双酚A-化学污染

双酚A及其环境污染效应
摘要：双酚A，也称BPA，用来生产防碎塑料，工业上又叫作聚碳酸酯。

BPA无处不在，从矿泉水瓶、医疗器械到及食品包装的内里，都有它的身影。

每年，全世界生产2700万吨含有PBA的塑料。

但BPA也能导致内分泌失调，威胁着胎儿和儿童的健康。

癌症和新陈代谢紊乱导致的肥胖也被认为与此有关。

本文主要从双酚A对人类和环境的污染来阐述的。

正文：近年来，关于外源性化学物质干扰人类和动物内分泌系统、影响健康和生殖的研究与日俱增，全球许多科学家正致力于环境内分泌干扰物（endocrine disruptingchemicals，EEDs）方面的研究。

EEDs 的来源总的可分为天然和人工合成化学物两大类。

研究证实，约有60～70 种环境化学污染物具有雌激素活性，其中就包括有双酚A。

双酚A（bisphenol A）又称BPA，学名2,2-二（4-羟基苯基）丙烷，白色晶体，其熔点是155—158℃，沸点是250-252℃，是重要的有机化工原料，苯酚和丙酮的重要衍生物，在巯基乙酸、含氯乙酸、氢氧化钡等催化剂或离子交换树脂存在下，由苯酚和丙酮缩合而制得，受热到180℃时分解。

主要用于生产聚碳酸酯、环氧树脂、聚砜树脂、聚苯醚树脂、不饱和聚酯树脂等多种高分子材料。

也可用于生产增塑剂、阻燃剂、抗氧剂、热稳定剂、橡胶防老剂、农药、涂料等精细化工产品。

BPA 是世界上产量最高的化学制品之一，2003 年全球BPA 的产量超过27.24 亿kg，并且每年以6%～10%的增长率增长［1］。

塑料制品的长期使用、磨损、加热以及在酸性环境下都可以促使连接BPA 单体的酯键断裂，从而导致BPA 单体的释放。

通常双酚A 通过食品和饮料进入人体内；此外, 大量的双酚A 可从垃圾渗析到周围的生态系统, 从而导致人类和野生动物环境暴露的潜在危险[2,3]。

美国疾病防控中心的人体尿液测试报告显示93%的被测人群尿液中可检测到双酚A[4]，此外, 在高比例人群的体液和组织中也可检测到, 其中人体卵泡液、羊水以及脐带血、母乳中双酚A 的存在使科学家对人类的生殖和发育健康产生忧虑[5]。

近年的流行病学研究认为, 发育早期暴露于双酚A 等环境雌激素可能是过去50 年欧美国家人群不孕不育、生
殖道畸形、乳腺癌和前列腺癌发病率上升的根本原因[2]. 有报道血清中含较高双酚A水平的女性其肥胖、子宫内膜增生、习惯性流产、异常染色体核型和多囊卵巢综合征的发生率升高, 其血清雄激素水平也上升[5,6].可见双酚A 已经对人类公共健康产生的严重的影响。

BPA 属于环境内分泌干扰物，它可以与雌激素受体结合，进而影响对雌激素敏感的生理过程和行为［7,8］。

双酚A 的雌激素活性大约为17β-雌二醇的1⁄15000, 它与雌激素受体具有一定的亲和力[1]。

双酚A 通过模拟或干扰体内雌激素的合成、分泌、转运、结合、排泄而影响机体的生理活动。

有关双酚A的生殖、发育和免疫毒性已有大量的研究报道。

根据这些研究结果, 1997 年的双酚A环境排放风险评估值定为50 mg/kg/天, 目前欧美和日本等仍采用该剂量作为最小无危害效应剂量(no-observed-adverse-effect level),并据此制定双酚A 的每日容许摄入量(tolerable dailyintake)或参考剂量(reference dose)为50 μg/kg/天[9]。

但是, 最近一些以啮齿类动物为实验对象的研究报道低于或等于该剂量的双酚A 在不影响其生殖系统的情况下, 使子代的性行为和其他神经行为的性别分化发生异常[10~13], 相关脑区的发育也受到影响[12,14],这说明发育中的脑对双酚A 更为敏感。

