硫辛酸与糖尿病及其糖尿病慢性并发症-2011-3

LA对心脏自主神经病变的作用
在心脏自主神经病变患者中(德国心脏自 主神经病变研究，DEKAN)，每天口服 硫辛酸800mg共4个月可显著改善心率变 异和QT间期校正值
LA对心脏的保护作用
• 1960年，多加玛发现硫辛酸具有抗动脉粥样硬化 形成的用途，同时活化脂肪分解反应的氧化还原 酶
• 1974年，伊凡诺夫报道了硫辛酸在大动脉组织中 可以将胆固醇减少45%，提高心脏对氧气的摄取 72%，大动脉148%，肝脏128%
Protective effect of LA on MAPK activation
-硫辛酸对胰岛素敏感性的影响
Direct effect of LA on 2-DG uptake in L6 GLUT4 cells
糖尿病神经病变的病因治疗
国外
中国
• 抗氧化治疗：硫辛酸
• ACEI • 醛糖还原酶抑制药物 • 神经营养因子：重组
– PARP抑制剂（可全面阻断4大代谢途径）
• 氧自由基清除剂
– α硫辛酸（可全面阻断4大代谢途径，可阻断肾小球系 膜基质增生）
– 超氧化物歧化酶或催化类似物（可预防糖尿病肾病）
机体的氧化与抗氧化体系
氧自由基 ( ROS )
O2－ ·（超氧阴离子） HO ·（羟自由基 ） O1/2 （单线态氧） H2O2 （过氧化氢） LOO ·（烷过氧基）
抗氧化防御系统
超氧化物歧化酶（SOD） 过氧化氢酶（CAT） 谷胱甘肽过氧化物酶（GST ） Vit E Vit C GSH
人体自行制造的抗氧化物质
• 超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase, SOD) • 谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase, GSHP) • 过氧化氢酶（Catalase） • 低分子抗氧化物质（Vit C, Vit E, GSH）
↑胶原
↑血管紧张素II ↑纤维粘连蛋白
↑NADPH ↑ROS
Na+/K+ ATP酶
血管通透性 新血管生成
系膜增生 肾小球高滤过
轴突变性和脱髓鞘
眼病
视网膜病变
黄斑水肿、失明 Drugs of the Future. 2006;31:503-511
肾病
肾功能衰竭
神经病变
足病：溃疡/截肢、 心源性猝死
高血糖通过氧化应激导致慢性并发症
α硫辛酸：独特的氧化还原剂
通过再生循环功能－延长普通抗氧化剂的寿命
– Vit.C – Vit.E – 谷胱甘肽 – 及其他辅酶
α硫辛酸对抗氧化剂网络的贡献
维生素E
ROO ● ROOH
辅酶Q自由基 辅酶Q
VC自由基 VC
GSSH GSH
二氢硫辛酸 NAD(P) + NAD(P)H
维生素E自由基
硫辛酸
ROS损伤的主要靶器官
血管内皮细胞，血管平滑肌细胞等 内皮功能异常是动脉粥样硬化的第一道
防线，糖尿病前期和早期既已存在内皮 功能降低
治疗并发症的新靶点
• 代谢信号通道阻断剂
– VitB1衍生物（激活转羟乙醛酶，减少甘油醛和6－磷 酸果糖的形成，减少AGE和PKC途径损害；苯磷硫胺 可阻断视网膜病变）
Association of increased oxidative stress and mitochondrial dysfunction with aging, diabetes, and coronary artery disease
Protective effect of LA on GSH levels
• 对健康者来说可能意义不大，但对类固醇使用者 非常有意义
LA阻止白内障的形成
• 增加谷胱甘肽，Vit.C和Vit.E在动物晶状 体中的水平
• 细胞学研究表明硫辛酸可以在糖尿病的 老鼠晶状体中阻止白内障的形成
• 流行病学研究证实了在饮食中摄入较多 抗氧化剂的人白内障的发生率较低
Oxidative stress plays a key role in the pathogenesis of late diabetic complications
Potential areas of impact of oxidative stress in diabetes and the pre-diabetic state
Evans JL, Goldfine ID: α-Lipoic acid: a multi-functional antioxidant that improves insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes. Diabetes Technol Therap 2:401-413, 2000
通过再生循环功能延长普通抗氧化剂的寿命维生素e维生素e自由基辅酶q自由基辅酶qvc自由基vcgsshgsh二氢硫辛酸硫辛酸rooroohnadp硫辛酸能还原氧化型谷胱甘肽对缓解高血糖引起的多元醇途径中过度消耗的gsh有再生循环作用阻止白内障形成associationincreasedoxidativestressmitochondrialassociationincreasedoxidativestressmitochondrialdysfunctionagingdiabetescoronaryarterydiseasedysfunctionagingdiabetescoronaryarterydiseaseprotectiveeffectgshlevelsprotectiveeffectgshlevelseffectmitochondriaeffectmitochondrialala硫辛酸由于是小分子的缘故可以存在于细胞液中作为最后的防线虽然硫辛酸并不是有此用途的唯一的氧化还原剂谷胱甘肽和还原的谷胱甘肽也有此功能但nfkappab和肿瘤坏死因子都可被硫辛酸阻止掉protectiveeffectcellsprotectiveeffectcellslala硫辛酸可以在短短的3个星期内引发神经纤维的生长treatmentsymptomaticdiabeticpolyneuropathytreatmentsymptomaticdiabeticpolyneuropathyantioxidantalipoicacidlipoicacidtotalsymptomscoretssneuropathicsymptomspainburningparesthesiasneuropathyimpairmentscorenis在心脏自主神经病变患者中德国心脏自主神经病变研究dekan每天口服硫辛酸800mg共4个月可显著改善心率变异和qt间期校正值lala1960年多加玛发现硫辛酸具有抗动脉粥样硬化形成的用途同时活化脂肪分解反应的氧化还原1974年伊凡诺夫报道了硫辛酸在大动脉组织中可以将胆固醇减少45提高心脏对氧气的摄取72大动脉148肝脏128对健康者来说可能意义不大但对类固醇使用者非常有意义lala增加谷胱甘肽vitc和vite在动物晶状体中的水平细胞学研究表明硫辛酸可以在糖尿病的老鼠晶状体中阻止白内障的形成流行病学研究证实了在饮食
α硫辛酸：独特的氧化还原剂
氧化-还原态可逆变化 – 当硫辛酸遇到一个自由基，连接硫原子的键就会打开，每个硫 原子同一个电子结合在一起，硫辛酸（ALA）二氢硫辛酸 （DHLA） – 当二氢硫辛酸碰到需要电子的自由基，它就释放电子重新生成 硫-硫键，二氢硫辛酸（DHLA）硫辛酸（ALA）
+2e
-2e
Association of free radicals, oxidative stress and disease
ROS inflicts damage directly upon cellular macromolecules, ultimately leading to complications of diabetes
硫辛酸—糖尿病神经病变的病因治疗
硫辛酸
清除氧自由基
螯合金属离子 减少自由基形成
氧化应激
再生其他 抗氧化剂
保护血管内皮功能 调节血管反应性舒张
增加局部血流量
纠正神经肽类缺陷 促进神经纤维再生 改善神经传导速度
增加Na-K-ATP酶活性 恢复神经能量通路
改善局部微环境代谢紊乱 改善受损神经功能
1、Diabetes，2000，49：1006-1015 2、 国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264
LA的促神经再生效应
• 硫辛酸可以提高细胞膜的流动性 • 硫辛酸 可以在短短的3个星期内引发神经纤
维的生长
Treatment of Symptomatic Diabetic Polyneuropathy With the Antioxidant a-Lipoic Acid
Total Symptom Score (TSS) for neuropathic symptoms (pain, burning, paresthesias, and numbness) in the feet, and the Neuropathy Impairment Score (NIS)
• 硫辛酸与多种酶合作参与生化反应，尤其是参与线 粒体内能量的代谢
α硫辛酸的结构与特性
链形结构的一端 是半胱氨酸，另 一端是羟基酸， 赋予硫辛酸双重 的兼容性。 在水中的溶解性 稍低于VC；在 脂中的溶解性稍 高于VE
α硫辛酸的药代动力学
• α-硫辛酸吸收迅速，消除快，T1/2=0.5h • 肝脏可能是硫辛酸的主要消除器官 • 主要代谢物为4，6-二甲基巯基己酸 • α-硫辛酸主要以其代谢物的形式经尿排泄
Effect of LA on mitochondria
LA的基因保护作用
• 硫辛酸由于是小分子的缘故，可以存在于 细胞液中，作为最后的防线
• 虽然硫辛酸并不是有此用途的唯一的氧化 还原剂（谷胱甘肽和还原的谷胱甘肽也有 此功能），但NF- kappa-B和肿瘤坏死因 子都可被硫辛酸阻止掉
Protective effect of LA on cells
糖尿病治疗达标的概念
1. 糖代谢相关指标 1) 血糖 2) 糖化血红蛋白 3) 糖化血浆白蛋白
2 . 并发症相关指标 1) 急性并发症 2) 慢性并发症
3. 合并症相关指标 1）六高 2）肝胆 3）感染
瞄准点 拉直线
摆平面
氧化应激是糖尿病并发症的共同通路
多元醇通路活性↑
ห้องสมุดไป่ตู้高血糖
氧化应激
PKC 激活
-硫辛酸在糖尿病及其慢性并发症 治疗中的作用和意义
南京中医药大学附属医院 江苏省中西医结合医院 江苏省中医药研究院
A-DINNER Diabeticopathies
• Atheroscleropathy • Diabetic cardiomyopathy/dermopathy • Intimopathy/isletopathy • Nephropathy • Neuropathy • Endotheliopathy • Retinopathy
己糖胺通路活性↑
氧化应激放大
AGE 形成↑
糖尿病晚期并发症
血管病变
白内障
视网膜病变 神经病变
Brownlee M. Nature. 2001,13;414(6865):813-20.
