无菌培训课件
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OQ（定期） 物理指标（粒子、气流、 温湿度等）
动态
已安装
运行
需要
需要建立
工艺验证或工艺运行模式
需要进行连续监测
PQ（持续） 物理指标（粒子、气流、 温湿度等） 微生物指标（浮游菌、沉 降菌）
无菌工艺区域净化装置作用
无菌工艺条件的实现手段之一:
核心：气流屏障
1环境控制 ·通过采用高效过滤器及完整性，实现局部工艺暴露保护区域洁净度 ·通过空气过滤气流模型，实现局部工艺暴露保护区域及人员操作区域的气流流向 ·通过置换方法去除环境中的污染物，如无菌灌装工艺保护区域 ·通过稀释方法降低或去除环境中的污染物，如无菌工艺非暴露工艺操作区
最终灭菌工艺产品
大输液、小容量注射剂
无菌保证值：10-6
产品风险控制点： 产品灭菌前微生物负荷控制 灭菌工艺 灭菌过程污染风险控制 产品混淆 产品密闭性
无菌保证值（SAL）：指灭菌后非无菌品的概率。
பைடு நூலகம்
注射剂的一般质量要求
·无菌 成品中不得含有任何活的微生物 ·无热原 特别是供静脉及脊椎注射的制剂 ·不溶微粒 不得有肉眼可见的浑浊或异物 ·安全性 不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经 过必要的动物实验，以确保安全 ·渗透压 与血浆的渗透压相等或接近 .pH 要求与血液相等或接近（血液pH7.4） ·必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效 ·降压物质 有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全
2温湿度控制
法规要求
中国GMP:
第七条 应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。 每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的 物料被微粒或微生物污染的风险。
第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标 准。
法规要求
欧盟GMP:
2 原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净区内彼此分开的单独区域内进行
3 应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。每一步生产操作都应达到适当的动态 洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物所污染。
工艺保护水平 极其严格 严格 高 一般
静态：静态是指在全部安装完成并已运行但没有操作人员在场的状态 动态：动态是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态
静态与动态状态的差异
对比项目 设备安装 设备运行 人员更衣 消毒程序 生产状态 环境监测 洁净室验证
静态 已安装 运行 无需 无需建立 安装试车 无需连续监测
温度、湿度、粒子（控制 程度低）、无菌工艺生产 的要求
温度、湿度、粒子（严格 要求）、无菌生产工艺要 求
粉尘（人员、机械摩擦）、 日常清洁与消毒、人员卫生与 洁净控制条件 C 热量、水气、废气、废水 洁净更衣（严格保护） （通过管路排出）
粉尘（人员、机械摩擦）、 日常清洁与消毒、人员卫生与 洁净控制条件限 B
无菌药品培训
2019年7月16日
目录
Contents
01 无菌药品与无菌生产工艺 02 除菌过滤技术
PART 01
无菌药品与无菌生 产工艺
无菌药品
无菌药品：药典产品项下有无菌检查项的
无菌药品有无菌工艺产品和非无菌工艺产品（最终灭菌工艺产品）
注射剂 注射剂通过身体自身的防御抵抗细菌与其它微生物的侵入。为了防止感染甚至死亡的副 作用，注射药品（药物）必须灭菌。 由于它们可以快速进入血液，同时由于一些药品不能生产成口服或固体制剂，在对高风 险病人的严重生命危胁情境下，注射药物更会被监管。
人员等）、热量、水气、 送风）、排风
（安全）要求
废气
粉尘（工艺产尘、外包装、 日常清洁与消毒、人员卫生与 存储条件、卫生 CNC
人员等）、热量、水气、 洁净更衣（一般保护）
控制、EHS要求
废气（清洗）
无菌工艺生产所用的药业配制 温度、湿度、粒子、较高
背景环境
工艺保护要求
无菌灌装背景环境
无菌工艺灌装点或其他无菌操 作
公用工程区
等措施
