脂蛋白(a)与心血管疾病相关性研究的进展(全文)

脂蛋白（a）与心血管疾病相关性研究的进展（全文）
1963年，挪威生理学家Berg首先发现了脂蛋白（a）（Lp(a)）[1]。

1987年，McLean成功克隆出载脂蛋白(a)（apolipoprotein(a)，apo(a)）这一Lp(a)关键结构[2]。

Lp(a)包括1个富含胆固醇的低密度脂蛋白（Low density lipoprotein, LDL）核心，1分子载脂蛋白B100（apolipoprotein B100, apo B100）及1分子apo(a)，两者由一条二硫键连接共同附着于LDL表面[3]。

现有的临床证据提示Lp(a)的心血管疾病（CVD）风险机制包括：（1）参与动脉粥样硬化的发生和发展：与内皮功能失调有关，参与泡沫细胞的形成，促进脂肪斑块生成和平滑肌细胞增生等；（2）与血栓形成有关；（3）易引起血管痉挛，导致心肌梗死。

CVD的危险因素可分为不可改变的因素（如年龄、性别、过早发生缺血事件家族史）、可改变的危险因素（如高血脂、高血压、糖尿病、吸烟等）、以及新兴的危险因素三大类。

流行病学调查发现，即使控制了心血管可控的危险因素后仍有部分患者发生CVD，因此人们在不断探索心血管的危险因素。

Lp(a)作为一种新兴危险因素，受到了越来越多关注。

1、动脉粥样硬化
在CVD患者或接受他汀类药物治疗的患者中，Lp(a)对心血管事件（CVE）风险的影响尚不确定。

Willeit等[4]对来自7个随机、安慰剂对照的他汀类药物结果试验进行了荟萃分析，根据Lp(a)水平进行分组（包
括15~30mg/dl组、30~50mg/dl组和≥50mg/dl组，分别与<15mg/dl 组对比），计算每个试验的CVE风险比。

研究总体包括了29 069例患者。

他汀类药物治疗使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著降低39%，而对Lp(a)水平无显著影响。

基线Lp(a)水平和他汀类药物治疗后的Lp(a)水平与CVD风险近似于线性相关，基线Lp(a)值≥30mg/dl者或者他汀类药物治疗后Lp(a)水平≥50mg/dl者，CVE风险比明显增高。

根据年龄和性别进行调整后，基线Lp(a)水平分析表明，与Lp(a)<15mg/dl组相比，Lp(a)15~30mg/dl组的风险比（HR）为1.04，30~50mg/dl组为1.11，≥50mg/dl组为1.31；对于他汀治疗后的Lp(a)水平分析，相应组别的风险比分别为0.94、1.06和1.43。

在进一步调整CVD、糖尿病、吸烟、收缩压、LDL-C和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等风险因素后，风险比几乎相同。

另外，他汀治疗者的Lp(a)水平与CVD风险的关联性强于安慰剂组，且在较低年龄组更为显著。

该研究结果表明，基线和他汀类药物治疗中的Lp(a)水平升高与CVD风险呈独立线性相关。

有人提出升高的Lp(a) 主要在LDL-C 水平高的个体中引起CVD。

Verbeek等[5]假设与高Lp(a) 水平相关的风险在低LDL-C 水平下会大大减弱。

EPIC-Norfolk 前瞻性人群研究的16 654 例个体和来自CCHS 的9448 例个体参加本研究。

根据参试者的Lp(a) 和LDL-C 水平进行分类。

Lp(a) 的临界值设置在第80 个队列百分位数。

LDL-C的临界值设定为2.5、3.5、4.5 和5.5 mmol/L。

以LDL-C <2.5 mmol/L 和Lp(a) <80th 队列百分位数的类别用作参考。

在EPIC-Norfolk 和CCHS 队
列中，对于任何LDL-Ccorr 水平≥2.5 mmol/L，Lp(a) ≥80th 百分位的个体与Lp(a) <80th 百分位的个体相比，CVD 风险增加。

