综述MOLCELL：肠道微生物及其功能产物对宿主代谢的作用

综述MOLCELL：肠道微⽣物及其功能产物对宿主代谢的作⽤编译：胜寒，编辑：谢⾐、江舜尧。

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导读

⼤量基因组学研究已经揭⽰了肠道菌群组成和宿主代谢之间的联系。研究结果认为微⽣物群落与代谢性疾病之间可能存在因果关系，并显⽰出代谢性疾病中微⽣物群落的

组成变化和宿主表型通过微⽣物群落转移的传递性。越来越多的数据表明，微⽣物群可

能通过产⽣的代谢产物影响宿主的代谢表型。这些具有⽣物活性的微⽣物代谢物通过渗

透到宿主的⾎液循环和组织中，⽽成为跨界信号的信使。代谢物还可⽤于诊断⽬的，增

加对⽣产微⽣物代谢物的菌株特异性的了解，这将有利于识别和找到⽤于治疗⽬的疾病

的菌株或特定代谢物。本⽂中，作者将回顾⽀持肠道微⽣物群在代谢中因果作⽤的数

据，并讨论其机制和潜在的临床意义。

论⽂ID

原名：From Association to Causality:the Role of the Gut Microbiotaand Its Functional Products

on Host Metabolism

译名：肠道微⽣物及其功能产物对宿主代谢的作⽤

期刊：Molecular Cell

IF：14.548

发表时间：2020.03

通讯作者：Ara Koh& Fredrik B€ ackhed

通讯作者单位：瑞典哥德堡⼤学医学院

内容

成⼈的肠道菌群是⼀个⾼度多样化和动态的⽣态系统，估计由39万亿个微⽣物细胞组成，

⼤致相当于⼈体细胞的数量。16S rRNA和鸟枪宏基因组分析等与培养⽆关的技术的出现表明，

微⽣物的组成变化与宿主的新陈代谢有关，⽽且微⽣物的组成可以随着宿主饮⾷的变化或普通

药物的使⽤⽽迅速改变。短期饮⾷引起的微⽣物组成变化在⼈体内是可逆的。对⽼⿏的研究表

明，如果经过⼏代后可获得微⽣物的碳⽔化合物含量很低，⼀些微⽣物类群就有灭绝的危险，

虽然饮⾷对⼈体的长期影响还没有被研究过，但它对健康有潜在的影响。⼈类队列研究显⽰，

特定肠道细菌与代谢疾病之间既有积极联系，也有消极联系(表1)。然⽽，现在⼈们认识到，肠

道微⽣物群的基本功能可能依赖于菌株。此外，膳⾷成分不仅影响微⽣物的组成，⽽且可以作

为许多微⽣物酶的底物。虽然鸟枪宏基因组学可以帮助我们了解肠道细菌的潜在功能，但它不

能提供转录、翻译或酶活性⽅⾯的信息。代谢组学的研究发现了数千种微⽣物衍⽣的代谢物，

其中⼀些已经在宿主组织中被观察到，这表明它们可能是宿主和微⽣物群之间的沟通者。此

外，有证据表明，微⽣物代谢物对健康状况既有积极的影响，也有消极的影响，因此，需要进

⼀步深⼊的研究去增加我们在其因果关系和机制⽅⾯的知识。

尽管⼈们越来越认识到微⽣物群及其代谢产物对⼈类健康的贡献，但其机制联系仍有待阐明。

在这⾥，作者讨论了微⽣物对宿主代谢的调节，重点是因果关系和潜在的机制(图1)。

图1 从关联到因果关系

表1 与代谢疾病正相关或负相关的细菌(来⾃⼈类群体)

微⽣物群移植在代谢疾病中起着重要的作⽤

研究微⽣物群和疾病之间联系的主要挑战之⼀是将观察性研究转化为显⽰因果关系的研究。⼀种⾸选的⽅法是从⼩⿏和⼈类⾝上移植微⽣物群落，其他⽣物转化成⽆菌(GF)动物观察表型再确定是否可以转移。早期的证据表明微⽣物群和肥胖之间的因果联系来⾃于GF⼩⿏的肥胖表型，这些⼩⿏接受了来⾃肥胖⼩⿏盲肠的微⽣物群落。后来的研究表明，通过粪便微⽣物群移植(FMT)，肥胖表型也可以从肥胖⼈群转移到GF⼩⿏。FMT研究还表明，微⽣物群除了有害的影响外，还有可能带来有益的影响。例如，接受过Roux-en-Y胃旁路⼿术(RYGB，治疗肥胖最常⽤的减肥⼿术之⼀)的⼈类粪便样本的GF⼩⿏与接受过肥胖对照组微⽣物群移植的GF⼩⿏相⽐，其肥胖程度有所降低。因此，微⽣物群落可能有助于增加肥胖⼈群的脂肪量，并在减肥⼿术后减少肥胖。

⽀持微⽣物对⼈类代谢疾病贡献的直接证据是有限的。复发性艰难梭菌感染可以通过FMT 成功治疗，但⼀项临床病例研究报告称，⼀名患者在接受艰难梭菌感染治疗后，通过从超重供体转移粪便⽽变得肥胖。因此，促进肥胖的细菌可能存在于⼈类肠道内。研究还表明，从代谢正常的⼈到患有代谢综合征的⼈，FMT也能增加胰岛素敏感性，这表明有益细菌的存在能够战胜潜在的有害细菌。然⽽，这种有益的效果只持续了⼤约6周，这表明FMT可能对需要持续治疗的代谢疾病的治疗策略影响有限。虽然基于FMT的研究可能提供关于因果关系的见解，但由于FMT可能传播致病因⼦，因此需要谨慎和仔细筛选供体。

