盐酸氯卡色林渗透泵控释片在Beagle犬中的血药浓度测定方法的建立及其药代动力学研究

ｗｉｔｈｔｈｅｓａｍｅｖｏｌｕｍｅｏｆｎｏｒｍａｌｓａｌｉｎｅ．Ｏｎｔｈｅ１１ｔｈｄａｙ，ｂｌｏｏｄｗａｓｃｏｌｌｅｃｔｅｄｆｒｏｍｔｈｅｏｒｂｉｔｔｏｍｅａｓｕｒｅｐｅ ｒｉｐｈｅｒａｌｈｅｍｏｇｒａｍ．Ｔｈｅｍｉｃｅｗｅｒｅｋｉｌｌｅｄａｆｔｅｒｃｅｒｖｉｃａｌｄｉｓｌｏｃａｔｉｏｎ，ｔｈｅｎｔｈｅｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙｏｆｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｃｅｌｌｓｗａｓｏｂｓｅｒｖｅｄ．Ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｃｅｌｌｃｙｃｌｅ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓｒａｔｅａｎｄＣＤ３４＋ｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｆｌｏｗｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，ｍＲＮＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｏｆｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａ ｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ（ＧＭ ＣＳＦ），ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＧＭ ＣＳＦＲ），ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １β（ＩＬ １β）ａｎｄｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ３（ＩＬ ３）ｗｅｒｅｔｅｓｔｅｄｂｙｑｕａｎ ｔｉｔａｔｉｖｅｒｅａｌ ｔｉｍｅＰＣＲ，ａｎｄｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｏｆｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）ａｎｄｉｎｔｅｒ ｃｅｌｌｕｌａｒｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ １（ＶＣＡＭ １）ｗｅｒｅｔｅｓｔｅｄｂｙＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　ＬｕｌｏｎｇＺａｉｓｈｅｎｇＤｅ ｃｏｃｔｉｏｎⅡｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｅｌｅｖａｔｅｄｔｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆｗｈｉｔｅｃｅｌｌｓ，ｉｎｃｒｅａｓｅｄｔｈｅｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｏｆＣＤ３４ｐｏｓｉｔｉｖｅｃｅｌｌｓａｎｄｔｈｅｐｅｒｃｅｎｔａｇｅｏｆＳｃｅｌｌｓ，ａｎｄｒｅｄｕｃｅｄｔｈｅａｐｏｐｔｏ ｓｉｓｒａｔｅｏｆｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｃｅｌｌｓ．Ｆｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅ，ｉｔｏｂｖｉｏｕｓｌｙｕｐ ｒｅｇｕｌａｔｅｄｔｈｅｍＲＮＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｏｆＧＭ ＣＳＦ，ＧＭ ＣＳＦＲ，ＩＬ １βａｎｄＩＬ ３，ａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｄｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎｅｘ ｐｒｅｓｓｉｏｎｓｏｆＶＥＧＦａｎｄＶＣＡＭ １ｉｎｂｏｎｅｓ．Ｃｏｎｃｌｕ ｓｉｏｎｓ　ＬｕｌｏｎｇＺａｉｓｈｅｎｇＤｅｃｏｃｔｉｏｎⅡｃａｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙａｌｌｅｖｉａｔｅｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｃａｕｓｅｄｂｙｃｈｅｍｏ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｉｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｉｓｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｃｅｌｌｃｙｃｌｅ，ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｐｒｏ ｍｏｔｉｎｇｔｈｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎａｎｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓ，ａｎｄｉｍｐｒｏｖｉｎｇｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｈｅｍａｔｏｐｏｉ ｅｔｉｃｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＬｕｌｏｎｇＺａｉｓｈｅｎｇＤｅｃｏｃｔｉｏｎⅡ；ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ；ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ；ｍｙｅｌｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ；ａｐｏｐｔｏｓｉｓ；ｃｅｌｌｃｙｃｌｅ
网络出版时间：２０２３－０５－１００９：５０：５２　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．ｒ．２０２３０５０８．１４３２．０５６．ｈｔｍｌ◇实验方法学◇
盐酸氯卡色林渗透泵控释片在Ｂｅａｇｌｅ犬中的
血药浓度测定方法的建立及其药代动力学研究
张苗苗，蒋成君，王重阳，葛廷雨，宋琦琪，李真宝，汪电雷
（安徽中医药大学药学院，安徽合肥　２３００１１）
ｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０５０７２
文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）０５－０９９３－０５中国图书分类号：Ｒ ３３２；Ｒ９１６ ４；Ｒ９４４ ９；Ｒ９６９ １；Ｒ９７７ ９
摘要：目的　建立ＵＰＬＣ ＭＳ／ＭＳ法测定Ｂｅａｇｌｅ犬血浆中盐酸氯卡色林的浓度，并用于盐酸氯卡色林渗透泵控释片在Ｂｅａｇｌｅ犬体内的药代动力学研究。