相反，对于LDL-C <2.5 mmol / L，与Lp（a）升高相关的风险会降低。

然而，在任一队列中，LDL-C和Lp(a) 水平对CVD 风险均无相互作用。

该研究结果提示，Lp(a) 和LDL-C 与CVD 风险独立相关。

在LDL-C< 2.5 mmol/L情况下，与Lp(a)升高于相关的心血管风险可显著降低。

糖尿病能够增加动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）的风险，ASCVD 危险因素也包括Lp(a)，但是目前的指南并没有建议对糖尿病患者的Lp(a)进行风险评估。

Saeed等[6]研究了糖尿病患者（包括糖尿病患者或糖尿病前期患者）Lp(a)水平与ASCVD事件的相关性。

选择没有ASCVD（冠心病或卒中）的9 871例参加者入选，其中1 543例患有糖尿病，3 615例为糖尿病前期。

比较最高与最低Lp(a)水平（≥50mg/dl和≤10mg/dl）两组的Lp(a)水平与ASCVD事件的HR，在白人前驱糖尿病患者HR为1.35，在白人糖尿病患者HR为1.42，但空腹血糖正常者除外。

将Lp(a)添加到汇总队列风险评估方程变量中，可以提高糖尿病和糖尿病前期患者的ASCVD风险预测价值，曲线下面积（AUC）分别提高0.0087和0.0025,净重新分类指数（NRI）分别提高0.1761和0.0938。

该研究结果提示，白人糖尿病或糖尿病前期患者Lp(a)水平升高与ASCVD风险增加有关。

Lp(a)是动脉粥样硬化的危险因素，但Lp(a)相关的风险可能因人种/民族而异。

Steffen等[7]探讨了人种/民族是否会改变黑人、白人、中国人
和西班牙裔人与Lp(a)相关的颈动脉粥样硬化斑块结局的风险。

通过超声检查评估了基线（n=5 155）和中位随访9.4年后（n=3 380）颈动脉斑块的存在和评分，并通过免疫测定法测量了Lp(a)浓度，并使用基于临床的临界值30和50mg/dL作为连续和分类变量进行评估。

结果显示，仅在白人中Lp(a)与基线时颈动脉斑块风险增加有关：每个对数单位（HR=1.05）; Lp(a)≥30mg/ dL（HR=1.16）; 和Lp(a)≥50mg/ dL （HR=1.20）。

