的治疗。
（3）4-取代基与活性关系依次为H<甲基<环烷基<苯基 或取代苯基。3、5位取代酯基大小对活性影响不大，但 不对称酯基影响作用部位。
（4）苯环上邻、间位有吸电子基团时活性较佳，对位 取代则活性下降。
（5）苯环与二氢吡啶环在空间几乎相互垂直，这种构 象对钙拮抗剂作用是必要的，3、5-取代基的位阻作用有 利于药物分子以这种活性构象存在。
（一）Ia类钠通道阻滞剂 硫酸奎尼丁（Quinidine Sulfate）
HO H N
O
N
H
. H2SO4 . H2O
n =2
Quinidine是最早发现并用于临床的Ia类抗心律失常药，主 要用于治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏等。
结构特点：
（1）喹啉环通过一个羟甲基连接到奎核碱环的8位上； （2）奎核碱环3位上连有一个乙烯基； （3）喹啉环6位上连有一个甲氧基； （4）3，4，8，9位C原子是手性C原子，其构型分别是
无影响，但可抑制心肌，诱发心衰。
Verapamil为手性化合物，有不对称中心，右旋异构体比左 旋异构体具超过数量级的强大钙通道阻滞作用。其左旋体是
室性心动过速病人的首选药物，右旋体用于治疗心绞痛。
本品化学稳定性好，但其甲醇水溶液经紫外线照射2h降解 50%。
第三节 钠、钾通道阻 滞剂
Sodium and Potassium Channels Blockers
H3C
N
CH3
H3C NH CH3
H3C N CH3
。3、化学合成
Nifedipine结构中含有一个对称二氢吡啶衍生物部 分，所以以醛、二分子β–二羰基化合物和氨为原料， 这种方法叫Hantzsch法。
O O
O
NH3
O
O
NO2
O O
CH3OH
回流
H N
O
O
O
O
NO2
Hantzsch法适用于制备对称取代的吡啶衍生物，由于采用 二分子β–二羰基化合物，使杂环上的取代基位置对称性，醛 基碳原子则变成吡啶环上γ–碳原子。
有糖尿病的高血压患者更有利
Atenolol和 Metoprolol是目前世界上应用最广的β-受体阻 滞剂。
（三）非典型β-受体阻滞剂
单纯的β-受体阻滞剂血流动力学效应使外周血管阻 力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产 生拮抗，所以兼有扩张血管的α–受体阻滞作用更加优 越。
O NH2 HO
细胞内钙离子对细胞有极重要的生理功能，它是重 要的细胞内第二信使，调节许多细胞反应和活动。
Ca2+作为第二信使可参与神经递质释放、肌肉收缩、 腺体分泌及血小板激活等。
特别是对心血管系统的功能起到重要的作用。
Ca2+是心肌和血管平滑肌兴奋—收缩偶联中的关键物 质，钙拮抗剂可抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内 Ca2+浓度，从而抑制了Ca2+调节的细胞功能，故主要 可对心血管方面产生影响。可导致心肌收缩力减弱， 心率减慢，心输出量减少，同时血管松弛，外周血管 阻力下降，血压降低，因而减少心肌作功量和耗氧量， 对血小板聚集和释放也有一定的抑制作用，在较大剂 量时还能抑制兴奋—分泌偶联过程而影响一些激素 （如胰岛素、促肾上腺皮质激素等）的分泌。
. H Cl
结构特点
取代芳环 氧代丙醇（仲醇） 异丙氨基 S构型，左旋体 药用外消旋体
OH
O
H N
*
发现
OH
H
HO
N
HO
OH
O
H N
发现
异丙肾上腺素（Isoprenaline）
第一个β-受体阻滞剂二氯特诺
（Dichloroisoproterenal， DCI ）
OH
H
HO