方法　采用随机交叉法设计实验，以卡马西平为内标，利用乙腈沉淀血浆中的蛋白进行血浆样品处理。

色谱柱为ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＰｏｌａｒＣ
１８
柱（１００ｍｍ×２ １ｍｍ，３μｍ），流动相是乙腈－水（含１０ｍｍｏｌ·Ｌ－１醋酸铵和０ １％甲酸）（４０∶６０）。

采用电喷雾离子源，正离
收稿日期：２０２２－１２－１９，修回日期：２０２３－０３－０１
资金项目：安徽省高校自然科学基金项目资助（ＮｏＫＪ２０１９ＺＤ３３）
作者简介：张苗苗（１９９７－），女，硕士生，研究方向：药物制剂研究，Ｅ ｍａｉｌ：３０９６１４６７８８＠ｑｑ．ｃｏｍ；
李真宝（１９８８－），男，博士，研究员，博士生导师，研究方
向：纳米药物递送和制剂研发，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｉｚｈｅｎｂａｏ
＠ａｈｔｃｍ．ｅｄｕ．ｃｎ；
汪电雷（１９７７－），男，博士，教授，博士生导师，研究方向：
药理学和药物代谢动力学，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｄｌｗａｎｇ＠
ａｈｔｃｍ．ｅｄｕ．ｃｎ子、多反应监测方式进行定量，盐酸氯卡色林和卡马西平的
检测离子对分别为ｍ／ｚ１９６ ２→１２９ １、ｍ／ｚ２３７→１９４ １。

结果　盐酸氯卡色林的线性范围为１～５００μｇ·Ｌ－１（ｒ＝０ ９９９２），提取回收率为８７ ７０％～８９ １０％，批内、批间的精密度ＲＳＤ≤９ ７％，准确度、基质效应均符合要求，盐酸氯卡色林分别在－２０℃冰箱保存４５ｄ、反复冻融３次、室温放置２４ｈ、以及处理后的样品在自动进样器中放置６ｈ的稳定性均良好。

控释片和速释片的药动学参数Ｔ
ｍａｘ
分别为（８ ０±
１ ２７）ｈ和（１ ０±０ １３）ｈ，Ｃ
ｍａｘ
分别为（７０ ５６±３ ７３）μｇ·
Ｌ－１和（１７６ ３３±１６ ７３）μｇ·Ｌ－１，ＡＵＣ
０－ｔ
分别为（９６６ ３３±３７ ５６）μｇ·ｈ·Ｌ－１和（９７３ ０５±６９ ０９）μｇ·ｈ·Ｌ－１。

结论　建立的ＵＰＬＣ ＭＳ／ＭＳ方法，可用于Ｂｅａｇｌｅ犬血浆中盐酸氯卡色林药代动力学研究，渗透泵控释片具有缓释作用。

关键词：盐酸氯卡色林；ＵＰＬＣ ＭＳ／ＭＳ；药代动力学；渗透泵；控释片；Ｂｅａｇｌｅ犬
开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）：
肥胖作为一种慢性疾病，其发展过程中会导致器官损
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中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２３Ｍａｙ；３９（５）：９９３～７Copyright©博看网. All Rights Reserved.
伤、哮喘、心血管病变等疾病［１－３］，当肥胖危及健康，药物是
必须的治疗手段。

氯卡色林作为５ ＨＴ
２
受体激动剂，通过刺激神经元使机体产生饱腹感从而达到减重的目的［４－６］。

２００９年，Ａｒｅｎａ公司向ＦＤＡ提交盐酸氯卡色林片剂Ｂｅｌｖｉｑ （ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ）的新药申请，于２０１２年获批上市。

