第8章固体分散体包合物微囊

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CYD产品
对照品， 100%O24h含量 10μl/O2，4h含量
• VA+β-CYD——100%
• VD3+β-CYD——100%
0%
0%
• 在中药制剂学中的应用
– 增加药物的溶解度和溶出速度，提高生物利用度 – 使液体药物粉末化，防止挥发性成分的逸散 – 改善不良嗅味，减少药物刺激性，降低毒副作用 – 增加药物稳定性，提高防腐剂防腐能力
第八章 固体分散体、包合物与微囊
• 基本要求： • 1.包合技术的含义、环糊精包合物的特点、 制备方法及在药剂学中的应用； • 2.固体分散体的制备、载体的应用及固体分 散体在药剂学中的应用； • 3.微囊的定义、性质、制备方法及其在药剂 学中的应用，微囊大小的影响因素。
• 重点： • 包合技术特点、制备方法及在药剂学中的应用， 固体分散体在药剂学中的应用，微囊在药剂学中 的应用，微囊大小的影响因素。 • 难点： • 包合技术特点、制备方法及在药剂学中的应用， 固体分散体在药剂学中的应用，微囊在药剂学中 的应用，微囊大小的影响因素。
二、囊心物与囊材
• （一）囊心物（心料）—待制成微囊的药物及 附加剂,大多数固、液、气态药均可微囊 化；主药性质不同，采用的微囊化工艺 不同，要求也不同。 • （二）囊材（包料，衣膜，壁壳） 要求化学惰性，成膜性好，围绕芯料凝 聚，具一定的机械强度与韧性，供注射 剂用的还应具生物相容性和生物降解性。 包括水溶性和非水溶性二大类。
低温
β-CYD+水 干燥
研磨均匀+客分子化合物
研磨成糊状
3．冷冻干燥法：主药不耐热者干燥时用。 4．喷雾干燥：适于疏水性药物。 • β -CYD 缺点：
包合物受药物分子大小、形状限制； 体内代谢转化为葡萄糖，糖尿病人不宜用。
• 饱和水溶液法
β-CYD
客分子
加一定量水使饱和 搅拌、冷藏、滤过、分离 包合物 有机溶剂洗涤
• 注： １）适用于对热不稳定的药物固体分散体系，更多 地用于制ＰＶＰ分散体系； ２）需要消耗溶剂成本较高，而且难于除尽溶剂。
（三）溶剂－熔融法：适用液体药 药物＋溶剂 溶液5～10份 熔融载体100份
搅匀
同熔融法
固化后制成制剂
注：１）若载体系高分子量PEG类，则5～10％液体存在
不影响载体性质； ２）药物及溶剂可以是与载体不相溶物质； ３）溶剂可能影响药物在固体分散物中的聚集状态 ４）仅适用于治疗剂量<50mg药物；
四、固体分散体的制法：
• 熔融法
药物 载体
共同熔融
分散
药物 载体
熔融 冷却
成型
• （一） 熔融法：快速冷却（剧烈搅拌下）
△ 搅拌加药
• 载体
熔融
冷却
药完全熔融
混合均匀 固化 注：1）药为固体先粉碎过60～８０目筛； ２）可将药与载体充分混匀后再加热熔融； ３）固化方法可根据最终给药剂型而定； ４）仅适用于热稳定性固体分散体系； ５）成品块状物，粉碎困难。
心料 微囊 囊膜硬化
（二） 难溶性载体： • 1． EC（乙基纤维素） • 2． 丙烯酸树脂类 （三） 肠溶性载体材料： 1．丙烯酸树脂类：肠溶Ⅱ号，L100 • 肠溶Ⅲ号， S100 • 德国罗姆RhÖm公司 Eudyasit 优奇特 2．纤维素衍生物：CAP， HP-55
三、固体分散物的类型： （一）简单低共熔混合物：
三、
制备
单凝聚法 凝聚法 相分离-凝聚法
（一）物理化学法
复凝聚法 溶剂—非溶剂法 液中干燥法
界面聚合法
（二）化学法
辐射化学法
喷雾干燥法 喷雾冻结法 空气悬浮法 静电沉积法 包衣锅法
(三）物理机械法
相分离—凝聚法原理：
另一种物质
心料+囊材
混合分散
或改变条件 包绕
囊材溶解度↓
富含包料凝聚相
形成液滴而凝聚
β 多用的原因:
空隙内径大小适中,具与淀粉、糊精相同的安全性. 补充：对药物要求：
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原子数>5，稠环数<5 分子量100～400 在水中溶解度<10g/L m.p.<250℃ 非极性药物易进入CYD内部，极性基团在二端开口处 疏水性药易包合 非解离型药物易包入 具有竟争性
