无菌药品质量管理

无菌生产影响因素控制
环境洁净度：
✓ 一定的换气次数和风速 ✓ 动态的粒子数和微生物数（在线监测装置的应用，检测时
间、采样量、频率、采样位置等） ✓ 高效的检漏（DOP或PAO） ✓ 环境的消毒（消毒效果确认、周期、消毒方式等），注意对
产品和设备内表面的保护，消毒残留的检测 ✓ 压差的控制（绝对压差的控制、压差流向的控制、压差报警） ✓ 恢复性试验（发烟材料） ✓ 流型测试（干冰、发烟笔，录像）
2011.11.03
2010版药品GMP定义
➢无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查 项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原 料药。 ➢无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终 灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序 采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
无菌药品特性
无菌药品：一般指没有活体微生物存在的药品
无菌工艺模拟应考虑的关键
✓ 模拟不应提高或干扰生产工艺；不应人为提高或降低污 染的风险，除非设计中有此内容
（例配料反应时间等）
无菌生产影响因素控制
人员（包括维修人员）：
➢ 培训（微生物、无菌操作、特殊防护 知识、卫生等）
➢ 体检（传染病、灯检人员视力等） ➢ 进入洁净区人员数量的控制（经验证） ➢ 进入洁净区人员资质的确认（关键人
员必须参加模拟灌装） ➢ 规范的无菌操作 ➢ 严格的更衣程序 ➢ 人员着装微生物检测（包括手套） ➢ 外来人员控制（官方或客户审计人员、
物和内毒素残留）
无菌药品质量检验
关注点：
取样程序SOP，取样方式、取样量、取样位置（前、中、后等） 生产异常偏差样品的标注和检验（样品单独检验，避免污染样品潜在
的稀释微生物、内毒素的检测结果） 取样包装（与市售包装一致或类似） 抽取样品在实验室贮存的条件（按照产品贮存条件或更好的贮存条件） 严格按照注册的质量标准检测，除非经过合理方法验证确认 实验室原始数据审计追踪系统的应用 无菌检验的数量（按照药典要求，必要时加严控制） 无菌方法验证（包括培养基灵敏度及无菌性检查），特别注意环境监 测菌的使用
✓ 它是工艺的模拟，始自灭菌至容器密封, 以促进微生物生长培养基 替代产品
✓ 对可能影响最终产品无菌的无菌工艺中的变更评估.鉴别无菌 工艺中可能影响微生物污染的薄弱环节
✓ 评估无菌操作人员的技能 ✓ 符合cGMP的要求 ✓ 证明无菌工艺支持系统的适用性
无菌工艺模拟并非…
➢ 只单独验证无菌工艺 ➢ 测定无菌保证水平 ➢ 确认洁净区的操作人员的资质 ➢ 确保工艺控制 ➢ 对支持系统及工艺进行确认 ➢ 对差的无菌操作技术或做法进行确认 ➢ 培训人员 ➢ 适应灌装操作的环境
后），生产过程中如必须清洁，应采取相应的预防措施
无菌生产影响因素控制
清洗：
清洗验证（清洗的程度根据是否有同品种连续的批次进 行生产或是生产不同的产品,确定最难清洗物、取样点、 取样方式、接受残留标准、检测方法)
清洗SOP要详细描述（离线或在线、压力控制、时间） 如果可能，单独使用热水进行清洗（例口服制剂） 最终尽可能使用纯化水或注射用水进行漂洗 清洗效果的评估（产品残留、清洁或消毒剂残留、微生
无菌生产影响因素控制
消毒剂的管理：
消毒剂灭菌、保存方式（除菌过滤 系统、密闭、层流）
消毒剂消毒效果的验证 消毒剂的相容性 使用消毒剂（轮换、使用后残留处理） 消毒剂配制的SOPs 消毒剂使用频率 消毒剂检测频率 消毒程序的培训（包括人员手部消毒） 消毒剂供应商的评估 消毒剂的种类 把环境分离菌列入周期性的挑战性试
灭菌、检漏
无菌生产影响因素控制
过滤系统：
➢滤芯供应商选择 ➢滤芯材质选择（与注册资料一致） ➢滤芯相容性试验（包括吸附试验） ➢滤芯微生物挑战试验 ➢滤芯完整性检测 ➢滤器系统的在线或离线清洗灭菌、
安装（防止二次污染） ➢过滤器安防的位置要求 ➢滤芯使用次数的确认（最后一级
建议一次使用，除非经过验证） ➢滤芯的保存方式 ➢滤芯的更换记录（QA确认）