随后，２０１６年该公司开发的氯卡色林骨架型缓释片ＢｅｌｖｉｑＸＲ 上市。

但有研究发现，盐酸氯卡色林骨架型缓释片与食物同服可能会致使药物突释［７］，其原因可能是进食后胃肠道的环境改变导致释药机理遭到破坏。

而渗透泵控释制剂释药方式和速率不受释放环境的影响，其在体内能不依赖于胃肠道环境，保持恒速释放药物，有效规避了血药浓度的剧烈波动，用药的安全性得以增加［８］。

课题组前期已成功制备了阿齐沙坦等多个药物的渗透泵控释片，且体内研究结果充分体现了渗透泵的控释特点［９］。

结合前期的实验基础，课题组研制盐酸氯卡色林渗透泵控释片，体外释放结果表明，盐酸氯卡色林渗透泵控释片在体外具有较好的控释效果，１６ｈ内，累计释放度达９５ ６９％［１０］。

为考察其在体内是否具有控释效果，本文通过建立一种快速测定Ｂｅａｇｌｅ犬血浆中盐酸氯卡色林浓度的ＵＰＬＣ ＭＳ／ＭＳ法，考察盐酸氯卡色林渗透泵控释片的体内释药行为。

１　材料与方法
１．１　药品与试剂　盐酸氯卡色林对照品（合肥久诺医药科技有限公司，２０１６３１１，纯度９９ ８％）；盐酸氯卡色林渗透泵控释片（自制，２０ｍｇ／片）；盐酸氯卡色林速释片（ＡｒｅｎａＰｈａｒ ｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，１３０５７００８）；乙腈（阿拉丁，Ｈ１９１３００９）；甲酸（上海麦克林生化科技有限公司，２１１０１２１４Ｇ１１５）；醋酸铵（国药集团化学试剂有限公司，２０１９０８０６）。

１．２　实验仪器　ＡＢＳＣＩＥＸ４５００ＱＴＲＡＰ三重四级杆串联质谱（美国ＡＢ公司）；ＳＣＩＥＸＥｘｉｏｎＬＣＵＰＬＣ（美国ＡＢ公司）；氮吹浓缩仪（北京优晟联合科技有限公司，ＵＧＣ １２Ｗ／２４Ｗ）；电子分析天平（奥豪斯仪器有限公司，ＥＸ１２５ＤＺＨ）；台式高速冷冻离心机（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ公司，Ｅｎｔｒｉｆｕｇｅ５４３０Ｒ）。

１．３　动物　健康Ｂｅａｇｌｅ犬，♂，体质量（８～１２）ｋｇ，安徽医科大学实验动物中心提供，合格证号：ＳＣＸＫ（浙）２０１９ ００４３。

２　方法与结果
２．１　液相色谱与质谱条件　色谱柱：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＰｏｌａｒＣ
１８色谱柱（１００ｍｍ×２ １ｍｍ，３μｍ），流动相：乙腈－水（含１０ｍｍｏｌ·Ｌ－１醋酸铵和０ １％甲酸）（４０∶６０），流速：０ ２ｍＬ·ｍｉｎ－１，进样量：５μＬ，柱温：４０℃。

质谱条件：电喷雾离子源；干燥气温度：３５０℃；停留时
间：０ １６１ｓ；雾化气Ｎ
２
流速：６５０Ｌ·ｈ－１；电喷雾电压：１ １ｋＶ；扫描方式：多反应检测模式。

其中，盐酸氯卡色林离子对为ｍ／ｚ１９６ ２→１２９ １，去簇电压（ｄｅｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇｐｏｔｅｎｔｉａｌ，ＤＰ）：８５Ｖ，碰撞电压（ｃｏｌｌｉｓｉｏｎｅｎｅｒｇｙ，ＣＥ）：４０Ｖ，内标卡马西平离子对为ｍ／ｚ２３７→１９４ １，ＤＰ：３０Ｖ，ＣＥ：３４Ｖ ２．２　溶液的制备　盐酸氯卡色林储备液：称取盐酸氯卡色林对照品１０ｍｇ于１００ｍＬ容量瓶中，５０％乙腈溶解并定容，得１００ｍｇ·Ｌ－１盐酸氯卡色林母液。

