有机合成中的氨基保护及应用_综述_

NHCHO
RCHCO22t2Bu
HCOOH ,DCC ,Py 0 ℃,4h
RCHCO22t2Bu
(2)
NH2
NHCHO
(87 %～90 %)
以此法制备丁基氨基酸酯的 N2甲酰衍生物时 ,外消旋化的程度最低〔7〕。
R CH CO2R + [ HCO2 H + EtN C N (CH2) 3NMe2HCl
外 , Dts (dithiasuccinoyl) 也是一种双酰保护基 , 对于弱碱及强碱条件均稳定 ( 例如
HBr2HOAc , 6mol/ L HCl 加热 NaHCO32H2O 等 , 但它可被 NaOH2H2O 裂解) , 可用硫醇加 以还原裂解 。因此 , 若对酸敏感或对光敏感的保护基同时存在 , 则有完全不同的脱除
(1)
O
[36 ]
R - NH2 + 酞酐 CHCl3/ 70 ℃, 4h
C
θ
N- R
(2)
C
O R - NH2 核苷
R - NH2 + O - (CH3OOC) C6H4COOl
Et3N/ THF 0 ℃, 2h
同上[37 ]
(3)
R - NH2 = 氨基酸
O
[38 ]
R - NH2 +
N-
(CO2 Et)
(4)
TMEDA = Me2N(CH2) 2NMe2
胞嘧啶核苷 + RCO2C6H4 —P —NO
HOBT/ DMF 25 ℃, 18～24h
R1R2NCOPh
〔34〕
(5)
(85 %～98 %)
R = Ph ; CH3 ; HOBT = 12羟基苯并三氮唑
胞嘧啶核苷在温和条件下与活泼的酯以及催化量的 HOBT 发生选择性的 —NH 保
NH2 1 - 羟基苯并三氮唑 HO 25 ℃,18～24h
NHCOR 〔20〕
(3)
(85 %～98 %)
衍生物
R = CH3 ,Ph
乙酰基的一个新用途是使烷基反应发生在含氮杂环本来不够活泼的位置上 。
N N NH
Me
N
N BF4
Me3OBF4
NaOH
N N - COCH3
N N - COCH3
合成的磷酸化反应中 ,胞嘧啶 、腺嘌呤和鸟嘌呤中的氨基是分别由对甲氧苯酰基 、苯酰 基和异丁酰或 22甲基丁酰基予以保护的 ,这些保护基是通过氨解脱除的〔3〕。另外 ,伯胺
能以酰胺的形式加以保护 ,这就防止了活化的 N2乙酰氨基酸经过内酯中间体发生外消
旋化 。
111 甲酰衍生物
胺类化合物很容易进行甲酰化反应 ,常常仅用胺和 98 %的甲酸制备 。甲酸乙酸酐
0℃ 15min
( HCO ) 2O ]
NH2 HX
N - 甲基吗啉 5 ℃,20h
R CH CO2R 〔8〕
(3)
NHCHO (65 % ～ 96 %)
CH2 (CO2R) 2
NaNO2 HOAc
HON
C(CO2R) 2
Zn/ HCO2H
HCONHCH(CO2R) 2 〔9〕
(4)
R Me ,Et
也是一个有用的甲酰化试剂 。对于某些容易发生消旋化的氨基酸可用甲酸和 N ,N′2双
环己基碳二亚胺 (DCC) 在 0 ℃时进行甲酰化反应〔4〕,也可用酯类进行氨解〔5〕。
RCHCO-
98 % HCO2H ,Ac2O
25 ℃,1h ,78 %～90 %
RCHCO-
(1)
NH2 此甲酰胺对于酯基的皂化条件相当稳定〔6〕。
CH2OAc O OAc
OAc
OAc NHCOCH3
CH2OH
O
O
OH
N
CH2OAc O
OAc Br
OAc NHCOCH3 H
N O 〔24〕
N
OAc NHCOCH3
H
N
O
NH3/ MeOH 5 日 ,室温
CH3
(5)
OH
NH2
CH3
第 1 期 高旭红等 :有机合成中的氨基保护及应用 (综述)
79
在甾体 、苷类合成中也有一些应用三氟乙酰基的重要实例 ,它既可以保护甾体上的 氨基〔25〕,也可以保护糖上的氨基〔26〕。
R1R2NH + CF3CO2 Et
Et3N/ CH3OH 25 ℃,15～45h
R1R2NCOCF3 〔27〕
(75 %～95 %) (6)
