药物化学二PPT课件
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3
北京回龙观医院张培琰教授提出 六大抑郁要素
• 理想太远 • 责任太重 • 本领太少 • 落差太大 • 日子太闷 • 身体太脆
4
抑郁症的表现
–情绪异常低落 –强烈的自杀倾向 –自主神经或躯体性伴随症状
5
控制抑郁的方法
• 听音乐和跳舞； • 瑜珈、太极拳和气功 • 营养和饮食： • 避免饮酒、零食、糖和咖啡因
6
抑郁症的机制
• 可能与脑内神经递质
浓度的降低有关
HO
– 去甲肾上腺素（NE） – 5-羟色胺（5-HT） HO
HO
OH NH2
NH2
N H
7
5羟色胺系统的示意图
8
抑郁症时5羟色胺系统的平衡可能发生了问题
9
药物
10
抑郁症的分类
• 一、继发性 • 二、内源性 • 三、双相性
11
抗抑郁药分类
H N1
O
4
3
N
O
O OH
H
N H
N HN
O
N
H
O
H
N
H
Br
溴隐亭bromocriptine
47
二、抗阿尔茨海默病药物 anti-Alzheimer disease agents
• 阿尔茨海默病又称原发性老年痴呆症；AD • 特点： • 与年龄高度相关 • 认知障碍 • 记忆力下降 • 智力丧失 • 视力、运动良好
54
习题
• 盐酸氟西汀属于哪一类抗抑郁药？ A 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 B 单胺氧化酶抑制剂 C 5-羟色胺再摄取抑制剂 D 5-羟色胺受体抑制剂 E 阿片受体抑制剂
55
• 为什么盐酸丙米嗪比较稳定？ • 盐酸丙米嗪与硝酸反应生成（）色？ • 被称为抗抑郁五朵金花的5-羟色胺
再摄取抑制剂为哪几个药物？
• 2. 选择性强，与三环类抗抑郁药相比，疗效 相当，但较少抗M胆碱受体的副作用和较少 心脏毒性。
• 3. S异构体活性较强，临床用外消旋体。 • 4. 口服吸收良好，生物利用度达100%，半
衰期70h，是长效的口服药。
24
其他SSRI抑郁药
H N
Cl Cl
F
sertraline
NC
O
O
O
NH
O N
N N
N N
37
（三）体内代谢
N N
OH N
N
N
N O
N
NH
地昔帕明
OH N
活性
NH
OGlu N
尿
N
2-羟丙咪嗪葡萄糖酸结合物
OGlu N
NH
38
2-羟去甲丙咪嗪葡萄糖酸结合物
（四）丙咪嗪的合成
以亚氨基联苄为原料，经烷基化，成盐制得。
N H 苄
1. LiNH2
2. Cl
N
HCl N
N
. HCl N
（二）合成路线
以苯乙酮出发，经mannich反应；还原、缩 合、成盐制得。
O
O
OH
HCHO
N
H2/Pd/C
N
H
H
CH3NH2/HCl
CF3
Cl
H N
O
HCl
H N
O HCl
23
CF3
CF3
（三）药理作用及特点
• 1. 选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂，可提高 5-羟色胺在突触间的浓度，改善病人的情绪。
20
销售额
• 1988年，1亿美元； • 1989年，3.6亿美元，并进入当年全球30
个最畅销药物行列； • 1999年，26.13亿美元（顶峰）； • 2000年，25亿美元（受到其他抗抑郁新药
的冲击）。 • 此后5年内，销售额始终保持在22亿～23
亿美元之间，排全球30个最畅销药物行列。
21
22
34
结构特征
• 三环类：二苯并氮杂卓（二苄亚胺）类 化合物。
S
Cl
N
HCl N
N N
HCl
35
（二）性质
• 1.白色或类白色结晶
性粉末，遇光渐变色。
• 2.加硝酸显深蓝色，
N
HC
可用于鉴别。
N
36
2、稳定性：通常情况稳定，加速试验降解。
N NH
N N
+
N N
N N
HO
N N
N N
O
N N
N H OH
F
paroxetine
citalopram
25
H N
Cl
Cl
• 1990年在英国上市，1996年进入中国市场， • 2000年全球舍曲林的销售额为21.40亿美元，
2001年为23.66 亿美元，2002年达27.42亿美 元，进入全球十强榜。 • 2006年6月，专利保护到期。
26
O
O
O
F
NH
化学名：N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯 氧基)丙胺盐酸盐。又名百忧解。
