第21篇离子通道概论及钙通道阻滞药

第21篇离子通道概论及钙通道阻滞药
第21章离子通道概论及钙通道阻滞药
离子通道：细胞膜中跨膜蛋白质选择性通透离子。

研究方法：电压钳、膜片钳技术。

第一节离子通道概论
一、离子通道分类
电压门控性通道：膜电压变化激活的通道。

化学门控性离子通道：递质与通道蛋白结合而激活（钠、钙、钾、氯离子通道）
（一）钠通道：允许钠离子通过，维持细胞膜兴奋和传导，均为电压门控性道。

（二）钙通道：通过Ca++，外Ca++内流通道。

分类：
（1）电压门控性通道（VDC）：开放受膜电位控制，据点导值和动
力学分类：
L型：开放时间长10-20ms(心、血管平滑肌)，外Ca++内流最主要途径，被二氢吡啶类选择性阻滞。

T型：开放时间短（传导系统，特别窦房结，调节自律性）
N型：非L、T型（中枢神经元和突触部位，调节递质释放）对二氢吡啶类不敏感。

P型：最早见于小脑蒲肯野细胞，失活慢，主要存在大脑。

Q型：存在小脑颗粒细胞、海马、脊髓的神经细胞。

R型：存在神经细胞。

（2）受体调控性离子通道（ROC）
存在于细胞器肌质网、内质网，由ip3或Ca++激活细胞器上受体，促内钙释放。

有二种途径：
①ryanoding 受体(RyRs)通道：
存在骨骼肌、心、脑，咖啡因激活RyR，促内钙释放，胞浆Ca++↑。

②ip3受体通道：主要在心脏，未发现特异阻滞剂
（三）钾通道
允许钾离子跨膜通过，亚型最多，最复杂通道，广泛分布于各组织器官。

功能：调节细胞膜电位、兴奋性、平滑肌的舒缩。

（四）氯通道：允许氯离子跨膜通过
功能：稳定膜电位，抑制动作电位产生发挥重要作用
第二节作用于离子通道的药物
一、作用于钠通道的药物：
局部麻醉药、抗癫痫药、I类抗心律失常药
二、作用于钾通道的药物
（一）钾通道阻滞药（PCB）
磺酰脲类降血糖药
格列本脲：选择性阻滞ATP敏感钾通道，抑制K+外流，使膜去极化，促进电压依赖性钙通道开放，胞内Ca++↑，刺激胰岛素分泌↑（二）钾通道开放药（PCO）
作用：作用于钾通道，细胞膜对K+通透↑，K+外流↑。

（1）使细胞膜更负（超级化），致电压依赖性钙通道开放不易开放。

（2）对抗递质、激素引起的去极化。

（3）促进Na +—Ca+ +交换，排除Ca+ +，胞内Ca+ +↓。

产生舒张血管，降血压，对缺血心脏产生保护作用。

第三节钙通道阻滞药
又称钙拮抗药，选择性阻滞钙通道，阻滞外钙内流降低胞浆内Ca++浓度，产生重要心血管作用。

钙离子的生理意义心脏：
心脏：窦房结、房室结起搏；工作肌的兴奋收缩，需Ca++。

血管：动、静脉的收缩。

平滑肌：胃肠、支气管、泌尿道、子宫收缩。

血小板：激活、集聚。

神经细胞：释放递质。

肥大细胞：脱颗
粒，释放组胺。

肌肉收缩、血液凝固、腺体分泌等。

一、钙通道阻滞药分类
1987年WHO根据对钙通道的选择性分类
（一）选择性钙拮抗药：心血管剂量不阻滞Na+通道。

1．苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等。

2. 二氢吡啶类：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平
3. 尔硫卓类：地尔硫卓（选择作用于L型通道）
（二）非选择性钙拮抗药：兼阻滞Na+通道
4．二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等。

5．普尼拉明类：普尼拉明
6．其他类：哌克西林
按应用时间分为：
一代：维拉帕米、地尔硫卓、硝本地平
生物利用度低，t1/2 4h, 属短效。

二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等
t1/2 较长，1次/d，选择性作用于血管。

三代：氨氯地平、普尼地平等
生物利用度高（60%），t1/2 长，高度选择性作用于血管。

二、钙通道阻滞药的药理作用与应用
【药理作用】
1. 对心脏的作用
（1）负性肌力作用：心收缩力↓，维拉帕米>地尔硫卓>硝本地平（在
位心脏↑）
（2）负性频率、负性传导作用：
阻滞Ca++内流，窦房结和房室结（0、4相）自律性↓;传导性↓不应期↑，有利抗心律失常。