Lp(a)水平>50 mg/dL与白人和西班牙裔较高的基线斑块评分相关。

在前瞻性分析中，发现Lp(a)≥50mg/dL的白人在随访的9.4年中有更大的斑块进展风险（hr=1.12）和更高的斑块评分。

在9.4年的研究期后，白人和黑人参与者之间基于种族的差异对于横断面关联和颈动脉斑块评分是显著的。

由此可见，人种是Lp（a）相关的颈动脉斑块风险的可改变变量，Lp(a)水平对白人斑块负荷的影响可能大于黑人个体。

西班牙裔的临界结果表明Lp(a)升高可能会增加颈动脉斑块的风险。

2、冠状动脉粥样硬化心脏病（CAD）
Lp(a)是否可预测CAD患者的复发性CVE尚未明确。

因此，Liu等[8]评估了现实世界中首次CVE患者Lp(a)对复发CVE的潜在影响。

在这项多中心的前瞻性研究中，连续纳入了7 562例经血管造影诊断为CAD的患者，他们均是首次经历了CVE。

入院时研究人员测量了所有受试者的Lp(a)浓度，并根据Lp(a)三分位数对参与者进行分类。

所有患者均接受了复发CVE的随访，包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞和卒中。

研究结果显示，
事件组的Lp(a)水平明显高于非事件组。

Kaplan-Meier分析表明，与第1三分位数组相比，Lp(a)水平处于第2三分位数和第3三分位数组的患者累积无事件生存率显著降低。

此外，多变量Cox回归分析进一步显示Lp(a)与复发CVE风险独立相关（HR=2.01）。

此外，在SMART风险评分模型中添加Lp(a)可使C统计量（?C统计量=0.018）、NRI（6.8％）和综合判别（0.3％）显著改善。

该研究结果提示，循环中Lp(a)的浓度是评估CAD患者复发CVE风险的有用预测指标。

Li等[9]探讨Lp(a)与冠状动脉粥样硬化病变的相关性，并找出LDL-C 和Lp(a)对照的平衡点。

根据冠状动脉造影结果将3 449例患者分为冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD）组和非CAD组。

比较临床特征，并进行Logistic回归分析以找出高，高LDL-C组（LDL-C≥100 mg/dL）和低LDL-C组（LDL-C <100 mg/dL) 患者。

对不同LDL-C 浓度的患者进行Lp(a)、LDL-C 和Gensini 评分的Spearman 相关分析。

研究结果显示，除男性和糖尿病外，两组传统CAHD危险因素匹配良好。

但CAD 组的甘油三酯、LDL-C 和Lp(a) 较高，HDL-C 和Apo-A1 较低。

在Logistic 回归分析中，糖尿病、LDL-C和Lp(a)是所有患者发生CAD的危险因素，而在高LDL-C组中，分别是年龄、LDL-C、非HDL-C和ApoB，低LDL-C 组分别为年龄、Lp(a)和ApoB。

Lp(a)与Gensini 相关，所有患者的系数r = 0.41，低LDL-C 组为0.67，高LDL-C 组为0.32。

Lp(a) 和Gensini 的系数r 降低，而LDL-C 和Gensini 的r 随LDL-C 浓度的增加而增加。

研究结果提示，Lp(a)是LDL-C < 100 mg/dL患者发生CAD的危险
因素。

Lp(a)与Gensini的相关性受LDL-C浓度的影响，当LDL-C<104 mg/dl时，相关性强于LDL-C。

Huded等[10]评估了Lp(a)与通过血管内超声（IVUS）检查衡量的冠状动脉粥样硬化体积之间的关系。

这是对6项通过IVUS检查衡量冠状动脉粥样硬化随机试验的事后分析。

人群分为基线血清Lp(a)高（≥60 mg/dL）和低（<60 mg/dL）水平组。

在3 943例患者中，17.3％患者的Lp(a)≥60 mg/dL，82.7％患者的Lp(a)<60 mg/dL。

在基线时，Lp(a)水平高的患者未经调整的LDL-C水平和他汀类药物治疗的比例较高，但调整Lp(a)后的LDL-C水平在较高Lp(a)水平患者中较低。

在未经调整和风险调整后，高Lp(a)水平组动脉粥样硬化的百分比明显更高。

Lp(a)五分位数1-5的患者动脉粥样硬化体积风险调整百分数增加（37.3±0.5％，37.2±0.5％，37.3±0.5％，38.0±0.5％，38.5±0.5％）。

由此可见，IVUS 检测发现，Lp(a)升高与动脉粥样硬化体积百分比增加独立相关。

Cai等[11]进行了一项基于医院的观察性研究，其中包括558 例急性心肌梗死（AMI）患者和1 959 例对照。

LDL-C 水平正常的AMI 患者的Lp(a)水平显着高于非CAD 组。

根据Lp(a) 四分位数（Q1，<51 mg/l；Q2，51-108 mg/l；Q3，108-215 mg/l；Q4，≥215 mg/l），AMI 的发生率随着Lp(a)水平的升高而升高。