钙拮抗剂的作用机制在于它可与Ca2+通道的特异部 位（受体或位点）相结合而影响Ca2+经通道的内流。
钙拮抗剂在临床上的用途：心脏和血管系统疾病， 如心律失常、高血压、心肌缺血性疾病（冠心病、心 绞痛）；脑血管性疾病；慢性心功能不全等。
按WHO分类： 选择性钙通道阻滞剂：
芳烷胺类(Aralkylamine derivatives)，如维拉帕米 （Verapamil） 二氢吡啶类(Dhydropyridines)，如硝苯地平（Nifedipine）
分类
典型药物
作用
IA、 奎尼丁、普鲁卡因胺、丙 降低去极化最大速率，延长动作电位时间 吡胺
IB 利多卡因、妥卡尼、美西 降低去极化最大通量，缩短动作电位时间 律
IC
氟尼卡
降低去极化最大速率，对动作电位时间无
影响
Ⅱ
普萘洛尔
抑制交感神经活性
III 胺碘酮、托西溴苄胺、索 抑制钾离子外流，延长心肌动作电位时程 他洛尔
氯原子取代活性减小
未取代无活性，叔 胺才具活性，仲胺 和季胺无活性
S
O
OCOCH3 N
O CH2CH2N
以酰氧基或烷基 取代活性高，尤 以乙酰氧基或乙 氧羰基活性最高
以甲基取代活性最高
延长碳链长度活性降低
（三）盐酸维拉帕米（Verapamil Hydrochloride）
N
O
N
O
.HCl
O
O
Verapamil是在对罂粟碱进行结构改造中发现的，临床用于 治疗心绞痛、心律失常及高血压。长期服用对肝和造通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers）是在通 道水平上选择性的阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道 进入细胞内，减少细胞内Ca2+浓度的药物,亦称钙离子 拮抗剂（Calcium Antagonists）。钙离子通道阻滞剂作 为治疗心血管系统药物的使用是重大发现，不但在治 疗上具有重大价值，并且推动了离子通道作为一个新 的药物靶点深入的基础及应用研究，具有划时代的意 义。
N H OH H Labetalol
拉贝洛尔Labetalol －－水杨酰胺的衍生物,也 属于苯乙醇胺类，结构中
有两个手性中心，应有4 个旋光异构体。SR构型为 α1受体阻断剂，RR构型为 β-受体阻滞剂，药用为其 消旋体。
第二节 钙通道阻滞剂
Calcium Channel Blockers
抗心律失常药的分类(Vaughan Williams分 类法)
苯并硫氮类（Benzothiazepine derivatives），如地尔硫卓 （Diltiazem）
非选择性钙通道阻滞剂：氟桂利嗪类；普尼拉明类。
（一）硝苯地平 Nifedipine
H3CO
NO2 CO2CH3 CH3
NH
O CH3
化学名：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸 二甲酯
强心、抗休克 抗心绞痛、降压
扩张冠状动脉和松弛肠肌
抗心律失常
β
β2：扩张血管和支气管 平 喘、预防早产
并使子宫肌松弛
改善微循 环
（一）非选择性β-受体阻滞剂
本世纪药学进展的里程碑之一 广泛应用
－心绞痛、心率失常、高血压
盐酸普萘洛尔
Propranolol Hydrochloride
OH
O
H N
第四章循环系统药物
分 类－－疾病
强心药 抗心绞痛药 抗心律失常药 抗高血压药 降血脂药 抗血栓药
分 类－－作用机制
作用于离子通道 作用于受体和有关递质 作用于酶
第一节 β-受体阻滞剂
β-Adrenergic Block Agents
β-受体阻滞剂分类
1.非选择性β-受体阻滞剂：对β1和β2