无菌生产影响因素控制
洁净区清洁及清洁用具：
清洗、灭菌SOP规定（灭菌装载方式） 贮存（效期、保存方式等） 材质要求（不锈钢、无尘布） 完好性检查（锈斑、脱落物） 清洁方式（顺方向、擦拭面积、清洁剂用量控制等） 清洁剂的使用（无菌水+消毒剂，必要时使用一定浓度的酸或碱，
避免使用家用清洁剂，特别是设备内表面） 清洁频率、位置（特别是联动线传送带、甲醛熏蒸后、生产过程
无菌生产影响因素控制
工艺用水、气：
系统的验证 经过除菌过滤（检漏、贮存等） 按照规定检测其质量（微生物、油水等） 控制标准和相关SOP 质量指标的趋势分析 取样方式和检测频率（关键用点的控制） 水系统紫外灯的使用问题（死角） 水系统的消毒或灭菌（制水预处理系统、呼吸器等）
无菌生产影响因素控制
无菌药品剂型分类：
无菌药 品
无菌注射剂
其他制剂
无菌原料药
液态
固态
可最终 灭菌
不可最 终灭菌
膏剂、眼用制剂、鼻用制剂、 用于烧伤和严重创伤的气雾剂、 喷雾剂、搽剂、洗剂与涂膜剂
以冻干制剂为例： 生产工艺流程
清洗容器（安瓿、 玻璃瓶、胶塞等）
清洗、灭菌、干燥
配料
过滤
灌装、加塞、装箱 、冻干
滤器清洗、灭菌、检漏
纠正措施和预防措施 (CAPA)系统；质量控制系统
培养基模拟灌装—以冻干原料药为例
➢ 培养基模拟灌装试验是评价一个无菌工艺操作能 力的最有用方法之一。
➢ 通过模拟灌装试验，可以证明： 采用无菌工艺生产无菌药品的能力 无菌工艺人员的资格 符合现行的GMP要求
无菌工艺模拟
✓ 整个工艺验证一部分, 挑战无菌工艺生产无菌药品的能力对无菌操 作进行评价
✓ 生产过程中最大限度控制微生物和内毒素的引入（原料、料液微生 物负载的控制，各种直接接触药品的包材、器具清洗效果的评估等）
✓ 应由控制异物引入的措施（记录材质、更衣后外表面检查、更衣间 检查）
✓ 生产操作应在相应的洁净级别完成 ✓ 工艺验证（包括培养基模拟灌装、灭菌工艺控制） ✓ 生产时限（应经过验证确认） ✓ 产品密封性检查（微生物挑战试验、仪器检测真空度） ✓ 防尘措施（分装、压盖的扑尘设备的利用） ✓ 清洁卫生管理（清洁方式、清洁溶剂等）
方式等） 剩余物料的处理（胶塞等）
清洗效果：化学（氯化钠）、微粒（聚苯乙烯粒子）、 内毒素
无菌生产影响因素控制
物品、器具（包括环境监测平皿）：
进入无菌室的传递（气闸、灭菌设备） 熏蒸、灭菌（装载方式经过验证，SOP 规定 照片、示意图、文字说明相结合）
存放（效期、密闭或层流保护） 转移（密封或层流、呼吸袋的使用） 使用（完好性检查、状态的确认）
洁净服：
清洗、灭菌SOP规定 贮存（效期、保存方式等） 材质要求（防静电、不脱落纤维等） 清洗灭菌次数（经过专业部门的验证确认，建议不
超过100次，最好不超过60次） 清洗效果的确认（微粒、内毒素） 清洗用水的要求（微粒控制检测） 清洗剂的使用要求（固定清洗剂的类型，例白猫） 洁净服检查（异物、完好性等）
无菌生产影响因素控制
物料（包括内包材）：
物料质量的控制：供应商审计（包括外包装的 要求）、包装完好性检查（包括密封性）、取样 、检验与贮存等
进入洁净区物料的控制：消毒或灭菌 洁净区物料：数量的控制、物料的转移（密封、
层流）、物料的存放位置、效期规定等 清洗灭菌（清洗灭菌效果、处理参数、灭菌装载
无菌生产影响因素控制
SOP与工艺：
✓ 产品浓度与装量 ✓ 包装材料（容器、胶塞） ✓ 冻干机装量与装载方式（批次量固定） ✓ 冻干机的性能（漏油故障） ✓ 冻干曲线（涵盖冻干参数，关注共熔点） ✓ 冻干机的清洁与灭菌 ✓ 制品进出柜方式（自动进出柜控制的利用） ✓ 使用气体的处理方式 ✓ 关键的工艺参数范围，应分别记录开始和终止时间
验的范畴
平板呼吸器 硅胶管 不锈钢储罐
喷头
无菌生产影响因素控制
常用消毒剂的种类
醇类
季铵盐类
消毒剂
过氧化 物类
酚类
无菌生产影响因素控制
醇类：75%乙醇，70%异丙醇 过氧化物类：0.3%双氧水，3%双氧水，过氧
乙酸溶液，杀孢子剂 季铵盐类：0.2%新洁尔灭溶液，3%-5%新洁尔
灭溶液 酚类： 3%甲酚皂溶液
异常状 况处理
校验 预防性维护 再验证 变更控制
无菌生产影响因素主要包括：
SOP与工艺管理 人员管理 物料、物品、器具管理 设备、设施管理（包括工艺用水、气等） 消毒剂管理 清洁、清洗等管理