同时, 人在发育期的双酚A 暴露机会很多, 如: 双酚A 很容易通过胎盘经母体传递给胎儿, 双酚A 还可从母体乳汁进入婴儿体内(已有报道, 母乳的双酚A 平均水平为1.1ng/mL)[2]; 另外, 碳酸聚酯奶瓶上的双酚A 可溶入奶中而被婴儿摄入。

学龄前儿童的双酚A 暴露也不容忽视, 其血中双酚A 的平均水平可达60 ng/kg/天[2]。

因此, 双酚A 对脑发育的影响已引起研究者们的高度重视。

而低剂量双酚A 对脑发育影响的快速作用——非基因核外信号途径的发现, 使人们认识到双酚A影响脑发育的复杂性。

阐明双酚A 对脑和行为发育的作用机制, 对双酚A 的毒性防治以及今后双酚A环境排放标准的重新制定具有重要的理论和现实意义。

双酚A对脑的发育的影响：
双酚A 影响发育过程中脑内的雌激素合成和雌激素受体表达。

围产期(妊娠期和哺乳期)暴露于双酚A 的母鼠, 其雄性子代的皮层和海马神经元芳香
化酶P450arom 表达量及其活性均有增强, 从而促进雌激素合成[15,16]。

双酚A 也被发现可以改变脑内雌激素受体表达, 围产期暴露于双酚A 的小鼠出生后5 和13周的背缝核ERα和ERβ蛋白表达上调, 但出生9 周小鼠的背缝核ERα和ERβ蛋白表达没有受到影响[15];而且发育期的血脑屏障并未完善, 胎儿或新生儿可能因暴露于来自母体的环境雌激素双酚A 而影响脑的发育[17]。

双酚A对脑内神经递质的影响：
脑是神经活动的结构基础, 而神经递质在脑功能的信息传递中起关键作用. 脑内各递质系统的发育表现出时空变化过程, 雌激素在这个过程中起重要的调节作用。

具有弱雌激素活性的双酚A 可干扰雌激素对脑内递质系统发育的调节。

如双酚A可在多方面改变多巴胺递质系统的功能, 包括多巴胺递
质的合成、释放、吸收, 以及受体活性。

双酚A对行为发育的影响：
围产期暴露于双酚A 的大鼠成年后交配周期紊乱[17] ,该效应在青春期前暴露于双酚A 的大鼠也有发现, 而胚胎发育期暴露于低剂量双酚A 的雄鼠表现出性行为的减少[18,19]。

发育期暴露于双酚A 也影响鼠类的多种非生殖行为, 包括活动性、探究、争斗、焦虑、以及各种学习记忆行为, 并影响这些行为的性别分化。

学习记忆是脑的高级神经功能, 发育期双酚A暴露可影响空间记忆、主动和被动回避等多种记忆行为。

正常动物的学习记忆行为没有明显的性别差异,但双酚A 对这些记忆行为的影响因性别而不同。

如围产期母体双酚A 暴露可损伤成年后雄性大鼠水迷宫空间记忆和雌性大鼠的主动回避记忆[20,21]；而雌、雄性小鼠的被动回避记忆均可被围产期母体双酚A暴露损伤[13]。

不同神经行为对双酚A 的敏感性不同。

与记忆行为相比, 自发活动、探究和焦虑行为对双酚A 更为敏感。

发育期小剂量(0.1 μg/mL)双酚A即可影响仔鼠旷场行为的性别分化, 但不影响被动回避行为；而
5μg/mL 双酚A 可减弱仔鼠的被动回避反应[22]。

然而,与许多内分泌干扰物一样,双酚A 的生物学效应同样也不是线性的剂量效应关系。

例如, Farabollini 等人[23]发现出生前暴露于较低剂量(40 μg/kg/天)双酚A减弱子代的焦虑行为, 而较高剂量(400 μg/kg/天)时却没有影响。

双酚A对胚胎发育的影响：
BPA 对大、小鼠均具有胚胎发育毒性。

Morrissey 等人[24]研究发现经口染毒BPA能使妊娠大鼠的体重和子宫重量增加；会导致妊娠小鼠死亡,在高剂量组(1250 mg/kg),死亡率达18%,且妊娠小鼠体重增加显著降低,妊娠子宫重量和胎鼠平均体重减少,而出生幼鼠的再吸收率大大增加,但BPA 未致胎鼠畸形。