二氢吡啶类目前临床上特异性最高、作用最强的一类钙拮 抗剂，已经上市的不下30种，Nifedipine是第一代DHP类的 代表药物，临床适用于预防和治疗冠心病、心绞痛及抗高血 压等。其具有抑制Ca2+内流作用，能松弛血管平滑肌，扩张 冠状动脉，增加冠状动脉血流量，因此特别适用于冠状动脉 痉挛所致的心绞痛。还可提高心肌对缺血的耐受性，同时能 扩张周围小动脉，降低外周血管阻力，从而使血压下降。没 有一般的血管扩张剂常有的水钠潴留和浮肿等不良反应。
N
HO Isoprenaline
OH
H
Cl
N
Cl Dichloroisoproterenal
在高浓度时能阻断肾上腺素激动剂引起的 心脏兴奋和周围血管扩张，而不影响其它血管 收缩作用，但由于DCI有较强的内源性肾上腺 素样活性而未曾用于临床。
OH
H
HO
N
HO Isoprenaline
OH
H
Cl
N
Cl Dichloroisoproterenal
一、钠通道阻滞剂
钠通道阻滞剂的作用机制主要是抑制Na+通过心肌 细胞膜内流，使膜反应性降低（抑制心脏细胞的动作 电位及超射幅度，使其传导速度减慢，延长有效不应 期。所以也称膜稳定剂或快通道阻滞剂）。
钠通道阻滞剂为一类抗心律失常药。心律失常是 心动规律和频率的异常，此时心房心室正常激活和运 动顺序发生障碍，是严重的心脏疾病。抗心律失常药 可粗分为两大类：治疗快速心律失常和缓慢心律失常 的药物。
H N
O
O
N
H
Practolol
OH
O OH O
O
N
H
OH
. HO
O
OH OH
酒石酸美托落尔（Metoprolol Tartrate）白色、
无溴的结晶性粉末，固体及溶液均较稳定。
O
O
O
N
H
Bisoprolol
OH
比索洛尔（Bisoprolol）是特异性最高的β 1受体阻 断剂之一，为长效药，对胰腺受体抑制较轻，因此对伴
丙萘洛尔 －－动物试验发现有 致癌倾向 引入一个氧亚甲基 －普萘洛尔
OH H N
Pronethalol
OH
O
H N
（二）选择性β-受体阻滞剂
β-受体阻滞剂用于治疗心率失常和高血压时可发生 支气管痉挛，并延长血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病 患者的应用受到限制。认识到β1和β2受体亚型分布和生 理功能的不同后，开始发展有选择性作用于β1受体的药 物。（普拉洛尔）
受体产生相似幅度的拮抗作用
2.选择性β-受体阻滞剂：无支气管收的
副作用（美 托洛尔）
3.非典型β-受体阻滞剂
激动剂
拮抗剂
α1：收缩血管平滑肌 升压和抗休克 改善微循 环，降压 增强心肌收缩力
α 抑制血管活动
α2 抑制去甲肾上腺素的释放 减少去甲肾上腺素更新 使血小板聚集
降压
β1：增强心肌收缩力
Diltiazem是一个高选择性的钙通道阻滞剂，具有扩血 管作用，特别是对大的冠状动脉和侧支循环均有较强的扩张
作用，所以临床上用于治疗高血压和各种缺血性心脏病。如 遇用硝酸酯和/或β–阻断剂不能控制的心绞痛状态，单服或加 服本品可见显著效果。
1、代谢 Diltiazem口服吸收迅速完全，但有较高的首 过效应，导致生物利用度下降，大约为25%～60%左右， 体内有效期为6～8h, Diltiazem经肝肠循环，主要代谢途 径为脱乙酰基、脱N-甲基和脱O-甲基化。
本法的反应条件控制极为重要。尤其是醛的用量不能过
量，因为过量醛的存在可作为氧化剂，氧化二氢吡啶衍生物 为吡啶衍生物。
4、构效关系
1）二氢吡啶环为活性必需，如变成吡啶环或六氢吡啶 环则活性小，环上氮不被取代时活性最佳。
（2）甲酸甲酯为活性必需，若为乙酰基或氰基则活性 下降。若为硝基则激活钙通道。