19
关于百忧解
• 美国礼来公司首个SSRIs--氟西汀 （fluoxetine，百忧解，Prozac）；
• 1987年在美国上市。1995年，氟西汀以商 品名“百忧解”进入中国市场。
• 氟西汀的问世，在当时被誉为世界药物开 发史上的一个里程碑。
N
Cl
N
氯米帕明
Clomipramine
N
N H
普罗替林 Protriptyline
O
N
多塞平 Doxepin
N N
N OH
奥匹哌醇
Opipranol
N
N H
地昔帕明 Desipramine
S
N
度硫平
41
Dosulepin
第六节 神经退行性疾病治疗药物 drug for neurdegeneration disease
17
选择性5-HT重摄取抑制剂
• SSRI为第二代抗抑郁药。
• SSRI作用特点： • 选择性强，副作用低于去甲肾上腺素重摄
取抑制剂。对中枢的NE和多巴胺的摄取无 影响，应用广泛。
18
代表药物
盐酸氟西汀 Fluoxetine hydrochloride
（一）结构与命名
F F
O3
H N
*1
HCl
F
• 去甲肾上腺素重摄取抑制剂＊ ＊ • 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂＊ ＊ • 单胺氧化酶抑制剂 • 其他
12
一、单胺氧化酶抑制剂
• 1. MAO是一种催化体内单胺类递质代谢 失活的酶。
• MAOI可通过抑制NE、肾上腺素、5-HT 等的代谢失活，增加脑内的NE或5-HT的 浓度，达到抗抑郁的作用。
31
• SSRIs类的5个产品被我国精神医学界形象 地称为SSRIs类的“五朵金花”，分别是：
• 氟西汀（百优解）、帕罗西汀（赛乐特）、 舍曲林（左洛复）、氟伏沙明（兰释）以 及西酞普兰（喜普妙）。
• 上市的艾司西酞普兰被喻为“第六朵金 花”,具有较好的市场前景。
32
O
H3C
• 2009年，世界上第一个 褪黑激素受体激动剂抗抑
• 一、抗帕金森病药 • 帕金森病又称震颤麻痹，是一种中枢神
经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性 疾病。 • 症状： • 受累肢体肌肉震颤不止 • 肌肉强直或僵硬 • 运动障碍，伴有知觉、识别、记忆障碍。42
发病机制
• 病变主要位于脑部的黑质、纹状体、黑 质-纹状体多巴胺能神经通路。
• 黑质病变，DA减少，破坏DA和乙酰胆 碱之间的平衡，DA功能减弱，乙酰胆 碱功能亢进。
56
57
2019/12/3
58
28
2019/12/3
29
NC O N
F
• 2002年在国外上市，已获治疗抑郁、惊恐、 焦虑障碍及强迫症等多种适应证，并于 2010年成为全球抗抑郁药市场领导者。
• 临床用于重症抑郁症和广泛性焦虑症的治 疗
30
N
HO O
• 盐酸文拉法辛是美国惠氏制药公司于 1994年开发上市的抗抑郁症新药。
• 2002年进入我国市场（商品名为“怡诺 思”）。
39五作用内源性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症也可用于小儿遗尿40trimipramine普罗替林protriptylinecl41帕金森病又称震颤麻痹是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病
1
2012年
2
第四节 抗抑郁药 Antidepressants
• 随着生活节奏的加快， 人们的压力愈来愈大， 患抑郁症的人愈来愈 多。
N H
郁药阿戈美拉汀在欧盟上
市。
• 阿戈美拉汀是法国施维雅 公司研制的。目前用于成 人抑郁症的治疗。
$95
CH3 O
33
三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂
盐酸丙咪嗪 Imipramine hydrochloride
（一）结构与命名
11 1
1
0
9
N5
HCl
N
化学名：N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二 苯并[b,f ]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐
H ON
NH2
N NH2 H
N
N
13
• 2. 脑内MAO有两种亚型：MAO-A 和MAO-B.
