清洁验证

——辅料
——溶剂
——清洁剂
——微生物
清洁验证的必要性
符合GMP 要求 降低药物 交叉污染 及微生物 污染的风 险
提高企业 经济效益
延长系统 或设备的 使用寿命
保证用药 安全
清洁验证目的

确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受 到污染和交叉污染 同时，通过清洁验证

——评估确定设备使用完毕至清洁的最长时间 ——评估确定已清洁设备至下次使用可保留的时间
——最终确认按照SOP中清洁的频率和清洁方法，是可以重现 验证的结果的
清洁验证的实质：
A\B产品选择 可接受标准
其中A、B产品可从毒 性、溶解性、已知清 洗难度、颜色与气味 等方面，在已知共用 设备生产产品中筛选 出
可接受标准根据A、B 产品的生产批量、设 备共用面积、日治疗 剂量等计算得到
1 2
一、清洁验证的对象

清洁验证针对的是与指定产品直接接触设备的清洁程序
——多品种共用
——单品种 专用生产线 （单台）设备 ——多品种多剂型 共用部分生产线
——单品种专
CV中 设备与产品情形
——多品种单
用生产设备
一生产线
二、清洗方法采用的方式、设备拆卸程度
1.手工清洗
清洗 方式
2.自动清洗 3.半手工半自动清洗 完全 拆卸
淋 洗 液 取 样 方 法 的 验 证 说 明
A
B
C
通常淋洗法限度检 查不需做回收率验 证； 定量检查应做回收 率验证，可以利用 淋洗溶剂冲洗已知 量（在限度附近） 的分析物确定回收 率，回收率通常应 不低于95%。
6.总有机碳限度≤ 10ppm
清洁可接受标准的确认（例）
品名 速效止泻 胶囊 MTDD B Uw S Dd A共用 Ld（μg /cm2） 2 cm （mg） （kg） （g） 备注 清洗前 产品
108 ／
／ 603
／ 0.3
／
／
／
清脑降压 片
碳酸氢钠 片 感冒止咳 颗粒 小儿感冒 颗粒
／
813
0.5
清洁验证取样点的选择

3. 擦拭棒通常采用聚合编织物制成，用它取样后不会 掉落纤维，且系惰性材料（译注：不吸附或萃取物质、 无反应活性）。 4. 一般情况下，在设备完全干燥并经目检合格后，即 可在选定的擦拭位置取表面样。 5.一般的擦拭操作：20次横向擦拭，然后翻转一下， 再作20次纵向擦拭。将擦拭棒浸泡在适当的溶剂中保 存，以便测试。


清洁验证取样方法说明

淋洗液冲洗取样： 1. 通常淋洗法限度检查不需做回收率验证；定量检查应 做回收率验证，可以利用淋洗溶剂冲洗已知量（在限度 附近）的分析物确定回收率，回收率通常应不低于 95% 。 2. 淋洗的取样方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择 淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分 别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清 洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。
考虑 因素
3.已知难于清洗，如对 设备表面材质有一定 附着力
4.包含色料、芳香剂 或矫味剂的产品
最难清洗物质A选择（例）
产品
名称 A B C D
当生产线每新增一个品种时， 已知的清洗 颜色 均需重新评估该生产线生产 毒性LD50 溶解性 问题 香味与味道 的最难清洗产品是否变化。 ——若有，则需要开展清洁 10mg/kg 易溶 无 无 验证； ——若无，则可以不开展清 40mg/kg 洁验证 溶解 无 无
3
后续增加的产品如C、D，则可与A、B结合起来 进行分析评估，清洁方法是否发生变化、清洁 难度是否增加、产品毒性是否增加、溶解性是 否更低等，来确定是否需要开展清洁验证
验证与确认中附录有关清洁验证的条款解读

第三十八条 为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程 的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料， 合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标 准。 第四十条 清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常 应当至少进行连续三次。…企业在清洁验证后应当对设备 的清洁效果进行持续确认 第四十三条 应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染 进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考 虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存 时限对清洁验证的影响。
取样过程需经过
验证，通过回收 率试验验证取样 过程的回收率和 重现性，总回收 率一般不低于 70 ％，多次取样回 收率的相对标准 取 验样 证方 法 棉签取样过程的 验证实际上是对 取样棉签、溶剂
的选择、取样人
员操作、残留物 转移到取样棉签、
样品溶出(萃取)
过程的全面考察。
偏差应不大于 20
％
清洁验证取样方法说明



