中国药科大学药物合成反应 讲稿合成路线设计

O
H
+
OH
O
OH
9
逆向连接（ antithetical connection）： 将靶分子中两个适当碳原子用新的化学键连接起来。
CHO CHO
逆向重排（ antithetical rearrangement）：
把靶分子骨架拆开并重新组装。
O
OH N
NH
10
4. 逆向官能团互换、逆向官能团添加和逆向官能团除去
J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 681-690 Chimia 2004, 58, 621-629 J. Org. Chem. 1998, 63, 4545-4550
40
Chiral Pools：John C. Rohloff, 1998
逆合成分析：
O
AcHN
FGI
OEt H2N
----------- E.J.Corey,1989
15
Elias James Corey (born July 12, 1928) is an American organic chemist. He earned both a BS in 1948 and a Ph.D. at age 22 in 1951 from MIT. Immediately thereafter, he joined the faculty of University of Illinois at UrbanaChampaign where he became a Full Professor of Chemistry in 1956 at the age of 27. In 1959, he moved to Harvard University, where he is currently an emeritus professor of organic chemistry.
逆向官能团互换（antithetical functional group interconversion，FGI）
OH
O
FGI
SS
11
逆向官能团添加（antithetical functional group addition，FGA）
O
COOH O
FGA O
逆向官能团除去（antithetical functional
1973
3
Bucky ball, C60
4
COOCH3 pentacycloanammoxic acid methyl ester
5
A
B
C
D
E
F
G
Target
H
有机合成是科学中的艺术
有机合成设计就好象铺设道路，虽然出发地和目的地是固定的，但铺 设路线可有许多不同的方案。当前方有山脉或河流，可以选择绕开， 但必定会增加铺设的长度。也可在山底开凿隧道或在河流上架设桥 梁，这样可大大缩短铺设的长度，但对技术的要求大为增加。有机合 成设计也是同样道理。新试剂、新方法、新反应的发现就好比在河流 上架设桥梁，可大大缩短合成路线，这也正是有机合成的精髓所在。
OO
C-O键切断
COOH HO
β−切断 OH
H ＋ C5H11MgBr O
19
α
β
α
β
COOH γ
γ
+ CO2 M
COOH +
Br
COOH +
Br
+ (C2H5)2CuLi COOH
20
2. 单官能团多键分拆（1,1-、1,2-及 1,4-官能团）
OO
O
+ OH ( 1,1-官能团 )
OH
O
( 1,2-官能团 )
O TsOH
O
CO2Et
MsCl, TEA
O OH 3
O
CO2Et TMSOTf
O 4 OMs
BH3 . Me2S
42
43
44
Asymmetric Synthesis: E. J. Corey, 2006 逆合成分析：
45
合成路线： J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 6310-6311
5
1
OO
OHC
+
O
O
H3COOC
CHO COOCH3
N
OHC +
2
COOCH3
29
O COOH
6. 1,6-双官能团化合物
CHO CHO
( O3 / H2O2 ) ( O3 / Me2S )
30
1O THPO
CO2Me 5 6 C5H11
OTr
THPO THPO
O CO2Me 5
O CO2Me 5
21
HOH2C
O
O ( 1,2-官能团 )
COOCH3
( 1,4-官能团 )
+ COOR
HCHO
COOCH3 +
22
二. 双官能团化合物 1. 1,1-双官能团化合物
R CN R' OH
2. 1,2-双官能团化合物
R1 2 OH
R1
1
O R2
R R' O
+ CN
OH +
O R2 umpolung
group removal，FGR）
O
O
OH FGR
12
5. 直线式合成（linar synthesis）和会聚式合成 （convergent synthesis）
Starting Material
直线式合成
Target
13
Starting Material 1,2
Target
Starting Material 3,4 会聚式合成
Br
33
2. FGA / FGR
H N
N H
Sparteine
FGA
H NOΒιβλιοθήκη NHN O NN O N
+ HCHO + CH3COCH3 N H
FGR 相当于官能团的分拆，这里不再重复。
34
3. 对称性因素
TMS
(-) Siphonodiol
OH OH Br
O O
TMS Br
Br TMS
Gung et al，Tetrahedron：Asymmetry，2007
Chapter 8 合成设计原理
By Xioawen Xue China Pharmaceutical University Introduction
1
NH4+ - OCN Ammonium cyanate
O
H2N NH2 Urea
Friedrich Wöhler, 1828
2
R = CN, Vitamin B12 Woodward & Eschenmoser
Z
26
O
O
C5H9 FGA EtO2C
C5H9
O
O
EtO2C Br
O C5H9
+
O
O
O
C5H9 FGA O2N
C5H9
FGI OO
O
O
H
C5H9
+
OO
O2N
27
O C5H9 FGI
O
O
C5H9
O
NO2 C5H9
O
NO2
+
C5H9
O
O
H
C5H9 +
O
28
5. 1,5-双官能团化合物