因此,小鼠在器官形成期接触BPA ,会致胚胎毒性,尚不会引起胎鼠形态学发育改变。

日本学者Akita 等[25]用100×10-6BPA 对11.5d大鼠胚胎进行体外染毒48h后诱发形态异常表现(水肿、心包积液、肢体小、体节数下降等)。

Masaharu 等人[26] 报道大鼠胚胎暴露于低剂量的BPA(1×10-6)48 h,胚胎心率增加,11.5d的大鼠胚胎在含1×10-6BPA的培养基中培养72h后,出现形态变异(唇裂、卷尾、水肿、体节总数减少) ,结果显示, 1×10-6BPA 也严重抑制一些生理功能,影响胚胎的形态形成。

Tomohiro 等[27]研究发现BPA对光滑爪蟾胚胎早期发育有影响,20μmol BPA 能引起胚胎发育异常, 如椎骨弯曲,头、腹部发育缺陷。

龙鼎新等[28]采用全胚胎培养模型研究BPA 的发育毒性, 结果发现60 mg/ L 以上BPA 即能诱发胚胎发育异常, 100 mg/ L 组可诱发明显的头部形态异常(小头、神经褶未融合、神经管未闭等)、小眼、腮弓发育异常、心脏发育迟滞(心小,停留在心管期)、前肢芽小或无以及体位异常。

对甲状腺激素作用的干扰：
Moriyama 等人[29]的试验显示BPA作为拮抗剂干扰甲状腺激素受体(TR)介导的转录作用,在转录水平拮抗T3的作用。

在瞬时基因表达试验中,BPA 抑制了由甲状腺激素(T3)以剂量依赖方式刺激引起的转录活动。

相应的,在负性调节TSHα启动子过程中,BPA 激活了被T3所抑制的基因转录。

Thomas Zoeller 等人[30 ]报道SD大鼠妊娠期和哺乳期口服染毒BPA 10mg/kg,其子代血清总T4 明显增加,而血清TSH 与对照组无差别,原位杂交检测齿状回TH 应答基因RC3/Neuro2granin 的表达上调, 表明BPA 作为TH 拮抗剂抑制β- TR(β- TR 调节脑垂体TH 负反馈效应)的作用,而对α-TR 的作用较小。

Refetoff 等[31]发现妊娠大鼠暴露于BPA,其子代血清T4 的含量增加,但在脑发育期对TH 信号传导的影响与T4 水平增加是一致的,会导致甲状腺激
素抵抗综合征。

致癌作用：
研究表明,BPA 与雌激素受体具有一定亲和力,能诱导人类乳腺癌细胞(MCF-7)的孕酮受体表达水平升高并刺激MCF-7细胞增殖[32]。

BPA 能抑制由雌激素耗尽所诱导的PE04 卵巢癌细胞凋亡,并刺激细胞进入活跃的有丝分裂状态,促进细胞的增殖,这一现象可能是促进卵巢癌发生的机制之一[33]。

有研究表明[34],BPA 会引起F344雌、雄性大鼠白血病发生率增加,B6C3F1雄性小鼠淋巴瘤和白血病联合发病率急剧增加,显示BPA 可能会引起造血系统癌变的增加。

F344雄性大鼠睾丸间质细胞肿瘤发生率的增加也提示BPA 有致癌作用。

但有研究表明BPA 对人类不是致癌危险因素[35] 。

其他:
BPA 对动物的整体效应主要有诱导脊椎前凸反应、假早熟青春期、两栖类性逆转和对前列腺的低剂量效应。

BPA 还可对肝、肾、脾、肺等多种器官产生损害作用[36]。

有学者对造纸厂排出污水的实验室研究和调查显示, 其中的BPA 可导致红鳟鱼和蟾蜍的异性化及雄体内卵黄素水平升高[37]。

Anina 等[38]实验表明, BPA 能使雄性爪蟾原代培养肝细胞的卵黄蛋白mRNA 表达上调。

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