使用前用５０％乙腈稀释为标准系列溶液。

质控溶液：精密量取储备液，用５０％乙腈稀释为１、４、４０、４００μｇ·Ｌ－１质控溶液。

内标溶液：称取卡马西平１０ｍｇ，置１００ｍＬ容量瓶中，甲醇溶解并定容，得１００ｍｇ·Ｌ－１卡马西平母液。

临用前用乙腈稀释到５０μｇ·Ｌ－１。

２．３　血浆样品的处理　取１００μＬ血浆于离心管中，加入乙腈２００μＬ（含５０μｇ·Ｌ－１卡马西平）进行脱蛋白，涡旋１ｍｉｎ，１２０００ｒ·ｍｉｎ－１离心５ｍｉｎ，取上清液，吹干，１００μＬ５０％乙腈复溶，离心取上清，分析。

２．４　动物实验　采取随机交叉设计实验，实验前７ｄ未受试其他任何药物的健康成年Ｂｅａｇｌｅ犬６只（实验前１２ｈ禁食，自由饮水），随机分成Ａ、Ｂ两组，Ａ组灌胃自制渗透泵１片（２０ｍｇ／片），Ｂ组灌胃速释制剂２片（１０ｍｇ／片），并于给药后０、０ ２５、０ ５、１、１ ５、２、４、６、８、１０、１２、１４、２４、３６、４８ｈ自犬后肘静脉处取血３ｍＬ于真空采血管中，３５００ｒ·ｍｉｎ－１离心１０ｍｉｎ，移取上清液，－８０℃冻存，７ｄ后再进行交叉试验［９］。

２ ５　方法学考察
２．５．１　方法专属性　不同受试犬的空白血浆、含内标的空白血浆、含盐酸氯卡色林和内标的空白血浆、以及盐酸氯卡色林渗透泵控释片灌胃后的血浆样品的色谱图见Ｆｉｇ１。

盐酸氯卡色林的测定不受血浆中内源性物质或盐酸氯卡色林可能代谢物的影响，盐酸氯卡色林保留时间在１ ６２ｍｉｎ左右，内标卡马西平的保留时间在２ ２７ｍｉｎ左右，色谱分离效果良好。

２．５．２　标准曲线及定量下限　取９０μＬ空白血浆，加入１０μＬ盐酸氯卡色林标准系列溶液，配制盐酸氯卡色林溶液浓度为１、２、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００μｇ·Ｌ－１的血浆样品，按“２ ３项”处理。

盐酸氯卡色林浓度为横坐标，盐酸氯卡色林与内标的峰面积比值为纵坐标，用加权最小二乘法（权重系数：１／Ｘ２）进行线性回归运算，拟合得到的方程为＾
Ｙ＝０ ００２５Ｘ＋０ ０１８３（ｒ＝０ ９９９２）。

线性范围为１～５００μｇ·Ｌ－１，定量下限１μｇ·Ｌ－１（ｎ＝６，ＲＳＤ＝１ ９２％）。

２．５．３　提取回收率　取空白血浆９０μＬ，加１０μＬ盐酸氯卡色林系列标准溶液，配制盐酸氯卡色林４μｇ·Ｌ－１（低）、４０μｇ·Ｌ－１（中）、４００μｇ·Ｌ－１（高）血浆质控样品，按“２ ３项”处理，分析；另取空白血浆，按“２ ３项”处理后，取上清液，加入标准系列溶液和内标，分析。

提取回收率为两种处理方法得到的盐酸氯卡色林与内标的峰面积比的比值。

结果见Ｔａｂ１，提取回收率在８７ ７％～８９ １０％，各个浓度样品的提取回收率差异较小。

Ｔａｂ１　Ｒｅｃｏｖｅｒｉｅｓｏｆｌｏｒｃａｓｅｒｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（珋ｘ±ｓ，ｎ＝６）
Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ／μｇ·Ｌ－１Ｒｅｃｏｖｅｒｙ／％ＲＳＤ／％
４８９．１０±４．５６５．１１
４０８６．１５±４．７９５．５６
４００８７．７±３．５９４．１０２．５．４　批内、批间精密度及准确度　按“２ ５ ３”同法配制盐
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·中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２３Ｍａｙ；３９（５）
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Ｆｉｇ１　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｓｏｆｌｏｒｃａｓｅｒｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ
Ａ：ｂｌａｎｋｐｌａｓｍａ；Ｂ：ｂｌａｎｋｐｌａｓｍａ＋ＩＳ；Ｃ：ｂｌａｎｋｐｌａｓｍａ＋ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（４０μｇ·Ｌ－１）＋ＩＳ（２５μｇ·Ｌ－１）；Ｄ：ｔｈｅｐｌａｓｍａｓａｍｐｌｅｓｉｎｂｅａｇｌｅｄｏｇｓａｆｔｅｒｉｎｔｒａｇａｓｔｒｉｃａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ
酸氯卡色林定量下限、低、中、高血浆质控样品，按照“２ ３
项”处理，根据随行标准曲线计算样品的浓度。

