基质金属蛋白酶组织抑制因子-1、2在宫颈鳞癌中的表达及意义

基质金属蛋白酶组织抑制因子-1、2在宫颈鳞癌中的表达及意
义
南云泽;刘丽利;林贞花;金仁顺
【摘要】Objective :To investigate the correlation between the expressions of estrogen receptor alpha (ERα) and vascular epithelial growth factor (VEGF) in different histopathological variants in patients of papillary thyroid carcinoma (PTC).Methods: The expressions of ERα and VEGF were examined by SP immunohistochemistry in 59 cases of PTC, 56 cases of thyroid adenoma and 30 cases of normal thyroid tissues. Results : The positive expression rates of ERα were 83.05％, 58.93％and 30.00％ in cases with PTC, thyroid adenoma and normal thyroid tissue respectively. There was significant difference between PTC , adenoma and normal thyroid tissue (x2= 24.516. P ＜ 0.01). The positive expression rates of VEGF were 64.41％,39.29％ and 0 in cases with PTC, thyroid adenoma and normal thyroid tissues respectively. There was significant difference between PTC , adenoma and normal thyroid tissues (x2 = 34.187, P ＜ 0.01). There were higher rates of positive expression in ERα and VE GF in PTC with lymph node metastasis, but lower rates of them in PTC without lymph node metastasis. The ERαexpression was positively correlated with the VEGF expression in PTC (rs = 0.514, P = 0.033). Conclusion : The ERα may stimulate proliferation and promote differentiation of the thyroid epithelial cells. The up regulation of ERα may involve in the angiogenesis and development of PTC.%目的:探讨基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)-1和
TIMP-2在宫颈鳞癌组织中的表达及其与宫颈癌临床病理特征的关系.方法:采用免疫组织化学MaxvisionTM法,检测46例宫颈鳞癌,34例宫颈原位癌(CINⅢ)和20例正常宫颈上皮(NCE)组织中TIMP-1、TIMP-2的表达,分析其表达与宫颈鳞癌的临床分期、病理类型及有无淋巴结转移的关系.结果:宫颈鳞癌、原位癌和正常宫颈上皮中TIMP-1的阳性表达率分别为54.3%(25/46)、73.5%(25/34)和
20.0%(4/20).TIMP-2为60.9%(28/46)、50.0%(17/34)和20.0%(4/20).TIMP-1和TIMP-2蛋白阳性表达率在鳞癌组及原位癌组明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01);在不同的临床分期和病理类型宫颈鳞癌患者中,TIMP-1和TIMP-2的阳性表达率差异无统计学意义(P>0.05);TIMP-2在宫颈鳞癌无淋巴结转移患者的阳性表达率较有转移患者高(P<0.05),而TIMP-1未发现此现象.结论:TIMP-1和TIMP-2在子宫颈鳞癌浸润和转移中起重要的作用.
【期刊名称】《天津医药》
【年(卷),期】2011(039)002
【总页数】3页(P105-107)
【关键词】宫颈肿瘤;癌,鳞状细胞;金属蛋白酶1组织抑制剂;金属蛋白酶2组织抑制剂;免疫组织化学肿瘤转移
【作者】南云泽;刘丽利;林贞花;金仁顺
【作者单位】133000,吉林延吉,延边大学附属医院妇产科;江苏省扬州市妇幼保健院妇产科;延边大学医学院病理学教研部;133000,吉林延吉,延边大学附属医院妇产科
【正文语种】中文
宫颈癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一，全球范围内宫颈癌的发病率虽有下降趋势，但仍是恶性肿瘤造成妇女死亡的第二位因素。

肿瘤细胞侵袭和转移是宫颈癌患者死亡的根本原因。

控制肿瘤的侵袭和转移是当前研究的重点。

基质金属蛋白酶(MMPs)可降解细胞外基质和基底膜，是与肿瘤侵袭、转移关系最为密切的一类蛋白水解酶，而MMPs活性又可被基质金属蛋白水解酶组织抑制因子（tis⁃sue inhibitor of matrix metalloproteinase，TIMPs）所抑制。