– 聚乙二醇 PEG4000，PEG6000(熔融法) – 聚维酮 PVP(溶剂法/蒸发法/共沉淀法)
• 水不溶性载体：延缓药物释放(缓、控释型固体分散体)
– 纤维素类 EC – 含季铵基团的丙烯酸树脂(溶剂蒸发法)
• 肠溶性载体：控制药物在小肠释放(肠溶性固体 分散体)
– 纤维素类 CAP – 聚丙烯酸树脂类 Ⅱ号，Ⅲ号(溶剂蒸发法)
第一节 固体分散物 solid dispersion
• 二、常用载体材料： • 具备条件：生理惰性，无毒无致癌性， 与药 物不发生化学反应，不影响主药化学稳定性， 不产生相反药理作用；能够获得药物的最佳分 散状态，不影响主药含量测定，来源广成本低 廉。
• 水溶性载体：
• 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率(速释型固体分散体)
（二）环糊精衍生物
• • １.水溶性CYD： 甲基CYD 葡萄糖β-CYD：水溶性↑，溶血性↓ ２.疏水性CYD衍生物： 乙基β-CYD：使释药↓，药效↑
（三） β －CYD性质：
1.白色结晶性粉末，MP300～305℃，水中溶解度仅1.85 ％(25℃）； 2.容易从水中析出结晶，与某些有机溶剂共存时形成复 合物沉淀； 3.具有独特的结构，使能容纳其他形状和大小适合的物 质分子或基团包（嵌）入空洞中而形成包合物； 4.毒性较低，适合医药用，对酸不够稳定，但比淀粉和 非环状小分子糖类耐酸，对碱、热和机械作用都相当稳 定，溶解度随温度升高而增大； 5.能大量生产，原料易得。
（一） 水溶性载体 1.PEG 4000 、6000。 若药物为油类则用PEG 12000。 • 注：分散物若用湿法制粒压片 • 1）湿粒干燥时温度低（否则破坏） • 2）压片时注意蜡状物 2．PVP （聚维酮）：无定形 不能用熔融法 3 ．表面活性剂：泊洛沙姆 Poloxamer 188( 聚氧乙烯 占80%,可溶于水)，卖泽类， 4. 有机酸类:形成低共熔物,不适用于对酸敏感的药物 5. 糖类、醇类：多与PEG合用
笼状包合物
二、包合材料： 胆酸，环糊精，淀粉，纤维素，蛋白质等 • (一) 环糊精(CYD):不同于糊精
环糊精葡萄糖转位酶
• 淀粉———————6～10个Ｄ-葡萄糖分子， • 以1-4糖苷键相连的环状低聚糖化合物
• 常用６～８个葡萄糖，分别称α、β、γ环糊精.
• 三种环糊精：应用较多β－环糊精。空洞内为疏 水区，开口处为亲水区。
干燥 干包合物Biblioteka • 研磨法β-CYD
加一定量水研匀 客分子 研磨
糊状物
干燥 洗涤
包合物
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四、包合物的验证方法 （一）X射线衍射法 （二）红外光谱法 （三）核磁共振谱法 （四）荧光光谱法 （五）圆二色谱法 （六）热分析法 （七）薄层色谱法 （八）紫外分光光度法 （九）溶出度法
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应用： （一） 增加药物溶解度 （二） 提高药物稳定性 （三） 液体药物粉末化，供制固体制剂 （四） 防止挥发性成分挥散： （五） 掩盖药物不良嗅味 黄瓜中苦味成分+β-CYD———去除 无花果提取物+β-CYD———去刺激性有甜味 （六） 调节释药速度，控制药物进入特定靶器 官或靶细胞 • （七） 提高药物的生物利用度 • （八） 降低药物的刺激性与毒副作用
八
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药剂学中应用：
１．增加药物的溶解及吸收速率，提高生物利用度； ２．液体或气体药物的固体化，减少挥发性药物损失； ３．降低生物体对主药灭活作用； ４．有利于不稳定性药物的稳定化，易于控制产品质 量，降低制剂成本； • ５．缓释制剂中以固体分散体作为速释部分； • ６．制成缓释制剂。
• 区别： • 固体分散法
三、β -CYD的制备方法 • 1.重结晶或共沉淀法：
△
搅拌或超声
β-CYD+水
CYD饱和水溶液
适当溶剂
包合
所得包合物处理：
固体 过滤、水洗 液体 浓缩，固体 药物加入方式：
洗去残留药
干燥