Logistic 回归分析表明，在调整传统混杂因素后，与Q1 患者相比，Q3 和Q4的Lp(a)值的患者有1.666和1.769倍数的AMI 风险。

按性别和年龄分层的亚组分析表明，这种关
联仅存在于男性和迟发亚组。

此外，分析了不同临界值（临界值1=170 mg/l，临界值2=300 mg/l）下Lp(a)与AMI 风险的关联。

根据截止值1 和截止值2，总共有873 (34.68%) 和432 (17.16%) 例参与者被测量到具有更高的Lp(a)水平。

与低Lp(a)水平的患者相比，Lp(a)水平高的参与者有1.418（临界值1）和1.521（临界值2）倍的AMI 风险。

研究结果提示，在LDL-C 水平正常的中国人群中，Lp(a)水平升高与AMI 风险增加有关。

为了探讨Lp(a)与LDL-C于首次AMI发病中的相互作用。

Hu等[12]对1 522例和1 691例对照组进行回顾性分析，并所有受试者按Lp(a)或LDL-C水平分组。

研究结果显示，与对照组(LDL-C<2.6 mmol/L，且在Lp(a)的前1/5位)相比，多变量校正分析显示，仅针对较高LDL-C的首次AMI的OR=2.66；Lp(a)的五分位数中单独较高Lp(a)的OR=1.51，1.84，1.86和2.66；较高的LDL-C和较高的Lp(a)的OR= 3.95，3.20，5.64和7.48大于Lp(a)五分位数中两个人的风险之和。

在Lp(a)的第4和第5五分位数，由于相互作用引起的相对过量风险分别为1.78和3.01。

进一步表明了在初始AMI时Lp(a)和LDL-C之间存在附加相互作用。

该研究结果表明，在中国汉族人群中，首次发生的AMI，Lp(a)与LDL-C存在相互作用。

同时暴露于升高的Lp(a)与升高的LDL-C引起的初始AMI的风险要远大于两者单独暴露的总和。

3、冠状动脉钙化
Lp(a)水平是冠状动脉钙化（CAC）的重要预测因子。

Pechlivanis等[13]使用了来自3 799参与者的数据。

应用线性回归模型来探讨对数转换的Lp(a)水平与CAC 之间的关系。

研究结果显示，对数转换的Lp(a)水平与CAC 之间存在统计学上的显着关联（模型1：Lp(a)水平每对数单位增加的beta = 0.11）。

孟德尔随机化分析显示Lp(a)是CAC 的因果风险因素（估计Lp(a)水平每对数单位增加，p=0.27）。

该研究结果提示，由Lp(a)水平介导的rs10455872 可能在促进导致心血管疾病事件的动脉粥样硬化发展中发挥作用。

Chunga等[14]研究了Lp(a)对无症状个体中CAC的影响。

该研究纳入了接受过冠状动脉钙化评分（CACS）和Lp(a)测试的无症状韩国成年人。

参与者分为2 组：CACS = 0 和CACS > 0。

按性别分析影响CACS 的因素。

将参与者进一步分为四个亚组（男性≥45和<45，女性≥55和<55）。

分析4组CACS的影响因素。

研究结果显示，CACS与传统心血管危险因素呈正相关。

Lp(a)与男性的CACS 呈正相关，并且在多变量逻辑回归后仍然显着。

在≥45 岁男性中观察到相同的结果。

Lp(a)是CAC 的独立相关因素，也是45 岁以上无症状男性冠状动脉粥样硬化的标志物。

对于年龄≥45 岁的无症状男性，应测量Lp(a)，并应考虑强化降Lp(a) 治疗。

Ong等[15]评估了MESA研究中5 975例基线时无明显CVD的参与者与血脂异常、糖尿病、胰岛素抵抗、高血压、炎症和凝血相关的24个研究变量，以及这些变量与基线Lp(a)在9.5年期间对CAC体积和密度变
化之间的相互作用。

研究结果显示，Lp(a)升高与CAC体积增大有关（Lp(a) ≥30 比<30 mg/dL以及Lp(a)≥50 比<50 mg/dL相比，对应的CAC体积绝对值分别增加3.21和4.45 mm3/年）。