无菌生产影响因素控制
SOP与工艺：
✓ 内容应详细描述，可操作性强（特别是无菌操作、清洗清洁、生产 工艺描述）
示意图
个大胶塞
1
2
3
个胶圈
个铝盖 个小胶塞
总图 局部图
无菌生产影响因素控制
设备（包括灭菌设备、冻干机、分装机等）：
➢ 验证状态
➢ 在线或离线清洗灭菌情况 ➢ 真空泄漏率检测及频率 ➢ 日常指示探头的布点位置 ➢ 设备外观质量 ➢ 设备传送带跨级别
（压盖A/B级） ➢ 设备自动密闭控制系统
（手套箱的使用等） ➢ 辅助设备（呼吸器）：
完整性试验失败注意事项：
• 浸润不良和排气不良，导致介质 中出现“干区”
• 压力超调，造成大部分通道干 燥，使气体呈块状流动
• 平衡补偿不足，造成扩散流量不 适时的提前，结果值高，常不为 接受
• 定期校准压力表 • 支撑部分及垫圈损坏 • 介质损坏(滤膜在灭菌或使用过
程中损坏)
无菌生产影响因素控制
洁净厂房：
✓ 厂房布局的合理性（例人员进出分开，尽可能涉及观察窗监控 设施，称量区域防尘要求、特殊药品布局要求以及排风尾气的 处理措施等）
✓ 厂房密封性（特别是与灭菌设备相连处）及SOP规定 ✓ 厂房表面的完好性（包括门） ✓ 人物进出口的管理（物料气闸、传递窗等互锁延时装置、门禁） ✓ 温湿度适合产品生产 ✓ 地漏的设置和清洁消毒 ✓ 洁净厂房材质要求（熏蒸消毒的影响） ✓ 洁净室灯具安装要求
严禁设备厂家检修人员和参观人员进入）
无菌操作
人员
培训 监测
卫生
洁净区 数量
无菌生产影响因素控制
进入洁净区人员更衣确认：
取样点如下： 1. 头部 2. 眼罩 3. 胸部 4. 肘部 5.腰部 6.双手十指 7. 膝部
1 3 5 6
2 4
7
频率： 1. 初次进入者必须 经过3次确认合格才 可以进入无菌区 2. 试验不合格者， 需重复培训后再试验 3.每天对无菌服、手 套进行抽检
注 射 用 水
原 料
辅 料
各个操作均在相应 的洁净级别中完成
铝盖清洗灭菌干燥 标签、外包装材料
压塞、出箱
压盖、目检、检验
包装
分析无菌药品生产
质量影响因素
取样 人 员
物 料
灭菌前微
菌
生物监测
种
料液贮 存期限
OOS
二次 污染
冻干产品 无菌保证
过滤系 统
人员、环 境控制
内包材清洗灭菌效果
控制
方法
包密封性
无菌生产影响因素控制
规范的无菌操作包括，但不限于：
➢ 当一个表面被消毒剂消毒了，不要擦它，让它自然凉干 ➢ 更衣前后应有有效的防交叉污染的措施 ➢ 不允许没有经过手部消毒，就从B级进入A级的任何操作） ➢ 不允许有疾病或外伤的人员进入无菌区 ➢ 不允许过多的活动 ➢ 不允许过多的讲话 ➢ 不允许摸脸、无菌服、周围设备及其它人员 ➢ 不允许斜靠在墙上、柜子或设备上 ➢ 不允许开着门 ➢ 不允许消毒剂滴到敞口的产品上 ➢ 不允许从地上捡东西 ➢ 不允许人员身体一部分穿过/遮盖敞口的产品和其它无菌的物品等 ➢ 当离开无菌室的时候，不允许将废弃物（如袋子等）放在产品上
无菌 无热原或细菌内毒素 无不溶性微粒 高纯度
无菌药品生产管理原则
2010版GMP附录1中： 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应
当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生
产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上 述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精 心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其 它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成 品检验（包括无菌检查）。
药品质量
药品质量的维护，贯穿整个生命周期 与药品质量相关的属性始终与临床试验所
用样品相一致，与国家批准的注册工艺一致
建立并维护一种受控状态以保证产品质量， 确保药品质量安全
如何保持?
受控状态 一致性
培训
供应商管理；监控工艺性能 (趋势分析) 监控产品质量 (年度产品回顾APR)
偏差、变更管理系统；企业内部自查