2020ASCO肺癌术后辅助靶向治疗新进展！吴一龙教授谈ADJUVANT和ADAURA研究

2020ASCO肺癌术后辅助靶向治疗新进展！吴一龙教授谈
ADJUVANT和ADAURA研究
5月29日~5月31日，2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将在线上召开。

EGFR-TKI 用于EGFR 突变阳性早期及局晚期NSCLC 患者的术后辅助治疗，一直是肺癌领域临床专家们关注和积极探索的领域。

在本届ASCO年会上，也将有重要进展得到公布！其中，吴一龙教授作为主要研究者的CTONG1104（ADJUVANT）研究的结果得到更新，他作为全球主PI之一的ADAURA 研究也将首次公布重要数据。

在ASCO召开之前，我们有幸采访到吴一龙教授，请他就肺癌术后辅助治疗策略优化、两项研究开展的背景及临床意义等发表看法。

吴一龙教授
肿瘤学博士生导师、IASLC杰出科学奖获得者
广东省人民医院终身主任
国家肺癌质控中心主任
广东省肺癌研究所名誉所长
展开剩余88%
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国临床肿瘤学会前任理事长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会会长
中国胸部肿瘤协作组主席
国际肺癌研究会理事会核心成员
国际分期委员会前委员
欧洲肿瘤学会中国区总代表
采访视频
Q 1
您作为ADJUVANT 研究的主要研究者，能否介绍一下该研究的开展背景？
吴一龙教授：
在2017年ASCO年会上，我们报道了ADJUVANT研究的首个研究终点DFS，结果提示，对于EGFR突变阳性肺癌术后患者，使用吉非替尼作为辅助治疗可显著延长疾病复发时间约10个月。

之后，吉非替尼辅助治疗的OS结果成为众多学者一直关注的问题。

时隔三年，ADJUVANT研究再次登上ASCO舞台，在本次2020 ASCO学会上，ADJUVANT研究的OS结果得到公布。

经过多年的探索，辅助化疗4周期成为NSCLC患者术后标准治疗，患者总生存获益提高约5%，获益相对有限，同时，患者还要承受化疗的副作用，包括恶心、呕吐、脱发等。

是否有获益更多、耐受性更好的辅助治疗方案来取代术后辅助化疗方案，是几十年来胸外科医生一
直探讨的问题。

从2002年开始，人们开始认识EGFR靶点，进而发现EGFR突变肺癌患者接受EGFR-TKI能够有效改善患者生存。

之后，我们开始思考EGFR-TKI是否可以用在可手术患者的辅助治疗之中。

基于这种思考，2011年我们团队在全球首次开展了探索吉非替尼用于肺癌术后辅助治疗的Ⅲ期临床试验。

研究选取相对比较晚期的有淋巴结转移的EGFR突变的患者，在术后分为两组，分别给予化疗或靶向治疗。

目前，这项研究已经开展9年。

Q2
本次ASCO年会更新了ADJUVANT研究的主要终点中位DFS，并发布了次要终点中位OS，但DFS的获益似乎并没有直接转化为OS 的显著获益，对此您认为应如何理解？
吴一龙教授：
此次发表在ASCO摘要上的ADJUVANT研究，我们将数据更新截止至4月。

这是因为，2011年4月是研究最后一位患者的入组时间，截至2020年4月则正好6年随访时间，研究结果将更为充分和有力。

结果中，术后辅助使用吉非替尼的患者其OS达75.5个月，而对照组为62.4个月，两组相差约13个月，但没有显著统计学差异，这在我们的预期之中。

这是因为，术后接受化疗的EGFR突变患者，在化疗方案之后仍然有机会接受靶向药物治疗，也即交叉治疗。

既往接受辅助化疗的患者，其中位OS为48~50个月。

术后辅助使用吉非替尼的患者OS达75.5个月，意味着在整个辅助治疗的发展史上，患者的OS可以长达75.5个月。

所以，虽然看似DFS的获益没有直接转化为OS的显著获益，但这一数据依然提示术后采用靶向治疗是有获益的。

Q 3
ADJUVANT研究显示，相比于辅助化疗，吉非替尼用于术后辅助治疗有潜在的生存获益，让患者多了一种治疗选择。

那么与辅助化疗相比，吉非替尼用于术后辅助治疗，在临床实践中都有哪些具体优势？
吴一龙教授：
首先，辅助化疗是静脉用药，EGFR-TKI是口服用药，因此靶向治疗使用更方便。

EGFR-TKI临床应用经验提示，其不良反应相对轻微，副作用主要表现为皮疹；辅助化疗的不良反应主要为血液系统毒性、消化系统毒性，两类患者的生存质量相差很大。

因此，辅助靶向治疗具有更安全、更方便的特点，能显著改善患者生活质量。

第二，ADJUVANT研究显示，相比辅助化疗，吉非替尼用于术后辅助治疗有潜在的生存获益，虽然较对照组没有表现出统计学差异，但显著延长了患者生存时间。

第三，ADJUVANT研究为肺癌术后辅助治疗增加了一种新的治疗选择。

过去，靶向药物因为药物价格的原因，长期使用使很多患者无法承担。

但自从吉非替尼进入医保以后，患者经济负担大大减轻，可及性大大加强，用于手术辅助治疗具有更好的可行性。

Q 4
ADJUVANT 研究中吉非替尼中位治疗时间超过20个月，您对EGFR-TKI 辅助治疗的时长有何看法？
吴一龙教授：
从肺癌辅助治疗史可以发现，我们很多治疗策略借鉴了其他瘤种。