在白细胞介素2可溶性受体α、可溶性肿瘤坏死因子α受体1和纤维蛋白原循环水平较高的参与者中，升高的Lp(a)（≥30mg/dL）与CAC绝对变化之间的相关性更大（第4个四分数分别为15.33、11.81、7.02 mm3/年，相比于第1个四分位数的-3.44、-0.59和1.91 mm3/年）。

该研究结果提示，Lp(a)升高与CAC 体积绝对增加相关，特别是在炎症和凝血标记物水平较高的受试者中。

4、主动脉瓣钙化(AVC)
在不同种族的人群中进行的流行病学研究表明，Lp(a)>30~50 mg / dL与AVC狭窄显着相关，尽管在非洲裔美国人中较少。

杂合子家族性高胆固醇血症(he-FH) 患者的血清LDL-C 水平终生显着升高，并且FH 患者与健康对照者进行比较，成人he-FH 的AVC患病率至少高两倍。

此外，最近发现Lp(a) 水平>50 mg/dL 是无症状他汀类药物治疗的he-FH 患者AVC 的独立危险因素。

鉴于全球估计有14 亿人的Lp(a)水平>50 mg/dL，并且每250 人中就有一人患有he-FH，那么全球约有500 万he-FH 患者的Lp(a) 水平> 50 mg/dL。

然而，由于平均而言，he-FH 患者的Lp(a)水平明显高于一般人群，因此具有如此高Lp(a)水平的he-FH 患者的实际数量必须更高[16]。

AVC与CVD 风险和主动脉瓣狭窄有关。

升高的Lp(a)是CVD 和AVC 的遗传风险因素。

MASALA 研究入选了695例的参与者，将AVC 患病率和范围与MESA研究中的四个种族/族裔群体进行比较（n=4 671）。

进行多变量回归分析以评估按种族/民族分层的Lp(a)和AVC 之间的关联。

研究结果显示，经过年龄和性别调整后，南亚人的Lp(a)中位数(17.0 mg/dL) 高于白人(12.9 mg/dL)、西班牙裔(13.1 mg/dL) 和华裔美国人(12.9 mg/dL)，黑人的Lp(a)水平最高(35.1 mg/dL)。

在调整年龄和性别后，南亚人与白人或西班牙裔人相比，AVC 的几率没有差异。

与南亚人相比，中国人的AVC发病率较低（OR=0.35），黑人略低（OR=0.76）。

在南亚人中，Lp(a) 和AVC 的存在或程度之间没有关联。

Lp(a)仅在黑人和白人中与AVC 相关。

该研究结果提示，尽管在白人和黑人中存在，但在南亚人中Lp(a)与AVC之间没有关联[17]。

Kaiser等[18]通过根据年龄和Lp(a)水平进行分层的两个大型队列，来调查AVC的患病率和数量，并评估Lp(a)与AVC之间的关联。

该研究纳入了基于人群的鹿特丹研究中2412例参与者以及来自阿姆斯特丹大学医学中心门诊的859例健康个体。

所有个体均接受血液采样以测定Lp(a)浓度，并接受了非增强型心脏CT评估AVC。

进行了Logistic和线性回归分析以调查Lp(a)水平与有无AVC及其数量之间的关联。

在鹿特丹研究中AVC的患病率为33.1％，在阿姆斯特丹UMC队列中为5.4％。

在两个队列中，较高的Lp(a)浓度与AVC独立相关（在Lp(a)水平每增加50mg/dL，OR分别为：鹿特丹研究队列中为1.54；阿姆斯特丹UMC队列中为2.02）。

在鹿特丹研究队列中，较高的Lp(a)浓度还与主动脉瓣Agatston得分增加相关（每增加50mg/dL，β为0.19）。

该研究结果提示，Lp(a)水平与AVC之间密切相关。

这些结果为评估降低Lp(a)对AVC早期患者进行干预以预防终末期主动脉瓣狭窄提供了理论依据。

5、家族性高胆固醇血症（FH）
一项前瞻性队列研究对哥本哈根普通人群研究中46 200例丹麦成人的数据进行了分析，这些参与者均检测了Lp（a）水平并进行了FH突变的基因分型。