药物溶于水可直接加入CYD水溶液 不溶于水者溶于少量有机溶剂加入CYD水溶液 水难溶性液体：直接加入饱和液中
２．研磨法：
药物以微晶的形式存在。 （二） 固态溶液：互溶 1．连续性固体溶液： 组分在固态中的无限互溶使液体在结晶时生 成连续固体溶液，该体系中任一部分偏克分 子数相等。又可分取代、间充、缺位。
2． 非连续性固体溶液（有限互溶固体液）： 组分在液态可能是无限或有限互溶，在固态是 有限互溶。 （三) 共沉淀物（无定形沉淀）： 药物的亚稳态结晶及无定形沉淀。 X-射线衍射 电镜 鉴定 溶出速率测定 红外图谱
• 溶剂法(共沉淀法、共蒸发法)
– 药物与载体同时溶于有机溶剂
– 药物与载体分别溶于有机溶剂
蒸去溶剂或喷雾干燥
• 溶剂—熔融法
– 药物用少量溶剂溶解后与溶化了的载体混匀，蒸去溶 剂
– 宜用于某些液体药物或受热稳定性差的药物
• （二） 溶剂法—共沉淀法
同时溶于共溶剂
• 药物＋载体 粉碎 制剂
蒸除溶剂
• ③笼状包合物：是客分子进入由几个主分子构成的笼 状晶格中而成，其空间完全闭合且包接过程为非化学 结合，包合物的形成主要取决于主分子和客分子的大 小。
• ④单分子包合物：单分子包合物由单一的主分子和单 一的客分子形成包合物。常用单一的主分子辅料，如 具有管状空洞的包合辅料环糊精（CYD）。
• ⑤分子筛包合物或高分子包合物：主要有沸石、糊精、 硅胶等。
一、定义：药物分子被包合或嵌入主分子 结构内所形成的超微粒分散物。 主分子：包合物外大分子物质 客分子：小分子物质（药物） 又：客分子包嵌在另一种主分子形成的空穴结构。
• 包合物根据其结构和性质以及其形状可以分成以 下几种类型。
• ①管状包合物 是由一种分子构成管形或筒形空 洞骨架，另一种分子填充其中而成。 • 尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等均能与客分子 形成管状包合物。 • ②层状包合物 如药物与某些表面活性剂能形成 胶团，某些胶团的结构属于层状包合物。
（四）其他：研磨法，溶剂喷雾干燥法
五
固体分散体的速效原理
• 分子状态 １. 药物分散状态↑ 胶体状态 无定形物，亚稳定晶型 • 载体有利于药物润湿 ２．载体对药物作用 载体保持了药物高度分散 载体对药物有抑晶性
六
固体分散体在缓释制剂上的应用
载体不溶于体液使缓释
EC固体分散体， 聚丙烯酸树脂固体分散物 PEG固体分散体（高分子量） 肠溶材料固体分散体：CAP 酯质固体分散体：油蜡成分 七 存在问题：老化，载药量不高
– 解决难溶性药物溶出慢的问题，改善其溶出性能 – 解决水溶性药物的缓释和控释问题
• 固体分散体
– 常较软且粘，难以粉碎、过筛 – 可压性差，易老化
• 现状
– 滴丸是固体分散技术在中药制剂中应用的典型代表 – 固体分散体一般是在实验室小规模制备，产业化有一定难度
第二节 包合物 inclusion compound
水 溶 性
天然胶类：明胶，阿拉伯胶，海藻酸钠，
壳聚糖等
纤维素类：MC，CMC-Na 聚合物类：PVP，PEG，PVA
水 聚合物类：聚酰胺（尼龙），聚甲基丙酰胺 不 纤维素： EC ，醋酸纤维素，硝酸纤维素 溶 类脂与蜡类：硬及软脂酸，月桂酸，蜂蜡，石蜡等 性 肠溶高分子类：虫胶，玉米朊，CAP 另加着色剂或增塑剂
• 第一节 固体分散物 solid dispersion • 第二节 包合物 inclusion compound • 第三节 微型胶囊（microcapsules）
• 一、概述： • 定义：难溶性药+载体 高度分散体 • （固体混合物，固溶体）
• 固体分散技术系指使药物分散于载体中的技术。 • 由此形成的固体形式的高度分散系统称为固体分散体。 • 可利用不同性质的载体使制剂达到速释、缓释、控释的 目的。
– 改变药物剂型，扩大应用途径
第三节
微型胶囊
microcapsules
一、 概述：
定义：利用天然或合成的高分子材料将 固体或液体药物包裹而成的直径 在1～5000μm封闭的微小胶囊。
特点：
（1）增加药物的稳定性； （2）延长药物的作用时间； （3）防止药物在胃内破坏或对胃的刺激性； （4）掩盖药物的不良嗅味； （5）防止药物的挥发损失； （6）使有些液体药物固体化； （7）减少复方制剂中的配伍禁忌。