本文旨在应用免疫组化技术检测TIMP-1和TIMP-2在宫颈鳞癌组织中的表达情况，并探讨其与宫颈癌生物学行为的关系，从而明确其在肿瘤侵袭转移过程中的作用。

1 资料与方法
1.1 一般资料标本选自2001年7月—2009年7月我院妇产科住院手术切除的组织，其中宫颈鳞癌标本（鳞癌组）46例，年龄22～59岁，平均年龄
（42.89±7.16）岁，临床分期采用国际妇产科联盟（FIGO）2000年修订的标准[1]。

宫颈原位癌标本（原位癌组）34例，年龄25～64岁，平均年龄
（38.97±8.09）岁。

选取20例同期因子宫肌瘤行子宫切除的正常宫颈标本作为
对照组，年龄25～64岁，平均年龄（40.25±8.90）岁。

全部病例在术前均未接
受放疗、化疗，临床及病理资料完整。

3组间年龄比较差异无统计学意义
（F=2.56,P＞0.05）。

1.2 主要试剂兔抗人TIMP-1免疫组化多克隆抗体（40282Ra），兔抗人TIMP-2免疫组化多克隆抗体（40283Ra），即用型快捷免疫组化MaxvisionTM试剂盒（鼠/兔），DAB显色试剂盒，均购自福州迈新生物技术有限公司。

1.3 染色方法所有标本均经10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，4 μm厚连
续切片，并行常规HE染色经病理科专家阅片复诊。

免疫组织化学MaxvisionTM
法严格按试剂盒说明书进行，DAB显色，苏木素复染，封片后用光学显微镜观察。

同时设置阴性对照（用PBS代替一抗），阳性对照用已知阳性片。

1.4 结果判定标准 TIMP-1、TIMP-2蛋白阳性信号呈棕黄色颗粒样，位于细胞质内。

观察全片，按阳性细胞所占百分比及着色程度进行结果判定[2]。

按阳性细胞
比例判定：阳性细胞≤10%1分，10%～50%2分，＞50%3分；按染色程度判定：阴性为0分，淡黄色1分，中度黄色2分，棕黄色3分。

按阳性细胞得分×染色
程度得分计总分，总分＜3为阴性，≥3为阳性。

1.5 统计学处理采用SPSS 17.0统计软件，计数资料比较采用χ2检验，以P＜
0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 宫颈病变组织中TIMP-1和TIMP-2蛋白的表达 TIMP-1和TIMP-2蛋白在原位癌组及鳞癌组的阳性表达率均较高，与对照组比较差异均有统计学意义（P＜
0.05），但鳞癌组与原位癌组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1，图
1～6。

2.2 TIMP-1和TIMP-2蛋白的表达与子宫颈鳞癌临床病理特征的关系不同临床分期和病理类型的患者TIMP-1和TIMP-2蛋白的阳性表达率差异无统计学意义（P ＞0.05），有无淋巴结转移的患者TIMP-2阳性表达率差异有统计学意义（P＜
0.05），见表2。

表1 TIMP-1及TIMP-2在不同宫颈组织中的阳性表达例（%）＊P＜0.05，＊＊P ＜0.01组别 n TIMP-1 统计学处理组比χ2 TIMP-2 统计学处理组比χ2鳞癌组（1）原位癌组（2）对照组（3）46 34 20（1）∶（2）（1）∶（3）（2）∶（3）3.069 6.676＊14.513＊＊（1）∶（2）（1）∶（3）（2）∶（3）0.939 9.322
＊＊4.769＊χ2 25（54.3）25（73.5）4（20.0）14.530＊＊28（60.9）17（50.0）4（20.0）9.338＊＊
图1 宫颈鳞癌TIMP-1（MaxvisionTM×100）
图2 宫颈鳞癌TIMP-2(MaxvisionTM×100)
图3 宫颈原位癌TIMP-1(Maxvisio nTM×100)
图4 宫颈原位癌TIMP-2(MaxvisionTM×100)
图5 正常宫颈上皮TIMP-1(MaxvisionTM×100)
图6 正常宫颈上皮TIMP-2(MaxvisionTM×100)
表2 宫颈鳞癌TIMP-1及TIMP-2的免疫组化结果＊P＜0.05临床病理特征nTIMP-1 χ2 TIMP-2 χ2临床分期19＜0.0010.046病理类型Ⅰ期Ⅱ期角化型非角化型大细胞非角化型小细胞671 21 7 10 35 11 16 17 13 19 27 0881 7
1.1320.848淋巴结转移有无1.955 998 2 04.785＊
3 讨论
浸润和转移是恶性肿瘤的典型特征，是导致肿瘤患者死亡的主要原因。