18 - 冠 Et3N
6
R1R2NCOPh
(94 %)
〔31〕
(2)
R1R2NH + PhCOCN
Et3N 25 ℃
R1R2NCOPh (收率定量) 〔32〕
(3)
R1R2H = 核苷
R1R2NH + PhCOCF (CF3) 2
TMEDA 25 ℃,30min
R1R2NCOPh (高收率) 〔33〕
用乙酰基保护氨基比用其他保护基要多 。由于它比甲酰基更稳定 ,因此 ,在进行亲
电取代 、硝化 、卤代等反应时常选择乙酰基来保护芳香胺 。乙酰胺丙二酸酯也可用于合
成α2氨基酸 ,但在脱乙酰基时所需的酸或碱性条件 ,可使分子内其他部位受影响 。在脱
去氨基糖上的乙酰基时 ,也可用肼解反应代替碱性水溶液 。
成法 , 不过 , 现对此法已做了许多改进 。
为了保护一级胺 , 可将胺和丁二酸酐或邻苯二甲酸酐在 150～200 ℃共热 , 引进丁
二酰基或邻苯二甲酰基 , 在不太强烈的条件下形成非环的单酰胺 (酰胺酸) , 用混合
的脱水剂 , 如乙酰氯或亚硫酰氯处理时 , 通常可转化成环状酰胺 。另外 , 也可将胺与
NH2
NHCHO
NHCHO
NH2
HCO2H ,1h
SO2Cl2
NH3H2O
θ
100～110 ℃
θ
θ
95～100 ℃
θ
(5)
SO2Cl
SO2NH2
甲酰基的脱除也有很多方法 ,氧化或还原法脱酰反应均可被采用 。N2甲酰衍生物用
15 %过氧化氢水溶液处理 ,可以顺利地进行氧化脱解〔12〕。用氢化钠在二甲氧基乙烷中
外〔29〕,其它都是用酸或碱水解脱除 。用苯甲酰类作保护基 ,一般不及用甲酰 、乙酰保护
方便 ,除非是苯甲酰类对水解稳定 ,而其某些优越之处在于核苷酸类保护基上的应用 。
R1R2NH + PhCOCl Py ,0 ℃ R1R2NCOPh (高收率) 〔30〕
(1)
RNH + R1R2NH + PhCOCl
RNH2
+
R1R2NH +
(CF3CO) 2O
18 - 冠 -
Et3N
6
R1R2NCOCF3 〔28〕
(7)
113 苯甲酰基及有关衍生物
胺的苯甲酰化和取代苯甲酰衍生物常用酰氨 Schotten - Baumann 反应制备 ,用焦亚
磷酸四乙基酯进行混合酸酐法也可得到非常好的结果 。除了一篇报道用电解脱除
CH3CO2C6H5/ DMF 25 ℃,2 ～ 12h
HO (CH2) nNHCOCH3 〔18〕
HO (CH2) nNH2 —
(78 % ～ 91 %) (1)
CH3CO2C6H5/ Et3N 80 ℃,1 ～ 3h
CH3CO2 (CH2) nNHCOCH3
(75 %～87 %)
RNH2 + R1R2NH + (CH3CO) 2O
18 - 冠 - 6 Et3N
R1R2NCOCH3〔19〕 (2)
(98 %)
伯胺与 182冠26 形成络合物可使仲胺被选择性地加以酰化 。
HO 胞嘧啶核苷
RCO2C6H4 - P - NO2/ DMF
提要 氨基是一个活性大 、易被氧化的基团 ,在有机合成中需要用易于脱去的基团进行 保护 。综述了常用的氨基保护方法和保护基 ,并列举了大量实例说明其在有机合成中的应 用。
关键词 有机合成 氨基 氨基保护 中图分类号 O61213
胺类化合物对氧化和取代等反应都很敏感 ,为了使分子其它部位进行反应时氨基 保持不变 ,通常需要用易于脱去的基团对氨基进行保护 。例如 ,在肽和蛋白质的合成中 常用氨基甲酸酯法保护氨基 , 而在生物碱及核苷酸的合成中用酰胺法保护含氮碱 基〔1 ,2〕。化学家们在肽的合成领域内 ,对已知保护基的相对优劣进行了比较并在继续寻 找更有效的新保护基 。除了肽的合成外 ,这些保护基在其它方面也有很多重要应用 。 下面介绍保护氨基的一些主要方法和基团 。
为了保护氨基 ,已经制备了很多 N2酰基衍生物 ,上述的简单酰胺最常用 ,卤代乙酰 基衍生物也常用 。这些化合物对于温和的酸水解反应的活性随取代程度的增加而增