开展清洁验证的步骤
1. 清洁方法 开发阶段
①清洁 SOP • 制订 • 培训
2.清洁验证 方案准备阶 段
3.清洁验证 实施阶段
②设备 • 取样点选择 • 表面积计算
③确定待检测 物与合格标准 • 选定参照物 • 清洁剂的残留
④验证方案 • 制订 • 培训
⑤化验方法 • 方法开发 • 验证
⑥方案执行 • 清洁 • 取样 • 化验 是
√
√ √
√
√
√
√
924
43316
√
9554
六、清洁可接受标准的确认
目前制药业普遍接受的限度标准： 1.以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物
2. 分析方法客观能达到的灵敏度，如浓度限度 --10 ppm (1/1000
1.目检合格是取表面样（如擦拭样）的先决条 000) 件 2. 目检需要在设备干燥的条件下进行，检查应 3. 生物活性的限度，治疗剂量的 1/1000 有适当的记录 Ld＝MTDD/1000×1000B/Uw×l/Dd×l/SA×1000×N (μg/cm2) 3.目检合格可作为不接触产品的设备表面、以 及可以完全拆卸并彻底目检的小型设备清洁 4. 微生物：通用标准 确认的可接受标准 • 非无菌固体制剂 ≤100CFU /25 cm2 • 外用和液体制剂 ≤ 25 CFU/25cm2 4.目检方法有：直接观测、 擦拭观测、溶解 观测、光源照射、放大镜法等 5. 细菌内毒素（注射剂）
速效止泻胶囊在最大生 22846 产批量下，生产完毕清 18 37.0 清洗后 2 待定产 洁结束允许“盐酸小檗 品 碱”残留于下一个产品 6 80924 25.32 小儿感冒颗粒最小批量 的限度为8.7 μg /cm2
4 21890 8 21890 8 9.3
／
1076
10
／
1205
12
4
8.7
清洁可接受标准的确认（例）

因所取样品需进行冲洗后检测，按照每取 100cm2 的样用 100ml溶剂冲洗： 1.每毫升含盐酸小檗碱残留物量≤


Ld *100cm2 /100ml=8.7μg/ml

2. 考虑取样回收率因素（假设为 70% ），则最终盐酸小檗 碱残留物限度

=8.7*70%=6.09μg/ml
七、清洁验证取样方法验证
合格 ？ 是
⑦验证报告
否
原因分析
否 ⑨变更管理 ⑩再验证
4.监控及 再验证阶段
⑧日常监控
清洁验证前需要明确的要素及开展的活动

一、明确清洁验证的对象 二、掌握清洗方法采用的方式、设备拆卸程度


三、了解清洁规程要点
四、确认最难清洗物质
五、设备共线产品与共用面积确认
六、清洁可接受标准的确认 七、清洁验证取样方法验证 八、清洁验证分析方法验证 九、清洁验证方案设计
① LD50：半数致死量,指能够引起试验 动物一半死亡的药物剂量 ② ED50:半数有效量,在质反应中指引起 50%实验对象出现阳性反应时的药量; 药物的ED50越小，LD50越大说明药物 越安全 2.在清洗溶剂中的溶 ③ LC50：半数致死浓度 ,表示杀死50% 解度 防治对象的药剂浓度，单位为 PPm


验证与确认中附录有关清洁验证的条款解读

第四十五条 当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模 式时，应当对最差条件产品的选择依据进行评价，当生产 线引入新产品时，需再次进行评价。。。每个使用的清洁 方法都应当进行最差条件验证。 第四十六条 清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所 选取的取样位置的理由以及可接受标准 第四十七条 应当采用擦拭取样和（或）对清洁最后阶段 的淋洗液取样，或者根据取样位置确定的其他取样方法取 样。擦拭用的材料不应当对结果有影响。如果采用淋洗的 方法，应当在清洁程序的最后淋洗时进行取样。企业应当 评估取样的方法有效 …
基于上述理由产品A与D被确定为清洗验证的标记产
品。
*言下之意，本次验证将选择两种参照物；分析方
法验证需要分别开展，但取样方法验证可同步开展
五、设备共线产品与共用面积确认（例）