非无菌物料与产品暴露制剂、 温度、湿度、洁净空气、 包装区域无菌生产辅助生产区、 关键物料与产品暴露的局 物料准备区、微生物实验区 部保护
粉尘（工艺产尘、外包装、 温度、湿度、净化送风（集中 NA
NA
人员等）、热量、水气、 送风）、排风
废气
粉尘（工艺产尘、外包装、 温度、湿度、净化送风（集中 贮存条件、EHS NC
无菌工艺与最终灭菌工艺的区别
无菌工艺产品
无菌冻干制剂
无菌保证值：10-3
产品风险控制点： 1产品无菌工艺化 2直接污染的控制：容器、管道污染、人 员的手指、无菌部件、内包装材料 3间接污染的气流保护：无菌灌装区的空 气、操作人员的身体 4产品混淆：控制对象为物料与产品 5产品密闭性：对供应商的要求（玻瓶、 胶塞）
热量
无菌更衣、吴君不见等需无菌 制进入
化处理与密闭保存
粉尘（机械摩擦）、人员、 日常清洁与消毒、人员卫生与 无菌工艺条件、 “A”
热量
无菌更衣、无菌工艺操作控制 无菌工艺行为
级别与工艺保护水平
级别
状态
A
静态
动态
B
静态
动态
C
静态
动态
D
静态
动态
粒子指标 A A A B B C C D
微生物指标 A B C D
无菌工艺的研究范围
1厂房和设施：布局、空气净化系统包括HEPA（高效空气过滤器），注射用水系统（WFI）
2器具、容器的灭菌除热原过程 ·灌装部件胶塞的灭菌过程 ·洗瓶、干热去热原过程 ·配液灌、储液罐及管道、冻干机灭菌过程
3过滤除菌工艺
4灌装过程（环境、人员监测）------表面消毒、人员对环境的监测
第四十八条 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统， 使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要 求。 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡。必要时，相同 洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应保持适当的压差梯度。
5容器密闭性
6综合验证: 培养基灌装试验（工艺模拟实验）
7实验室控制（微生物测试标准方法、无菌检查）
药品生产不同区域、污染类型、环境控制要求与洁净级别关系
典型药品生产区域
工艺环境要求
工艺污染类型
环境控制手段
环境控制要求 洁净级别
道路、餐厅、办公室
温度
库房、实验区（物理与化学）、 温度、湿度、防虫、防鼠
动态
已安装
运行
需要
需要建立
工艺验证或工艺运行模式
需要进行连续监测
PQ（持续） 物理指标（粒子、气流、 温湿度等） 微生物指标（浮游菌、沉 降菌）
无菌工艺区域净化装置作用
无菌工艺条件的实现手段之一:
核心：气流屏障
1环境控制 ·通过采用高效过滤器及完整性，实现局部工艺暴露保护区域洁净度 ·通过空气过滤气流模型，实现局部工艺暴露保护区域及人员操作区域的气流流向 ·通过置换方法去除环境中的污染物，如无菌灌装工艺保护区域 ·通过稀释方法降低或去除环境中的污染物，如无菌工艺非暴露工艺操作区
最终灭菌工艺产品
大输液、小容量注射剂
无菌保证值：10-6
产品风险控制点： 产品灭菌前微生物负荷控制 灭菌工艺 灭菌过程污染风险控制 产品混淆 产品密闭性
无菌保证值（SAL）：指灭菌后非无菌品的概率。
பைடு நூலகம்
注射剂的一般质量要求
·无菌 成品中不得含有任何活的微生物 ·无热原 特别是供静脉及脊椎注射的制剂 ·不溶微粒 不得有肉眼可见的浑浊或异物 ·安全性 不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经 过必要的动物实验，以确保安全 ·渗透压 与血浆的渗透压相等或接近 .pH 要求与血液相等或接近（血液pH7.4） ·必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效 ·降压物质 有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全
2温湿度控制
法规要求
中国GMP:
第七条 应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。 每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的 物料被微粒或微生物污染的风险。
第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标 准。
法规要求
欧盟GMP:
2 原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净区内彼此分开的单独区域内进行