而肺癌术后辅助用药的时长，会随着研究的深入和我们对疾病的认识，越来越深入。

ADJUVANT研究中患者术后辅助用药时间为2年，这是因为，90%以上的患者可能在两年内出现复发。

研究中患者平均中位用药时间是21个月，提示大部分患者可以完成2年用药。

此外，关于用药时间，我们还有相关试验对术前新辅助靶向治疗联合术后辅助靶向治疗获益的临床试验，术前治疗2个月，术后用药一年。

令我们更为期待的是今年即将公布的ADAURA研究。

ADAURA 研究用药时间长达3年，目前已经取得阳性结果。

这意味着，关于术后靶向用药的时间，还有较大的空间可以探索，未来甚至可以长达5年。

目前来看，术后辅助用药至少可以使用2年时间。

Q 5
ADJUVANT研究中，患者疾病进展后继续EGFR-TKI治疗可以带
来获益。

考虑奥希替尼比一代EGFR-TKI在晚期NSCLC中具有更好的治疗效果，是否意味着第三代EGFR-TKI 奥希替尼在辅助治疗中可以发挥更大的价值？
吴一龙教授：
此次公布的ADJUVANT研究中，进展后后续治疗方案的选择对OS的影响是非常重要的发现。

患者在术后复发后，如果有机会继续使用小分子靶向药物，则可以有更多OS获益。

我们将患者分为三组，第一组患者在术后接受EGFR-TKI再挑战治疗，第二组患者仅接受化疗，第三组患者不接受任何治疗。

结果提示，接受EGFR-TKI再挑战治疗的患者，其总生存时间得到明显延长，目前中位OS尚未达到，提示已超过6年。

对于术后接受辅助化疗的患者，在手术复发时如果接受靶向药物治疗，其生存时间为62.8个月。

以上结果提示，患者先用吉非替尼还是先用化疗，在进展后具有不同的生存获益。

如今我们已经拥有第二代、第三代EGFR-TKI，还将可能涌现出第四代，患者将有更多使用TKI的机会。

在ADJUVANT研究中，接受EGFR-TKI再治疗的患者超过80%仍然使用第一代的TKIs，使用第三代EGFR-TKI的患者仅有10%。

如果彼时患者在一开始就接受了更好的EGFR-TKI治疗，可能会有更优的OS获益。

简言之，在手术辅助治疗中就使用靶向药物比延后之后能使患者有更多生存获益，同时也能使更多患者从中获益。

Q 6
ADJUVANT研究成功的将EGFR-TKI的应用从晚期推到了早期，在此基础上，ADAURA研究在进行研究设计时又有哪些改进或不同呢？您对ADAURA研究的公布有何期待？
吴一龙教授：
众所周知，2020年既是疫情影响全球居民的一年，同时在NSCLC的辅助治疗领域，也是值得大书特书的一年。

可以说，2020年是开创NSCLC新的术后辅助治疗起点的一年。

ADJUVANT研究公布了OS，让我们看到了术后辅助靶向治疗的获益。

同时，ADAURA研究取得了令人惊喜的结果，且ADAURA 研
究结果公布比预计提前两年。

这两项研究奠定了肺癌术后辅助靶向治疗临床应用的基础。

需要关注的是，两项研究的研究设计有所不同。

第一，ADJUVANT研究是对肺癌术后患者给予辅助化疗或吉非替尼治疗的头对头比较研究，目的是评估吉非替尼是否优于化疗。

ADAURA研究的患者，术后可选辅助化疗或不辅助化疗，再分别给予安慰剂或奥希替尼治疗。

这一研究所要解答的问题是，奥希替尼在术后辅助治疗中是否可以“锦上添花”，也即患者在接受辅助化疗后继续接受奥希替尼是否有更多获益。

那么，是在术后辅助化疗之后再给予靶向治疗，还是术后直接给予靶向治疗，在ASCO正式公布ADAURA研究结果后，我们可以继续讨论这个问题。

第二，ADAURA研究中患者用药时间为3年，ADJUVANT研究中患者用药时间为2年。

那么，术后靶向药物的应用时间多长合适，在研究结果公布后，有待进一步讨论。

第三，ADJUVANT研究针对的是分期N1/N2的患者，也即淋巴结转移的患者。

ADAURA研究则纳入了部分ⅠB期患者，目的是观察疾病分期更早期的患者是否适合进行靶向治疗。

目前我们不再讨论是否应进行辅助靶向治疗，而已经逐渐开始探讨术后辅助治疗的优化策略这一问题。

总之，关于ADAURA研究，我们应充满期待。

在ADAURA研究公布以后，我们将会对EGFR突变阳性NSCLC患者的术后靶向治疗有更清晰的认识。