某车间固体制剂生产线共生产产品 5 个，共用面积确认表：
品名 设备 槽形混合机 沸腾制粒机 二维运动混合 机 全自动胶囊填 充机 辊板泡罩包装 机 速效止 清脑降 碳酸氢 感冒止 小儿感 设备面 泻胶囊 压片 钠片 咳颗粒 冒颗粒 积（cm2） √ √ √ √ √ √ √ √ 20714 117270
50mg/kg 50mg/kg 溶解 微溶 无 有 无 有
产量 10% 20% 50% 20%
最难清洗物质选择（例）
从活性成分的毒性来讲， A的毒性最大，其他依次
为B, C, D.
从溶解性方面来讲，D产品属于微溶。
除产品D外其他均没有已知的清洗问题。
除产品D外，其他产品均没有颜色及气味的问题。
部分 拆卸
不 拆卸
设备 拆卸
三、清洁规程要点
2.预洗/检查要求 1.拆卸方法
01 02 03
3.清洗（清洁剂、 方法、时间、温 度范围） 4.淋洗（用符合 药典标准的水、 固定的方法和固 定的时间）
8.贮存：保持设 备及系统清洁完 好状态的方法
08
清洁 程序
04
7.检查：符合设 定标准，包括目 检


3. 淋洗法样品可对冲洗液直接检测也可对冲洗液做稀释 后检测；无论直接检测还是稀释检测都应在接到样品后首 先将样品同空白溶剂做视觉检查，确定是否有颜色差异和 异物存在；如果有上述现象发生，可直接判定样品不合格。
清洁验证取样方法验证步骤（例）：
1. 准备一块与设备表面材质相同的板材，如平整光洁的 316L 不锈钢板； 2.在钢板上划出100mm×100mm 的区域； 3.将5倍限度量的待检测物溶液，定量装入校验的微量注射器； 4.将其溶液尽量均匀地涂布在100mm×100mm 的区域内； 5.自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板； 6. 用选定的擦拭溶剂润湿擦拭棉签，按下图所进行擦拭取样； 7.重复以上规程3次； 8.将擦拭棉签分别放入棉签管中，加入预定溶剂5ml，超声； 9.用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的RSD。
在已知共用设备和产品相关属性的基础上，假 定上批生产的最大批量 A 产品清洁后残留于设 备的生物活性物质，混入下一批生产的最小批 量B产品中，不得超过可接受标准
清洁验证关于清洁产品与参照产品的选择逻辑
一组（或台） 设备采取的 清洁方法应 尽可能保持 一致
2 1
新的生产线投产后，从第一个产品A 生产开始起，即需要进行清洁验证 或评估；（此阶段以考虑讲解产物 为主进行评估或假设下一生产的品 种进行清洁验证） 当确定B产品在该组设备上生产时， 应进行清洁验证

表面直接擦拭取样： 1. 对可拆卸的设备而言，直接表面擦拭取样可以是一 适当取样方式。需要特定溶剂用于活性成分的擦拭取 样。特别需要注意的是，所研究的产品在擦拭溶剂中 应是可溶的。

2.就清洁确认和清洁验证而言，决定擦拭取样位置及 数量取的因素：产品接触的面积（即面积较大的部件 取样数可能要多些）；能量消耗点（即滚压或压片设 备区域容易累积产品）；产品接触面的成分（即碳聚 化合物或不锈钢）；清洁难易程度（即死角，弯曲处， 应当擦洗却难以接触因而难以清洁的位置）。
07
05
5.装配：按说明 书、示意图要求 装配
06
6.干燥：明确方 式和参数

* 有多种后续产品时，最好采用通用的清洁方法，以简化 操作和管理
四、确认最难清洗物质
1.毒性(LD50、 ED50、LC50) 6.清洗过程中如果使 用清洗剂，则其残留 物也应视为标记 5.设备的生产量（生 产频率高的产品相应 的清洗频率也高）
清洁验证
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在家饭后洗餐具碰到的情况

喝完荤油汤的碗，简单冲洗，隔了几天后拿出来使用 切完朝天椒的砧板和刀，直接切西瓜给客人吃，要是切了 大蒜呢，那瓜你还愿意吃么 用熬完中药的锅洗洗下面…


己所不欲，勿施于人
清洁的含义
从设备表面去除可见及不可见物质的过程：
——活性成分 及其降解产物 ——设备运 行过程中产 生的微粒等