• 认为MAO-A是抗抑郁药的主要靶酶。
Cl
H
N N
N HO
O
O
OO
吗氯贝胺
托洛沙酮
14
代表药物
Hale Waihona Puke • 吗氯贝胺 moclobemide
Cl
H N
N
O
O
• 化学名： 4-氯-N-[2-(4-吗啉基)乙基]苯甲酰胺
HO
HO
NH2
43
1、拟多巴胺药
• 左旋多巴 levodoa
O
HO OH
HO
NH2
化学名：(-)-3-(3,4-二羟基苯基)-L-丙氨酸
44
化学性质
• 1、有一个手性中心，临床用L-左旋体 • 2、易氧化变黄色、直至黑色。 • 3、常与外周脱羧酶抑制剂合用。
45
46
2、多巴胺受体激动剂
• 罗匹尼罗 ropinirole
48
49
50
• 叔胺类乙酰胆碱酯酶抑制剂
MeO
O N
MeO
多奈哌齐
51
占诺美林
NS N
N O
O
吡拉西坦
N O
H2N
H3C
NH2
美金刚
CH3
52
我脑中的橡皮擦
53
小结
• 抗抑郁药
– 盐酸丙咪嗪：结构、性质、合成、 机制；
– 盐酸氟西汀：结构、机制、同类药。
• 神经退行性疾病治疗药物
– 左旋多巴：结构、性质、合成； – 多奈哌齐：结构。
N
主要杂质为亚氨基联苄，可用糠醛显色来作 限量检查。
39
(五)作用
• 本品适用于治疗
– 内源性抑郁症 – 反应性抑郁症 – 更年期抑郁症 – 也可用于小儿遗尿
40
（五）其他去甲肾上腺素重摄取抑制剂
N
丙咪嗪 N Imipramine
N
N
N
N
曲咪帕明 Trimipramine
N
阿米替林 Amitriptyline
15
• 药理作用： • 通过可逆性抑制MAO-A，提高脑内NE、
多巴胺和5-HT的水平，产生抗抑郁作用。 • 药物作用特点：与不可逆MAO比较 • 1.口服吸收快，分布广，抑酶作用快。 • 2.无催眠副作用，在有效治疗量内，发生
“奶酪反应”概率小。
16
二、5-羟色胺重摄取抑制剂（SRI）
• 作用机制：抑制神经细胞对5-HT的重摄取， 提高其在突触间隙的浓度，延长作用时间， 增强5-HT引起的神经递质活性，从而改善 患者的低落情绪，达到治疗目的。
• 帕罗西汀属于四环类抗抑郁药
• 选择性较氟西汀、舍曲林或氯丙咪嗪强。 对胆碱能、组胺或肾上腺能受体的亲合力 低，抗胆碱性、心血管不良反应小于三环 类抗抑郁剂。
• 1991年在英国上市，1992年在美国上市 27
关于帕罗西汀
• “帕罗西汀”在上市的十多年时间为葛兰 素史克赚得116亿美元。
• 2010年，葛兰素史克已经同意支付10亿美 元，了结有关帕罗西汀的800多桩诉讼案。 – 导致儿童天生缺陷。
北京回龙观医院张培琰教授提出 六大抑郁要素
• 理想太远 • 责任太重 • 本领太少 • 落差太大 • 日子太闷 • 身体太脆
4
抑郁症的表现
–情绪异常低落 –强烈的自杀倾向 –自主神经或躯体性伴随症状
5
控制抑郁的方法
• 听音乐和跳舞； • 瑜珈、太极拳和气功 • 营养和饮食： • 避免饮酒、零食、糖和咖啡因
6
抑郁症的机制
• 可能与脑内神经递质
浓度的降低有关
HO
– 去甲肾上腺素（NE） – 5-羟色胺（5-HT） HO
HO
OH NH2
NH2
N H
7
5羟色胺系统的示意图
8
抑郁症时5羟色胺系统的平衡可能发生了问题
9
药物
10
抑郁症的分类
• 一、继发性 • 二、内源性 • 三、双相性
11
抗抑郁药分类
H N1
O
4
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N
O
O OH
H
N H
N HN
O
N
H
O
H
N
H
Br
溴隐亭bromocriptine
47
二、抗阿尔茨海默病药物 anti-Alzheimer disease agents
• 阿尔茨海默病又称原发性老年痴呆症；AD • 特点： • 与年龄高度相关 • 认知障碍 • 记忆力下降 • 智力丧失 • 视力、运动良好
54
习题
• 盐酸氟西汀属于哪一类抗抑郁药？ A 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 B 单胺氧化酶抑制剂 C 5-羟色胺再摄取抑制剂 D 5-羟色胺受体抑制剂 E 阿片受体抑制剂
55
• 为什么盐酸丙米嗪比较稳定？ • 盐酸丙米嗪与硝酸反应生成（）色？ • 被称为抗抑郁五朵金花的5-羟色胺
再摄取抑制剂为哪几个药物？
• 2. 选择性强，与三环类抗抑郁药相比，疗效 相当，但较少抗M胆碱受体的副作用和较少 心脏毒性。
• 3. S异构体活性较强，临床用外消旋体。 • 4. 口服吸收良好，生物利用度达100%，半
衰期70h，是长效的口服药。
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其他SSRI抑郁药
H N
Cl Cl
F
sertraline
NC
O
O
O
NH
O N
N N
N N
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（三）体内代谢
N N