Ξ 收稿日期 :1998209214
第 1 期 高旭红等 :有机合成中的氨基保护及应用 (综述)
77
加 :乙酰基 < 氯代乙酰基 < 二氯乙酰基 < 三氯乙酰基 < 三氟乙酰基〔2〕。此外 ,在核苷酸
第 3 卷 第 1 期 1999 年 3 月
Journal石of河S子hih大ez学i U学ni报ver(s自ity然( N科at学ur版al )Science)
VMola13r1 1N99o911
有机合成中的氨基保护及应用 (综述) Ξ
高旭红 李炳奇
(石河子大学师范学院化学系 ,石河子 ,832003)
酞酰亚胺
Na2CO3 水溶液 25 ℃, 10～15min
C
θ
N- R
(4)
C
O
R - NH2 = 氨基酸
(85 %～95 %)
用酸加热的方法水解邻苯二甲酰类衍生物 , 或先用碱后用酸分两步进行水解 , 这
样反应条件可以不必太剧烈 , 而肼解法比这两种方法都好 , 因为其所需的反应条件可
以更温和 , 甚至有时可以在室温下进行 , 得到 2 , 32二氮杂萘21 , 42双酮的铵盐 。此
1 形成酰胺法
将胺变成取代酰胺是一个简便而应用非常广泛的氨基保护法 。单酰基往往足以保 护一级胺的氨基 ,使其在氧化 、烷基化等反应中保持不变 ,但更完全的保护则是与二元 酸形成的环状双酰化衍生物 。常用的简单酰胺类化合物其稳定性大小顺序为甲酰基 < 乙酰基 < 苯甲酰基 。
酰胺易于从胺和酰氯或酸酐制备 ,并且比较稳定 ,传统上是通过在强酸性或碱性溶 液中加热来实现保护基的脱除 。由于若干基质 ,包括肽类 、核苷酸和氨基糖 ,对这类脱 除条件不稳定 ,故又研究出了一些其他脱除方法 ,其中有甲酰衍生物的还原法 ,甲酰基 以及 32(对羟苯基) 丙酰基衍生物的氧化法 ,苯酰基和 32(对羟苯基) 丙酰基衍生物的电 解法 ,卤代酰基 、乙酰代乙酰基以及邻硝基 、氨基 、偶氮基或苄基衍生物等“辅助脱除 法”,等等 。
护作用 。
114 环状酰亚胺衍生物
环状酰亚胺衍生物非常稳定 , 很宜用于保护一级胺和氨 , 但非环状的酰亚胺已证
明过分活泼而不宜用作保护基 。在环状酰亚胺衍生物中 , 琥珀酰胺衍生物的应用较有
限 , 仅用于青霉素的合成和芳香胺的硝化 。现最受重视的还是邻苯二甲酰亚胺 , 用邻
苯二甲酰亚胺的钾盐进行烷基化以制备纯的一级胺 , 是应用已久的著名的 Gabriel 氏合
酸酐在苯或甲苯中与三乙胺回流 , 反应过程中生成的水用共沸蒸馏除去 。
80 石河子大学学报 (自然科学版) 第 3 卷
NH2
θ
CH2 CO O
CH2 CO
NHCOCH2CH2COOH
θ
MeCOCl 回流 5min
CO CH2 [35 ]
N
θ
CO CH2
回流可以代替用酸或碱水解去除酰基〔13〕。
112 乙酰基及其衍生物
胺类化合物的乙酰化或取代乙酰衍生物是用酰氯 、酸酐进行酰化或在二环 己 基 碳
78 石河子大学学报 (自然科学版) 第 3 卷
二亚胺 (DCC) 或焦亚磷酸四乙基酯存在下 ,直接与酸综合加以制备〔14〕,有时也可用酯或 硫酯氨解的方法 ; 制备乙酰胺另一好的方法是用胺和乙烯酮〔15〕或异丙烯乙酸酯〔16〕反 应 。如果用双烯酮〔17〕反应 ,则得到的是乙酰乙酰基衍生物 。
甲酰胺类是相当稳定的化合物 ,因此广泛应用于肽的合成 。制备α2氨基酸的一个
重要的常用方法是丙二酸酯经亚硝化 、还原并甲酰化 ,再将所得 N2甲酰酯进行烷基化便
可得到〔10〕。芳香胺在进行硝化反应时是采用甲酰基保护 ,并且在磺胺合成中用甲酰基
保护比用其他酰基有明显的优点 ,因为它易于引入和消去〔11〕。
Me N N N 〔21〕(4)
近年来用卤代乙酰基尤其是三氟乙酰基保护 N —H 键越来越得到重视 ,这个保护基 可在温和的碱性条件下水解去掉 ,如用氨水 、碱性离子交换树脂等〔22〕,肽类上的三氯乙 酰或三氟乙酰均可用硼氢化钠还原去掉〔23〕。三氟乙酰基不仅用于肽的合成 ,而且也用
于氨基糖类的保护 。