3 CHO
4
2
6
§8.1 合成设计的概念及术语 1. 靶分子及变换 靶分子(target molecule)：凡所需合成的有机分子均 可称为靶分子，可为中间 体或终产物。
变换(transform)：将合成设计中相反方向上的结构变 化称为变换，用 表示。
7
2. 合成子及等价试剂
合成子（synthon）：组成靶分子或中间体骨架的 各个单元结构的活性形式。
35
4. 重排反应的应用 （1）Wagner-Meerwein 重排
OH
H
H
HO
H
H
α-Caryophyllene alcohol
α－石竹烯醇
O
+
O H H
36
重排过程：
OH H
H
H H3O
H
H H2O target
H
37
（2）Claisen 重排 前列腺素合成（Stork, 1976）
OH OO
O O
OCH3
J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1583
39
四. 实例
1. Tamiflu 的合成
O
AcHN
Roche公司
抗禽流感药
H3N
H2PO4
OEt Tamiflu O
HO
COOH
OH
HO
COOH
HO OH
(-) - shikimic acid
HO OH
(-) - quinic acid
OCO2CH3 CH3C(OCH3)3
OCH3
O OCO2CH3
OO
heat Claisen
H3CO2C
OCO2CH3 HO OH
38
(H3CO)3C
heat Claisen
(CH2)3CO2CH3 H3CO2C CH3O2C(CH2)3
O O
O O
OCH3
H3CO2C CH3O2C(CH2)3
O O
In 1990 he won the Nobel Prize in Chemistry "for his development of the theory and methodology of organic synthesis", specifically retrosynthetic analysis. Regarded by many as one of the greatest living chemists, he has developed numerous synthetic reagents, methodologies, and has advanced the science of organic synthesis considerably.
16
b
d
e
OHO C C C OCH3
CH2 CH2 C OCH3
ac
O
合成子：
ａC6H5 , COCH(CH2CH2COOCH3)COOCH3; ｂC6H5 CO, CH(COOCH3)CH2CH2COOCH3; ｃC6H5COCHCOOCH3, CH2CH2COOCH3; ｄC6H5COCHCH2CH2COOCH3, COOCH3; ｅ-CH2CH2CO, OCH3;
O
O
CO2Et
HN
O
CO2Et
AcHN N3
HO
COOH
HO
(-) - shikimic acid
OH
41
合成路线：J. Org. Chem. 1998, 63, 4545-4550
HO
COOH
HO
HO OH
SOCl2, EtOH HO
(-) - shikimic acid 1
CO2Et OH 2
等价试剂（equivalent reagent）：合成子通常是 不稳定的，其实际存在的形式称为等价试剂。
OH
CH3CHO
OH
H
靶分子
C2H5 合成子
C2H5MgBr 等价试剂
8
3. 逆向切断、逆向连接和逆向重排
逆向切断（antithetical disconnection）： 用化学键的方法把靶分子骨架剖析成不同性质的合成子。
R1CHO
S
R2 S
23
3. 1,3-双官能团化合物
1CHO
32
OH
O
1
3
2 COOCH3
2
CHO
COOCH3 COOCH3
24
4. 1,4-双官能团化合物
O
3
OH
12
4
O +
O COOCH3
OH umpolung O
25
Za R1
b
c R2
Z
a
Z
+
R1
b
Z
+
R1
R2 Z
R2 Z
c
Z
R1
R2 +
H Ph
Ph
NO HB
Tf2N
+ CO2CH2CF3
O tol
10 mol % neat 23oC, 30h
+ OTr
C5H11
OTr
I
C5H11
31
三. 简化方法 1. FGI
HO R FGI
OH
R'
R R'
R'
H3COH2C
H3COH2C
FGI
CN
O
Cl
+ RCHO H3COH2C
+ Cl CN
32
H3C
CH2OH
FGI
H3C
COOMe
H3C
CH2OH
H3C
COOMe
H3C
COOMe
Br
+
H3C
COOMe
会聚性程度越高的路线，其效率越高，而直线式的效率最低。
14
§8.2 逆合成分析法
Retrosynthetic analysis is a problem-solving technique for transforming the structure of a synthetic target molecule to a sequence of progressively simpler structure along a pathway which ultimately leads to simple or commercially available starting materials for a chemical synthesis. The transformation of a molecule to a synthetic processor is accomplished by the application of a transform, the extract reverse of a synthetic reaction, to a target structure.
-------
17
其中最有价值的切断方式为c
OHO C C C OCH3
CH2 CH2 C OCH3
c
O
Michael addition
O H2 O C C C OCH3
O HO C C C OCH3
CH2 CH2 C OCH3 O
H2C CH2 C OCH3 O
18
一. 单官能团化合物
1. 单官能团单键分拆，主要分拆C－X键或对官能团附 近的碳－碳键进行α−切断、β－切断或γ－切断。