肾脏病变
氧化应激是糖尿病微血管并发症的致病机理
高血糖，FFA
氧化应激
↑PKC β
↓内皮型NO合酶 ↑转化生长因子β
血管内皮细胞生长因子 ↑内皮素-1
• AGE与NFκB ： 它激活那些与炎性过程有关的 基因转录，如TNF-α、细胞粘附分子1及血管 内皮生长因子
• 对骨骼肌葡萄糖转运的作用
Oxidative stress plays a key role in the pathogenesis of late diabetic complications
• 糖 基 化 及 晚 期 糖 基 化 终 产 物 的 形 成 :AGE可 与 RAGE相互作用并诱导氧化应激，增加VCAM-1 的表达，并增加单核细胞粘附于内皮
• 多元醇途径
ROS增多的病理生理意义
• 血管内皮细胞受损 ：ROS可释放到细胞外， 失活NO而损伤内皮功能
• 血管平滑肌受损 ：平滑肌细胞的生长、增殖、 移行及肥大
2型糖尿病患者的氧化应激随血糖 水平升高而增加
20
血糖 (mmol/l)
15
10
5
r=0.38
p<0.02
0
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
硝基酪氨酸 (mol/L)
Ceriello A et al. Circulation 2002;106:1211-8.
高血糖引起ROS增多的原因
• 葡萄糖的自氧化:高糖环境下的内皮细胞，可通 过PKC依赖的NADPH氧化酶的激活来刺激ROS 的产生
氧自由基
神经缺氧
血管舒张剂
神经血流
（前列腺素类似物， ACEI,ARB, ）
蛋白激酶C 蛋白激酶C-β抑制剂
神经血流
神经营养 神经生长因子
神经再生
广泛 RCT有效（研究继续） 仅一个RCT有效
仅证实在II期临床有效
III期临床进行中 无效
Diabetes Care V31,Supp 2,Feb 2008 S255-261
硫辛酸能还原氧化型谷胱甘肽，对缓解高血糖引起的多元醇途径中过度消 耗的GSH有再生循环作用
对 Vit.C and Vit.E及其他辅酶再生循环作用，能延长普通抗氧化剂的寿命 自身强大的清除自由基的作用
α硫辛酸的生理与临床意义
全能抗氧化剂，细胞内外阻断氧化应激
– 基因保护 – 心脏保护 – 神经再生 – 阻止白内障形成
α硫辛酸的氧化-还原态对 能够清除多种ROS
氧化剂
过氧化氢 单线态氧 羟自由基 一氧化氮自由基 超氧化物自由基
次氯酸 过氧亚硝酸 氢过氧自由基
硫辛酸（ALA）
-
二氢硫辛酸（DHLA）

硫辛酸—再生体内多种抗氧化剂
Stephanie D. A-Lipoic Acid and Cardiovascular Disease. J. Nutr. 133:3327–3330, 2003.
人神经生长因子 • 蛋白激酶C-β抑制剂
• 甲钴胺
• 中药制剂：葛根素/ 川穹嗪
• 前列地尔（前列腺素 E1）
• 抗氧化治疗：硫辛酸
DPN的病因治疗药物
异常途径 多元醇通路
药物 醛糖还原酶抑制剂
治疗目的
RCT状态
神经山梨醇 大多因副反应已从RCT撤除
依帕斯他仅在日本较多销售
氧化应激
硫辛酸
氧自由基
VitE
– 清除对细胞有毒性作用的自由基 – 生理状态下，体内自由基的产生和清除处于
动态平衡状态
α硫辛酸 （Alpha Lipoic Acid）
• 大约在1951年，在一个测试有机化合物的实验中发 现硫辛酸在体内扮演着强效抗氧化剂的作用
• 人体内的-硫辛酸可以在肝脏及其他组织内合成， 之后作为一个多酶系统脱氢酶复合体的天然辅助因 子发挥作用，是人体新陈代谢过程中的辅酶