肿瘤的浸润与转移是一个动态的、复杂的、多步骤的过程，其中细胞外基质的降解是肿瘤浸润正常组织及开始转移的基本途径，基质金属蛋白酶为降解细胞外基质的一组最重要的酶，该过程对肿瘤细胞的浸润以及相继发生的转移较为重要。

而其中与妇科恶性肿瘤关系较为密切的为MMP-2和MMP-9，同时MMPs活性又受到其抑制剂的调节，MMP-2、MMP-9的特异性组织抑制剂分别为TIMP-2和TIMP-1[3]。

有研究表明，对MMPs的适当抑制和调控可以对肿瘤细胞的侵袭和转移进行控制，阻断肿瘤血管的生成，从而阻断肿瘤的生长和发展[4]。

本研究表明，TIMP-1和TIMP-2蛋白在鳞癌组和原位癌组的阳性表达率均高于对照组，这表明在细胞发生癌变过程中TIMP-1、2起着重要的作用。

但鳞癌组与原位癌组比较差异无统计学意义，可推测在子宫颈鳞癌的发展过程中TIMP-1、2的表达是一早期事件。

宫颈癌的转移方式主要是淋巴道转移，临床上也是以有无淋巴结的转移来判断预后和指导临床治疗。

有无淋巴结转移的宫颈鳞癌患者TIMP-2阳性表达率差异有统计学意义，提示TIMP-2在宫颈鳞癌的肿瘤细胞的浸润和转移中起抑制作用。

在宫颈
鳞癌中TIMP-1的阳性表达率较原位癌组低，但有无淋巴结转移的宫颈鳞癌患者TIMP-1阳性表达率差异无统计学意义。

据此推测，TIMP-1对于肿瘤细胞的浸润
和转移是一双向调节因子。

有报道，TIMP的超表达与恶性肿瘤的侵袭转移行为呈正相关[5]。

也有研究表明TIMP-1对肿瘤的侵袭既有保护作用又有抑制作用，这
依赖于肿瘤的TIMP-1的基因型而不是宿主本身[6]。

在以后的研究中，笔者要对
其进行深入研究，从而进一步确定TIMP-1是否能够作为治疗肿瘤的药物用于临床。

参考文献
【相关文献】
[1]乐杰.妇产科学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2008：265-266.
[2]杜华贞，张延新，李维山，等.KISS-l与TIMP-1在胃癌中的表达及临床病理意义[J].临床与实验
病理学杂志，2008，24(3)：374-376.
[3]Cruz-Munoz W,Khokha R.The role of tissue inhibitors of metallo⁃proteinases in tumorigenesis and metastasis[J].Crit Rev Clin Lab Sci,2008,45(3):291-338.
[4]Raffetto JD,Khalil RA.Matrix metalloproteinases in venous tissue remodeling and varicose vein formation[J].Curr Vasc Pharmacol, 2008,6(3):158-172.
[5]Murphy PM.Chemokines and the molecular basis of cancer metasta⁃sis[J].N Engl J Med,2001,345(11):833-835.
[6]Soloway PD,Alexander CM,Werb Z,et al.Targeted mutagenesis of Timp-1 reveals that lung tumor invasion is influenced by Timp-1 genotype of the tumor but not by that of the host[J].Oncogene, 1996,13(11):2307-2314.。