3 应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。每一步生产操作都应达到适当的动态 洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物所污染。
工艺保护水平 极其严格 严格 高 一般
静态：静态是指在全部安装完成并已运行但没有操作人员在场的状态 动态：动态是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态
静态与动态状态的差异
对比项目 设备安装 设备运行 人员更衣 消毒程序 生产状态 环境监测 洁净室验证
静态 已安装 运行 无需 无需建立 安装试车 无需连续监测
温度、湿度、粒子（控制 程度低）、无菌工艺生产 的要求
温度、湿度、粒子（严格 要求）、无菌生产工艺要 求
粉尘（人员、机械摩擦）、 日常清洁与消毒、人员卫生与 洁净控制条件 C 热量、水气、废气、废水 洁净更衣（严格保护） （通过管路排出）
粉尘（人员、机械摩擦）、 日常清洁与消毒、人员卫生与 洁净控制条件限 B
无菌药品培训
2019年7月16日
目录
Contents
01 无菌药品与无菌生产工艺 02 除菌过滤技术
PART 01
无菌药品与无菌生 产工艺
无菌药品
无菌药品：药典产品项下有无菌检查项的
无菌药品有无菌工艺产品和非无菌工艺产品（最终灭菌工艺产品）
注射剂 注射剂通过身体自身的防御抵抗细菌与其它微生物的侵入。为了防止感染甚至死亡的副 作用，注射药品（药物）必须灭菌。 由于它们可以快速进入血液，同时由于一些药品不能生产成口服或固体制剂，在对高风 险病人的严重生命危胁情境下，注射药物更会被监管。
人员等）、热量、水气、 送风）、排风
（安全）要求
废气
粉尘（工艺产尘、外包装、 日常清洁与消毒、人员卫生与 存储条件、卫生 CNC
人员等）、热量、水气、 洁净更衣（一般保护）
控制、EHS要求
废气（清洗）
无菌工艺生产所用的药业配制 温度、湿度、粒子、较高
背景环境
工艺保护要求
无菌灌装背景环境
无菌工艺灌装点或其他无菌操 作
公用工程区
等措施
非无菌物料与产品暴露制剂、 温度、湿度、洁净空气、 包装区域无菌生产辅助生产区、 关键物料与产品暴露的局 物料准备区、微生物实验区 部保护
粉尘（工艺产尘、外包装、 温度、湿度、净化送风（集中 NA
NA
人员等）、热量、水气、 送风）、排风
废气
粉尘（工艺产尘、外包装、 温度、湿度、净化送风（集中 贮存条件、EHS NC
无菌工艺与最终灭菌工艺的区别
无菌工艺产品
无菌冻干制剂
无菌保证值：10-3
产品风险控制点： 1产品无菌工艺化 2直接污染的控制：容器、管道污染、人 员的手指、无菌部件、内包装材料 3间接污染的气流保护：无菌灌装区的空 气、操作人员的身体 4产品混淆：控制对象为物料与产品 5产品密闭性：对供应商的要求（玻瓶、 胶塞）
热量
无菌更衣、吴君不见等需无菌 制进入
化处理与密闭保存
粉尘（机械摩擦）、人员、 日常清洁与消毒、人员卫生与 无菌工艺条件、 “A”
热量
无菌更衣、无菌工艺操作控制 无菌工艺行为
级别与工艺保护水平
级别
状态
A
静态
动态
B
静态
动态
C
静态
动态
D
静态
动态
粒子指标 A A A B B C C D
微生物指标 A B C D
无菌工艺的研究范围
1厂房和设施：布局、空气净化系统包括HEPA（高效空气过滤器），注射用水系统（WFI）
2器具、容器的灭菌除热原过程 ·灌装部件胶塞的灭菌过程 ·洗瓶、干热去热原过程 ·配液灌、储液罐及管道、冻干机灭菌过程
3过滤除菌工艺
4灌装过程（环境、人员监测）------表面消毒、人员对环境的监测
第四十八条 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统， 使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要 求。 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡。必要时，相同 洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应保持适当的压差梯度。
5容器密闭性
6综合验证: 培养基灌装试验（工艺模拟实验）
7实验室控制（微生物测试标准方法、无菌检查）
药品生产不同区域、污染类型、环境控制要求与洁净级别关系
典型药品生产区域
工艺环境要求
工艺污染类型
环境控制手段
环境控制要求 洁净级别
道路、餐厅、办公室
温度
库房、实验区（物理与化学）、 温度、湿度、防虫、防鼠