OH N
N
N
N O
N
NH
地昔帕明
OH N
活性
NH
OGlu N
尿
N
2-羟丙咪嗪葡萄糖酸结合物
OGlu N
NH
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2-羟去甲丙咪嗪葡萄糖酸结合物
（四）丙咪嗪的合成
以亚氨基联苄为原料，经烷基化，成盐制得。
N H 苄
1. LiNH2
2. Cl
N
HCl N
N
. HCl N
（二）合成路线
以苯乙酮出发，经mannich反应；还原、缩 合、成盐制得。
O
O
OH
HCHO
N
H2/Pd/C
N
H
H
CH3NH2/HCl
CF3
Cl
H N
O
HCl
H N
O HCl
23
CF3
CF3
（三）药理作用及特点
• 1. 选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂，可提高 5-羟色胺在突触间的浓度，改善病人的情绪。
20
销售额
• 1988年，1亿美元； • 1989年，3.6亿美元，并进入当年全球30
个最畅销药物行列； • 1999年，26.13亿美元（顶峰）； • 2000年，25亿美元（受到其他抗抑郁新药
的冲击）。 • 此后5年内，销售额始终保持在22亿～23
亿美元之间，排全球30个最畅销药物行列。
21
22
34
结构特征
• 三环类：二苯并氮杂卓（二苄亚胺）类 化合物。
S
Cl
N
HCl N
N N
HCl
35
（二）性质
• 1.白色或类白色结晶
性粉末，遇光渐变色。
• 2.加硝酸显深蓝色，
N
HC
可用于鉴别。
N
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2、稳定性：通常情况稳定，加速试验降解。
N NH
N N
+
N N
N N
HO
N N
N N
O
N N
N H OH
F
paroxetine
citalopram
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H N
Cl
Cl
• 1990年在英国上市，1996年进入中国市场， • 2000年全球舍曲林的销售额为21.40亿美元，
2001年为23.66 亿美元，2002年达27.42亿美 元，进入全球十强榜。 • 2006年6月，专利保护到期。
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O
O
O
F
NH
化学名：N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯 氧基)丙胺盐酸盐。又名百忧解。
19
关于百忧解
• 美国礼来公司首个SSRIs--氟西汀 （fluoxetine，百忧解，Prozac）；
• 1987年在美国上市。1995年，氟西汀以商 品名“百忧解”进入中国市场。
• 氟西汀的问世，在当时被誉为世界药物开 发史上的一个里程碑。
N
Cl
N
氯米帕明
Clomipramine
N
N H
普罗替林 Protriptyline
O
N
多塞平 Doxepin
N N
N OH
奥匹哌醇
Opipranol
N
N H
地昔帕明 Desipramine
S
N
度硫平
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Dosulepin
第六节 神经退行性疾病治疗药物 drug for neurdegeneration disease
17
选择性5-HT重摄取抑制剂
• SSRI为第二代抗抑郁药。
• SSRI作用特点： • 选择性强，副作用低于去甲肾上腺素重摄
取抑制剂。对中枢的NE和多巴胺的摄取无 影响，应用广泛。
18
代表药物
盐酸氟西汀 Fluoxetine hydrochloride
（一）结构与命名
F F
O3
H N
*1
HCl
F
• 去甲肾上腺素重摄取抑制剂＊ ＊ • 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂＊ ＊ • 单胺氧化酶抑制剂 • 其他
12
一、单胺氧化酶抑制剂
• 1. MAO是一种催化体内单胺类递质代谢 失活的酶。
• MAOI可通过抑制NE、肾上腺素、5-HT 等的代谢失活，增加脑内的NE或5-HT的 浓度，达到抗抑郁的作用。
31
• SSRIs类的5个产品被我国精神医学界形象 地称为SSRIs类的“五朵金花”，分别是：
• 氟西汀（百优解）、帕罗西汀（赛乐特）、 舍曲林（左洛复）、氟伏沙明（兰释）以 及西酞普兰（喜普妙）。
• 上市的艾司西酞普兰被喻为“第六朵金 花”,具有较好的市场前景。
32
O
H3C
• 2009年，世界上第一个 褪黑激素受体激动剂抗抑
• 一、抗帕金森病药 • 帕金森病又称震颤麻痹，是一种中枢神
经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性 疾病。 • 症状： • 受累肢体肌肉震颤不止 • 肌肉强直或僵硬 • 运动障碍，伴有知觉、识别、记忆障碍。42