维拉帕米>地尔硫卓>硝本地平（疗效差）。

2. 舒张平滑肌作用
（1）舒张血管平滑肌：肌浆网发育差，主要靠外钙内流。

①舒张动脉强，静脉弱。

②舒张冠脉（输送、侧枝、阻力血管）—改善心肌供血，治疗各型心绞痛。

③舒张外周血管—治疗高血压、外周血管痉挛病（硝本地平等）
④舒张脑血管—治疗缺血性脑病（尼莫地平、桂利嗪）
（2）松弛支气管较明显，对胃肠、输尿管、子宫差
3．抗动脉粥样硬化
(1) Ca++内流↓减轻钙超载所致动脉壁损伤
(2) 抑制平滑肌增殖，动脉基质蛋白合成，血管顺应性↑。

(3) 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。

(4) 增强LDL受体基因转录和表达，胆固醇
4. 对红细胞、血小板作用
二类细胞膜上存在受体、电压调空钙转运系统
（1）红细胞：Ca++↑, 膜脆性↑, 易破坏而溶血
（2）血小板：Ca++↑, 激活血小板集聚钙通道阻滞药阻滞外Ca++内流，胞浆Ca++↓，稳定细胞膜；并抑制ADP、Adr、5-HT诱发血小板集聚
5. 对肾功能的影响
舒张血管降低血压同时，肾血流量↑, 尚有排钠利尿作用。

三种钙拮抗药对心血管作用的比较
硝本地平维拉帕米地尔硫卓
冠脉张力--- -- --
冠脉流量+++ ++ ++
扩外周血管+++ + +
心率0，++ - -
心收缩力0，+ 0，- 0，-
房室结传导0 - -
房室结ERP 0 - -
【临床应用】
1．高血压：各期高血压，常用硝本地平，其他药也有效。

2．心
绞痛
（1）稳定型：维拉帕米、地尔硫卓、硝本地平均有效。

发作次数↓硝酸甘油用量↓运动耐量↑，改善心电图。

（2）不稳定型：维拉帕米、地尔硫卓，硝本地平（不单用）+β阻断
药。

（3）变异型：扩血管强，三药均有效，常首选硝本地平。

3. 心律失常：用维拉帕米、地尔硫卓，不用硝本地平（心率↑）。

室上性心动过速—疗效好
房颤、房扑—有效（少数转窦性心律）
4．脑血管疾病：尼莫地平、氟桂嗪治疗脑缺血性疾病。

5．其他：还治疗雷诺病、支气管哮喘、动脉粥样硬化等。

【不良反应】
（1）外周水肿：非水钠潴留，系毛细血管血流不均，硝本地平>维拉帕米>地尔硫卓
（2）扩血管：头痛、心悸等；孕妇禁用。

（3）窦性心动过缓、传导阻滞、严重心衰—禁用维拉帕米、地尔硫卓。

硝本地平禁用低血压。

四、常用药物
硝本地平
1. 扩血管强：扩外周血管—治高血压、雷诺病。

舒张冠脉—变异、稳
定型心绞痛。

不稳定型—和用β阻断药。

2. 抑制心脏弱：心率↑，无抗心律失常应用。

3. 抗血小板集聚、抑制平滑肌增生：有利于治疗心血管疾病。

维拉帕米、地尔硫卓
1. 抑制心脏明显：负性频率、肌力、传导治疗—室上性心律失常。

2. 舒张冠脉—治疗各型心绞痛。

舒张外周血管—治疗高血压。

氨氯地平: 属第二代而二氢吡啶类
特点
（1）口服吸收好，长效（t1/2 36h，1次/d），降压波动小。

（2）明显增加冠脉微血管ON量，心肌耗氧↓逆转心肌肥厚等。

应用：高血压、各型心绞痛、慢性心衰。

尼莫地平
扩脑血管强：降压不明显时即扩脑血管，（强效）还保护脑细胞，治疗脑血管功能障碍。

时间安排：2学时
重点内容：1钙离子的生理意义, 钙通道的类型, 维拉帕米、地尔硫卓、硝本地平、尼莫地平的药理作用，应用及主要不良反应。

2 钾通道开放药的药理作用和临床应用。

3 钠通道开放药的药理作用和临床应用。

难点内容：钠、钾、钙及氯离子通道的生理作用。

作业思考题：⑴钙离子的生理意义, 钙通道的类型, 钙通道阻滞药的药理作用，应用及主要不良反应。

⑵钾通道开放药的药理作用和临床应用。