对于接受降胆固醇药物治疗的患者，LDL和总胆固醇按照实际检测值乘以1.43计算，相当于降胆固醇治疗使LDL水平降低约30%。

在Lp（a）胆固醇校正分析中，对总胆固醇和LDL水平进行了调整，然后再用于临床FH的诊断。

使用未调整的LDL，不太可能患FH者的平均Lp （a）水平为23 mg/dL，可能患FH者的平均Lp（a）水平为32 mg/dL，很可能或确定患FH者的平均Lp（a）水平为35 mg/dL；调整后相对应的值分别为24 mg/dL、22 mg/dL和21 mg/dL。

研究者发现，所有诊断为临床FH的患者中有25%存在Lp（a）水平升高。

临床FH的患者中LPA风险基因型比例更高，有和无FH突变的个体Lp（a）水平相似。

采用荷兰血脂诊所网络标准，与不太可能患FH、Lp（a）≤50 mg/dL者相比，不同组的心肌梗死的HR分别为：不太可能患FH、Lp（a）＞50 mg/dL 者：HR 1.4 (95% CI, 1.1-1.7)；可能、很可能或确定患FH、Lp（a）≤50
mg/dL者：HR=3.2；可能、很可能或确定患FH、Lp（a）＞50 mg/dL 者：HR=5.3。

该研究结果提示，Lp（a）水平升高的成人患临床FH和心肌梗死的风险增加[19]。

研究表明LPA中rs3798220和rs10455872单核苷酸多态性(SNPs)与血浆Lp(a)浓度升高和CAD相关。

Page等[20]调查了763例疑似FH 患者rs3798220和rs10455872与流行的CAD之间的关系。

利用SEQUENOM平台检测LPA中rs3798220和rs10455872的SNP。

研究结果显示，两组LPA SNPs均与CAD显著相关，但校正其他危险因素后仅与rs3798220相关（OR=2.05），在校正Lp(a)浓度后均无变化。

两个SNP均与Lp(a)增加呈正相关且独立相关(rs3798220: OR=1.27；rs10455872: OR=1.41)。

Lp(a)的血浆浓度与流行的CAD独立相关(OR=1.28)，校正LPA SNPs和其他心血管危险因素后，虽然rs3798220和rs10455872 SNPs均与疑似FH患者中Lp(a)浓度和普遍的CAD相关，但这并非独立于Lp(a)浓度。

研究结果表明，量化Lp(a)比评估这些Lp(a)相关SNP更有可能用于增强CAD风险预测。

小结
现有的临床证据证实，基线和他汀类药物治疗中的Lp(a)水平升高与CVD风险呈独立线性相关。

但在LDL-C< 2.5 mmol/L情况下，与Lp(a)升高于相关的心血管风险可显著降低。

白人糖尿病或糖尿病前期患者Lp(a)
水平升高与ASCVD风险增加有关，Lp(a)升高可能会增加颈动脉斑块的风险。

循环中Lp(a)的浓度是评估CAD患者复发CVE风险的有用预测指标。

Lp(a)是LDL-C < 100 mg/dL患者发生CAD的危险因素。

Lp(a)与Gensini 的相关性受LDL-C浓度的影响，当LDL-C<104 mg/dl时，相关性强于LDL-C。

IVUS 检测发现，Lp(a)升高与动脉粥样硬化体积百分比增加独立相关。

在LDL-C 水平正常的中国人群中，Lp(a)水平升高与AMI 风险增加有关。

在中国汉族人群中，首次发生的AMI，Lp(a)与LDL-C存在相互作用。

Lp(a)升高与CAC体积绝对增加相关，特别是在炎症和凝血标记物水平较高的受试者中。

Lp(a)水平与AVC之间密切相关，Lp（a）水平升高的成人患临床FH和心肌梗死的风险增加。

量化Lp(a)比评估这些Lp(a)相关SNP更有可能用于增强CAD风险预测。