发病机制
• 病变主要位于脑部的黑质、纹状体、黑 质-纹状体多巴胺能神经通路。
• 黑质病变，DA减少，破坏DA和乙酰胆 碱之间的平衡，DA功能减弱，乙酰胆 碱功能亢进。
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2019/12/3
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2019/12/3
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NC O N
F
• 2002年在国外上市，已获治疗抑郁、惊恐、 焦虑障碍及强迫症等多种适应证，并于 2010年成为全球抗抑郁药市场领导者。
• 临床用于重症抑郁症和广泛性焦虑症的治 疗
30
N
HO O
• 盐酸文拉法辛是美国惠氏制药公司于 1994年开发上市的抗抑郁症新药。
• 2002年进入我国市场（商品名为“怡诺 思”）。
39五作用内源性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症也可用于小儿遗尿40trimipramine普罗替林protriptylinecl41帕金森病又称震颤麻痹是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病
1
2012年
2
第四节 抗抑郁药 Antidepressants
• 随着生活节奏的加快， 人们的压力愈来愈大， 患抑郁症的人愈来愈 多。
N H
郁药阿戈美拉汀在欧盟上
市。
• 阿戈美拉汀是法国施维雅 公司研制的。目前用于成 人抑郁症的治疗。
$95
CH3 O
33
三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂
盐酸丙咪嗪 Imipramine hydrochloride
（一）结构与命名
11 1
1
0
9
N5
HCl
N
化学名：N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二 苯并[b,f ]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐
H ON
NH2
N NH2 H
N
N
13
• 2. 脑内MAO有两种亚型：MAO-A 和MAO-B.
• 认为MAO-A是抗抑郁药的主要靶酶。
Cl
H
N N
N HO
O
O
OO
吗氯贝胺
托洛沙酮
14
代表药物
Hale Waihona Puke • 吗氯贝胺 moclobemide
Cl
H N
N
O
O
• 化学名： 4-氯-N-[2-(4-吗啉基)乙基]苯甲酰胺
HO
HO
NH2
43
1、拟多巴胺药
• 左旋多巴 levodoa
O
HO OH
HO
NH2
化学名：(-)-3-(3,4-二羟基苯基)-L-丙氨酸
44
化学性质
• 1、有一个手性中心，临床用L-左旋体 • 2、易氧化变黄色、直至黑色。 • 3、常与外周脱羧酶抑制剂合用。
45
46
2、多巴胺受体激动剂
• 罗匹尼罗 ropinirole
48
49
50
• 叔胺类乙酰胆碱酯酶抑制剂
MeO
O N
MeO
多奈哌齐
51
占诺美林
NS N
N O
O
吡拉西坦
N O
H2N
H3C
NH2
美金刚
CH3
52
我脑中的橡皮擦
53
小结
• 抗抑郁药
– 盐酸丙咪嗪：结构、性质、合成、 机制；
– 盐酸氟西汀：结构、机制、同类药。
• 神经退行性疾病治疗药物
– 左旋多巴：结构、性质、合成； – 多奈哌齐：结构。
N
主要杂质为亚氨基联苄，可用糠醛显色来作 限量检查。
39
(五)作用
• 本品适用于治疗
– 内源性抑郁症 – 反应性抑郁症 – 更年期抑郁症 – 也可用于小儿遗尿
40
（五）其他去甲肾上腺素重摄取抑制剂
N
丙咪嗪 N Imipramine
N
N
N
N
曲咪帕明 Trimipramine
N
阿米替林 Amitriptyline
15
• 药理作用： • 通过可逆性抑制MAO-A，提高脑内NE、
多巴胺和5-HT的水平，产生抗抑郁作用。 • 药物作用特点：与不可逆MAO比较 • 1.口服吸收快，分布广，抑酶作用快。 • 2.无催眠副作用，在有效治疗量内，发生
“奶酪反应”概率小。
16
二、5-羟色胺重摄取抑制剂（SRI）
• 作用机制：抑制神经细胞对5-HT的重摄取， 提高其在突触间隙的浓度，延长作用时间， 增强5-HT引起的神经递质活性，从而改善 患者的低落情绪，达到治疗目的。
• 帕罗西汀属于四环类抗抑郁药
• 选择性较氟西汀、舍曲林或氯丙咪嗪强。 对胆碱能、组胺或肾上腺能受体的亲合力 低，抗胆碱性、心血管不良反应小于三环 类抗抑郁剂。
• 1991年在英国上市，1992年在美国上市 27
关于帕罗西汀
• “帕罗西汀”在上市的十多年时间为葛兰 素史克赚得116亿美元。
• 2010年，葛兰素史克已经同意支付10亿美 元，了结有关帕罗西汀的800多桩诉讼案。 – 导致儿童天生缺陷。