中医药对JAK／STAT信号转导通路调控作用的研究进展

中医药对JAK／STAT信号转导通路调控作用的研究进展
JAK家族是一种非受体型酪氨酸激酶，STATS家族是JAKs激酶的底物参与细胞内信号传递和基因表达的调控因子。

Jak/STAT在介导的生长因子和炎性因子信号途径中发挥重要作用［1］。

目前研究领域越来越重视在中药干预下，JAK/STAT途径对诸多疾病生长因子和炎性因子的作用机制，可能会产生中药治疗诸多疾病的新策略。

因此，本文就这方面的研究进展作一综述。

1肝纤维化
瘦素作为促肝纤维化形成因子，瘦素的研究已越来越引起人们的关注。

瘦素通过激活JAK/STAT3信号通路和转录因子NF-κB、AP-1等来诱发肝纤维化。

中医药对JAK/STAT信号转导通路的调控研究主要集中在瘦素诱导的JAK2-STAT3信号通路。

中药复方保肝宁［2］有抑制瘦素促HSC-LX2增殖的作用；明显阻断JAK2- STAT3通路中的信号转导因子如JAK2、STAT3的表达，从而抑制肝星状细胞的增殖，防止肝纤维化的发生发展。

2肺部疾病
2.1 肺纤维化
多种细胞因子参与肺纤维化的发生和发展，主要经过JAK/STAT信号转导通路来发挥其生物学功能。

有报道证实，STAT1反义寡核苷酸雾化吸入能降低气管内灌注博来霉素所致的肺纤维化大鼠肺泡炎和肺纤维化［3］。

中医药对JAK/STAT信号转导通路的调控研究主要集中在抑制JAK1和STAT1合成和分泌等方面。

已有报道证实，丹参联合川芎嗪可以抑制JAK1和STAT1参与的气管内灌注博来霉素所致的肺纤维炎症的形成［4］。

2.2 支气管哮喘
在JAK/STAT信号传导及基因水平研究哮喘发病机制倍受关注。

一种新型转录因子家族的关键成员STAT6，是Th2分化的特异性转录因子。

STAT6在哮喘气道炎症形成的分子水平中可能起关键调控作用［5］。

中医药对JAK/STAT信号转导通路的调控研究主要集中在下调STAT6的表达，纠正哮喘中Th2细胞的过度增殖分化。

例如，易震南等［6］研究表明，砒石可显著降低哮喘小鼠肺组织中STAT6 mRNA表达，降低哮喘小鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞总数，减轻哮喘气道黏膜炎症。

2.3 慢性阻塞性肺疾病( COPD)
DiStefano A［7］等发现: 稳定期COPD患者外周血Th1型细胞因子占优势，存在依赖于STAT4的INF-过度表达，INF-能够诱导金属基质蛋白酶-9的活化，使蛋白酶/抗蛋白酶失衡，形成肺气肿。

中医药对JAK/STAT信号转导通路的调控研究主要集中在降低JAK2、STAT3、STAT5表达方面。

补肺健脾方、补肺益肾方以及益气滋肾方［8］均可降低肺组织JAK2，STAT3，STAT5的蛋白表达及JAK2 mRNA的基因表达，抑制炎症反应。

3 胃肠道疾病
3.1 胃癌
癌基因的激活、信號传导功能失常及抑癌基因的失活等因素导致胃癌癌变。

STAT3是是癌基因，促进细胞生长和抗凋亡［9］。

STAT3的转导通路的异常导致细胞增殖异常、恶性转化，并激活参与胃癌的发生和发展。

中医药对JAK/STAT信号转导通路的调控研究主要集中降低瘤组织内磷酸化的Stat3蛋白的表达。

例如，中药复方胃肠安［10］也被研究发现，可抑制人胃癌细胞SGC-7901皮下移植瘤生长，抑制原位移植瘤生长和转移，抑制胃癌细胞增殖和诱导胃癌细胞凋亡。

3.2 溃疡性结肠炎
STAT3促溃疡性结肠炎的原因可能是STAT3信号通路上游白介素-6信号传导失调导致磷酸化STAT3增高，进而引起通路下游抗凋亡基因和细胞周期相关因子表达失调，最终导致溃疡性结肠炎的发生［11］。

中医药对JAK/STAT信号转导通路的调控研究主要集中在抑制STAT3的活化及表达。

已有报道发现，中药马齿苋［12］通过抑制白介素－6的作用，进一步STAT3通路，达到抑制溃疡性结肠炎癌变的作用。

4 糖尿病肾病
JAK/STAT信号通路与调节肾脏细胞增生密切相关，并参与肾脏疾病中的系膜细胞、足细胞、肾小管上皮细胞等炎症相关细胞的病理改变。

中医药对JAK/STAT信号转导通路的调控研究主要集中对磷酸化的JAK2、磷酸化的STAT3的表达显著降低作用。

免疫组化结果表明，中药制剂益肾胶囊治疗后，下调模型组大鼠肾组织的磷酸化的JAK2、磷酸化的STAT3［13］。

5 心脏疾病
5.1 心肌肥大
心肌表达多种IL-6家族的细胞因子与其受体结合，激活STATs信号通路导致心肌肥大。

中医药对JAK/STAT信号转导通路的调控研究主要集中对抑制JAK2、JAK1和STAT3的表达。

川芎嗪［14］可显著抑制血管紧张素II，所诱导的心房钠尿肽mRNA表达( P＜0.01)，可明显抑制血管紧张素诱导的磷酸化JAK2、磷酸化JAK1、磷酸化STAT3的表达。

5.2 冠心病
冠心病的缺血再灌注损伤激活JAK/STAT通路达到升高心肌缺血再灌注时的损伤的作用。

STAT3可调节心肌组织中血管内皮生长因子( VEGF ) 的表达，损伤血管内皮则呈现强STAT3和VEGF表达［15］。

中医药对JAK/STAT信号转导通路的调控研究主要集中在STAT3阻断方面。

已证实，中药桃核承气改良方［16］干预方对家兔血管内皮损伤，发现STAT3和VEGF mRNA明显降低，能防治血管内皮增生从而预防冠心病经皮冠状动脉介入治疗技术后冠脉再狭窄。

综上所述，中药JAK/STAT转导通路的调控具有较大的优势和潜力。

此外，甲型H1N1流感病毒可能通过降低血中TGF-β水平抑制核转录因子STAT3的表达，从而抑制Th17细胞的分化。

甲型H1N1流感的血凝素HA蛋白通过活化JAK-STAT信号通路，能诱导STAT1、JAK2、JAK3磷酸化，产生及释放炎症因子，从而引起免疫病理损伤。

JAK/STAT通路与甲型流感病毒之间的关系的初步确定。

因此，疏风宣肺方是中日友好医院晁恩祥教授的经验方，经临床实践证实可有效地治疗甲型流感［17］，从一个新的角度探索疏风宣肺方对甲型流感病毒的防治具有十分重要的意义。

参考文献
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