结果见Ｔａｂ
２。

批内、批间的精密度分别在５ ７０％～９ ７０％和４ ８９％～
８ １０％范围内，准确度在８８ １３％～１０２ ２１％和９２ ２５％～
１０１ ３１％之间。

结果均符合生物样品测定要求［１１］。

２．５．５　稳定性　按“２ ５ ３项”所述配制盐酸氯卡色林４、
４０、４００μｇ·Ｌ－１血浆质控溶液，考察样品储放于－２０℃冰箱
４５ｄ、反复冻融３次、室温放置２４ｈ、以及处理后的样品在自
动进样器中放置６ｈ的稳定性。

结果见Ｔａｂ３，表明盐酸氯卡
色林的稳定性良好。

２．５．６　基质效应　取６份不同犬的空白血浆９０μＬ，加入乙
腈溶液２００μＬ，按“２ ３项”处理，取上清，即得空白基质。

向
其中加入不同浓度的盐酸氯卡色林标准溶液（含内标），吹
干，复溶得最终与低、中、高标准质控样品对应，分析；取不
含基质的盐酸氯卡色林低、中、高质量浓度的标准质控溶液，
分析。

记录前后两种方法相应的峰面积，进行比值计算基质
因子。

结果见Ｔａｂ４。

２．６　Ｂｅａｇｌｅ犬体内药动学研究　盐酸氯卡色林渗透泵控释
片与速释片灌胃给药后，平均血药浓度－时间曲线见Ｆｉｇ２。

数据经ＤＡＳ２ １软件处理，Ｔａｂ５为灌胃给药后两种制剂的
药动学参数。

盐酸氯卡色林速释片作为参比制剂，根据公式：Ｆ＝
ＡＵＣ
０－∞（Ｏｓｍｏｔｉｃ－ｐｕｍｐｔａｂｌｅｔ）／ＡＵＣ
０－∞
（Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ
ｔａｂｌｅｔ）×１００
％
Ｆｉｇ２　Ｍｅａｎｐｌａｓｍａｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅｐｒｏｆｉｌｅｓｏｆ
ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎａｆｔｅｒｓｉｎｇｌｅｄｏｓｅ（珋ｘ±ｓ，ｎ＝６）
最终计算盐酸氯卡色林渗透泵控释片相对生物利用度
为：Ｆ＝９９２ ８５７／１０４１ ５４×１００％＝９５ ３３％
３　讨论
ＵＰＬＣ ＭＳ／ＭＳ因其具有高的选择性而具备高的灵敏度，
现已成为药代动力学研究中最常用的分析方法［１２－１４］。

本研
究建立的ＵＰＬＣ ＭＳ／ＭＳ方法采用乙腈－水作为流动相，通过
加入１０ｍｍｏｌ·Ｌ－１醋酸铵和０ １％甲酸，提高离子化效率和
峰响应度的同时，改善色谱峰形，缩短出峰时间，同时在该色
谱条件优化下，使得待测物和内标的相对保留时间不重叠，
提高各自的离子化效率和降低其相互作用的影响。