以细菌为基础的⼲预措施改善宿主代谢

考虑到FMT存在的风险以及其治疗效果持续时间短，⼈们将重点放在了识别可在胶囊中传递的微⽣物上。Akkermansia muciniphila是⼀种备受关注的且在⼈类肠道中相对丰富的细菌(占总细菌的1% - 4%)(图2)。A. muciniphila可减少⼩⿏的肥胖、葡萄糖耐受不良和肠道通透性。对于胰岛素抵抗的⼈，每⽇⼝服补充活的或巴⽒灭菌的A. muciniphila，与安慰剂组相⽐，细菌改善了胰岛素⾎症和胰岛素敏感性指数，尽管改善的程度很⼩，部分原因是安慰剂组的胰岛素敏感性受损。巴⽒灭菌的A . muciniphila的有益反应可能归因于Amuc_1100，⼀种来⾃其外膜的热稳定蛋⽩，已被证明可以改善肠道屏障功能，解释了部分活菌对体重、脂肪质量和葡萄糖代谢的有益影响。⼀项研究进⼀步⽀持了⾮活性成分的作⽤，该研究表明，A. muciniphila 培养的上清液具有显著的抗炎能⼒。

Faecalibacterium prausnitzii与2型糖尿病呈负相关(表1)，这引起了⼈们对增加了对F. prausnitzii 风度的兴趣(它占健康⼈群中细菌总数的5%)。其潜在的健康益处主要来⾃其产⽣丁酸盐的能⼒，但它也分泌⼀种15 kDa的蛋⽩质，称为微⽣物抗炎分⼦(MAM)，它通过抑制NF-kappa B途径在化学诱导的结肠炎⼩⿏模型中具有保护作⽤(图2)。然⽽，到⽬前为⽌，还没有直接的因果证据表明F. prausnitzii在葡萄糖代谢中起作⽤，部分原因是由于这些细菌难以在⼩⿏体内定植。此外，还观察到F. prausnitzii的产丁酸盐能⼒在系统类型和特异性反应之间存在差异。因此，在研究F. prausnitzii在宿主代谢中的作⽤时，应同时考虑系统类型和菌株。它作为治疗选择的潜⼒可能是有限的，因为它是对氧⾮常敏感，因此很难⽣长和储存。另⼀种⽅法是研究表达MAM或表达MAM的益⽣菌菌株在与低度炎症相关的代谢性疾病中的作⽤。另⼀种产⽣丁酸盐的微⽣物，Eubacterium hallii,已被证明与代谢综合征患者在接受FMT治疗后改善胰岛素敏感性有关。E.hallii改善了糖尿病⼩⿏的胰岛素敏感性，增加了能量消耗，这表明它可能在疾病中具有保护作⽤。乳杆菌产⽣的有机体也与改善代谢结果有关。虽然益⽣菌对罗伊⽒乳杆菌的⼲预没有达到改善胰岛素敏感性的效果，但事后分析显⽰，对治疗有反应的⼈在基线时具有更⾼的微⽣物多样性。此外，罗伊⽒乳杆菌(⽽不是helveticus乳杆菌)改善了⾼脂饮⾷(HFD)⼩⿏的体重⽆关糖耐量和胰岛素敏感性;这些反应是通过微⽣物-宿主间的交流，通过⾊氨酸衍⽣的微⽣物代谢物与配体激活的转录因⼦aryl烃类受体(AhR)之间的相互作⽤介导的(图2)。

其他属的细菌对宿主的代谢也有积极的影响。给遗传性肥胖或⾼果糖⽟⽶糖浆喂养的⼩⿏使⽤对⼄酰胆碱酯酶抑制剂，可能通过增加微⽣物产⽣琥珀酸和次级胆汁酸来减少体重增加、⾼⾎糖和肝脂肪变性(图2)。类似地， Prevotella copri 改善了葡萄糖代谢，这与微⽣物⽣产琥珀酸盐以及随后的肠道糖异⽣有关。总之，有⼏种不同的细菌与⼩⿏代谢结果的改善有关，但还需要对其进⾏进⼀步的验证。很有可能影响将是应变依赖，并可能需要其他微⽣物的⽀持，在个体之间的影响有所不同。

图2 有益菌株及其作⽤机制

肠道菌群的功能能⼒是关键

与微⽣物组成的巨⼤地理差异相⽐，微⽣物群的潜在功能(如丁酸盐⽣产能⼒)似乎在不同种群间更相似。⼈类研究表明，随着膳⾷纤维的增加⽽⼤量变化的细菌并不具有相同的分类相似性，⽽是编码相似的功能，这与临床结果相关。考虑细菌种类之间的功能冗余(即，不同物种可以达到相同的功能)和同⼀物种内部的功能差异，因此从菌株的代谢环境和功能能⼒的⾓度来理解宿主与菌群之间的相互作⽤是⾮常重要的。

FMT还可⽤于阐明微⽣物功能与分类学对宿主⾎糖控制的贡献。最近对⼩⿏的研究表明,短