血浆样
品的预处理是体内药代动力学研究中的重要环节，本研究利
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中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２３Ｍａｙ；３９（５）
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Ｔａｂ２　Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎａｎｄａｃｃｕｒａｃｙｏｆｌｏｒｃａｓｅｒｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（珋ｘ±ｓ，ｎ＝６）
ＱＣｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ
／μ
ｇ·Ｌ－１
Ｉｎｔｒａｄａｙ
Ｍｅａｓｕｒｅｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ
／μｇ·Ｌ－１
Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ／％
Ａｃｃｕｒａｃｙ／％Ｉｎｔｒｅｄａｙ
Ｍｅａｓｕｒｅｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ
／μｇ·Ｌ－１
Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ／％
Ａｃｃｕｒａｃｙ／％１０．９３±０．０９
９．７０９２．８９０．９６±０．０６
６．２８９４．５７４３．６８±０．２９７．８８８８．１３３．７６±０．２５６．６５９２．２５４０４０．７２±２．３２５．７０９０．４６３８．７４±１．０６４．８９９８．２１４００
４０９．０７±２８．４４
６．９５
１０２．２１
４１１．２５±３３．３１
８．１０
１０１．３１
Ｔａｂ３　Ｓｔａｂｉｌｉｔｙｏｆｌｏｒｃａｓｅｒｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（珋ｘ±ｓ，ｎ＝６）Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ４μｇ·Ｌ－１／％
４０μｇ·Ｌ－１／％４００μｇ·Ｌ－１／％
Ｒｏｏｍｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，２４ｈＳｔｏｒｅｄｆｏｒ４５ｄ
８８．１５±１．５７９５．１１±２．９５９７．５３±２．６７９２．２４±１．５３９２．２１±１．４５９３．４５±１．１２Ａｆｔｅｒｄｉｓｐｏｓａｌ，６ｈ８８．３１±１．０１８７．９２±２．４９９２．３４±１．７４Ｔｈｒｅｅｆｒｅｅｚｅ ｔｈａｗ
９７．３０±１．０７
９４．８７±１．０３
９３．５７±０．７９
Ｔａｂ４　Ｍａｔｒｉｘｅｆｆｅｃｔｏｆｌｏｒｃａｓｅｒｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅａｔｔｈｒｅｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ（珋ｘ±ｓ，ｎ＝６）
Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ／μｇ·Ｌ－１
Ｍａｔｒｉｘｅｆｆｅｃｔ／％ＲＳＤ／％４
９８．６±１．２７１．８２４０８５．５±０．６７０．８１４００
８９．７±０．２９
１．５０
Ｔａｂ５　Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｐａｒａｍｅｔｅｒｓｏｆｌｏｒｃａｓｅｒｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ
ｏｓｍｏｔｉｃｐｕｍｐｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓａｎｄｌｏｒｃａｓｅｒｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓａｆｔｅｒｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ
ｉｎｔｒａｇａｓｔｒｉｃａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ
（珋ｘ±ｓ，ｎ＝６）Ｐａｒａｍｅｔｅｒ
Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓ
Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓ
ＡＵＣ０－ｔ／μｇ·ｈ·Ｌ－１
９６６．３３±３７．５６９７３．０５±６９．０９ＡＵＣ０－∞／μｇ·ｈ·Ｌ－１９９２．８６±５１．０８１０４１．５４±８９．７４
Ｃｍａｘ／μｇ·Ｌ－１７０．５６±３．７３１７６．３３±１６．７３Ｔｍａｘ／ｈ８．００±１．２７１．００±０．１３Ｔ１２
／ｈ７．１０±１．１３５．６５±０．２８ＭＲＴ／ｈ
１３．８４±０．４６
８．２２±０．１５
用两倍血浆体积的乙腈沉淀血浆蛋白，该方法较液液萃取、固液萃取等方法操作简单、经济
［１５］。

药代动力学研究结果显示，盐酸氯卡色林渗透泵片灌胃后，血药浓度缓慢升高至峰浓度，随后平缓下降至消除。

速
释片的峰浓度Ｃｍａｘ（１７６ ３３±１６ ７３）μｇ·Ｌ－１
，达峰时间Ｔｍａｘ
（１ ００±０ １３）ｈ，渗透泵控释片的峰浓度Ｃｍａｘ（
７０ ５６±３ ７３）μｇ·Ｌ－１
，达峰时间Ｔｍａｘ
（８ ００±１ ２７）ｈ，表明，所研制的氯卡色林渗透泵控释片与原研药速释片相比，具有控释作用，最高血药浓度降低，血药浓度波动幅度小。

同时两种制剂的ＡＵＣ０－ｔ接近，以速释片ＡＵＣ０－ｔ为对照，渗透泵控释片的相对生物利用度为９５ ３３％，表明渗透泵控释制剂与速释制剂吸收程度相当。

与速释片的ＭＲＴ（８ ２２±０ １５）ｈ相比，渗透泵控释片的ＭＲＴ（１３ ８４±０ ４６）ｈ，说明其延长了药物在体内的驻留时间，充分体现了渗透泵控释制剂的控释特点。

其中，速释片在犬体内的Ｔ１／２＝（５ ６５±０ ２８）ｈ比报道［１６］
的
人体内１１ ９ｈ小，或许与小型哺乳动物的血流迅速，药物消
除快有关
［１７－１８］。

因此，本研究建立的ＵＰＬＣ ＭＳ／ＭＳ方法简单、可靠、稳定，经系统的方法学验证，可以满足Ｂｅａｇｌｅ犬血浆中盐酸氯卡色林的浓度测定。

其药动学研究表明，盐酸氯卡色林渗透泵控释片具有控释效果。

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６９９·中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２３Ｍａｙ；３９（５）
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１８
ｃｏｌｕｍｎ（１００ｍｍ×２．１ｍｍ，３μｍ），ａｎｄａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ｗａｔｅｒ（ｃｏｎｔａｉ ｎｉｎｇ１０ｍｍｏｌ·Ｌ－１ａｍｍｏｎｉｕｍａｃｅｔａｔｅａｎｄ０ １％ｆｏｒｍｉｃａｃｉｄ）（４０∶６０，Ｖ／Ｖ）ｗａｓｍｏｂｉｌｅｐｈａｓｅ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅｒｅａｃｔｉｏｎｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｍｏｄｅａｎｄｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙｐｏｓｉｔｉｖｅｉｏｎｉｚａｔｉｏｎｗｅｒｅｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｃｔｌｏｒ ｃａｓｅｒｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ．ＴｈｅＭＳ／ＭＳｉｏｎｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓｗｅｒｅｍｏｎｉ ｔｏｒｅｄａｔｍ／ｚ１９６ ２→１２９ ２ｆｏｒｌｏｒｃａｓｅｒｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅａｎｄｍ／ｚ２３７→１９４ １ｆｏｒｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅｌｉｎ ｅａｒｒａｎｇｅｗａｓ１ｔｏ５００μｇ·Ｌ－１（ｒ＝０ ９９９２），ｔｈｅｅｘｔｒａｃｔｉｏｎｒｅｃｏｖｅｒｙｒａｔｅｒａｎｇｅｄｆｒｏｍ８７ ７０％ｔｏ８９ ７０％，ｔｈｅｐｒｅｃｉｓｉｏｎＲＳＤｗａｓ９ ７％．Ｔｈｅａｃｃｕｒａｃｙａｎｄｍａｔｒｉｘｅｆｆｅｃｔｍｅｔｔｈｅｒｅ ｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ，ａｎｄｔｈｅｓｔａｂｉｌｉｔｙｏｆｌｏｒｃａｓｅｒｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｗａｓ
ｇｏｏｄｉｎ－２０℃ｒｅｆｒｉｇｅｒａｔｏｒｆｏｒ４５ｄ，ｒｅｐｅａｔｅｄｆｒｅｅｚｉｎｇａｎｄｔｈａ ｗｉｎｇｆｏｒｔｈｒｅｅｔｉｍｅｓ，ｐｌａｃｅｄａｔｒｏｏｍｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｆｏｒ２４ｈ，ａｎｄｔｈｅｄｉｓｐｏｓｅｄｓａｍｐｌｅｓｐｌａｃｅｄｉｎａｕｔｏｍａｔｓａｍｐｌｅｒｆｏｒ６ｈｗｅｒｅｓｔａ ｂｌｅ．Ｔｈｅｍａｉｎｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｐａｒａｍｅｔｅｒｓｏｆｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅ ｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔａｎｄｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｗｅｒｅａｓｆｏｌｌｏｗｓ：Ｔ
ｍａｘｗａｓ（８ ００±１ ２７）ｈａｎｄ（１ ００±０ １３）ｈ，Ｃ
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ｗａｓ（７０ ５６±３ ７３）μｇ·Ｌ－１ａｎｄ（１７６ ３３±１６ ７３）μｇ·Ｌ－１，ａｎｄ
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Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；ＵＰＬＣ ＭＳ／ＭＳ；ｐｈａｒｍａ ｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ；ｏｓｍｏｔｉｃｐｕｍｐ；ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ；ｂｅａ ｇｌｅｄｏｇｓ
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