嗜麦芽窄食单胞菌耐药机制与临床用药
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
其主要化学成分有脂质如中性脂糖脂质磷脂苦杏仁苷野樱苷糖类葡萄糖蔗糖等蛋白质氨基酸苦杏仁酶尿囊素酶等报道采用系统溶剂法制备桃仁的不同极性提取物样品选择有代表性的药效指标凝血时间颈总动脉血栓形成时间肺栓塞对小鼠和大鼠进行药效学研究并比较各组分作用强弱从而筛选出有显著抗血栓作用的乙酸乙酯提取物
医药导报 2008年 5月第 27卷第 5期
[关键词 ] 嗜麦芽窄食单胞菌 ;耐药机制 ;治疗药物 [中图分类号 ] R978 [文献标识码 ] A [文章编号 ] 100420781 (2008) 0520573203
嗜麦芽窄食单胞菌 ( stenotrophomonas maltophilia, SMA )广 泛分布于自然界 ,以往其临床感染并不常见 。近年来 ,由于广 谱抗生素的大量使用 、免疫抑制药和介入性医疗操作等 ,使该 菌成为了医院感染的重要病原菌之一 ,在革兰阴性非发酵菌 中 ,其临床的检出率仅次于铜绿假单胞菌和不动杆菌而居第三 位 ,主要引起呼吸道感染 、心内膜炎 、尿路感染 、中枢神经系统 感染及败血症等 [1, 2 ] 。由于 SMA 对包括 β2内酰胺类 、喹诺酮 类 、氨基苷类在内的几乎所有抗菌药均可表现出耐药性 ,且耐 药机制相当复杂 ,因此其临床治疗非常棘手 ,现就其耐药机制 综述如下 。 1 SMA 多重耐药的机制
·573·
嗜麦芽窄食单胞菌耐药机制与临床用药
胡 斌 1 ,李 延 2 ,肖轶雯 3
(1. 西安市第四医院 , 710004; 2. 西安市第一医院 , 710004; 3. 中南大学湘雅二医院 ,长沙 410011)
[摘 要 ] 阐述嗜麦芽窄食单胞菌的临床耐药机制 ,并综述了嗜麦芽窄食单胞菌对各类常用抗菌药物的耐药情 况 ,以期对选择临床治疗药物有所帮助 。
孙二琳等 [5, 15 ]不同研究都显示 SMA 对亚胺培南耐药率 > 90. 0% ,甚至达 100. 0% 。对广谱青霉素和大部分头孢菌素耐 药性高 ,氨曲南耐药率 97. 0% ,氨苄西林 94. 0% ,对头孢唑林 、 头孢克洛 、头孢呋肟 、头孢噻肟 、头孢西丁 、头孢曲松的耐药率 均 > 90. 0%。头孢他啶有一定抗菌活性 ,但耐药率为 15. 0% ～ 50%。头孢吡肟耐药率 36. 0% ,替卡西林 /克拉维酸的耐药率 13. 0% ,头孢哌酮 /舒巴坦耐药率 9. 0% ,磺胺甲 唑 /甲氧苄啶 15. 0%。阿米卡星 、庆大霉素 、妥布霉素耐药率 64. 0% ～77. 0% ,其他氨基苷类耐药率也较高 ,甚至达 100. 0%。环丙沙星 的耐药率报道差异很大 ,李家泰报道的耐药率 17. 0% ,张军民 等 [16 ]报道该 菌 几 乎 100. 0%耐 药 。VALDEZATE 等 [17 ] 报 道 : 94% SMA 对磺胺甲 唑 /甲氧苄啶敏感 ,对米诺环素和多西环 素耐药率低 ,仅 1. 0%。李国成等 [18 ]报道氯霉素对 SMA 有一定 的敏感性 。陈 愉等 [19 ]报道莫西沙星和左氧氟沙星对 SMA 的 敏感率为 100. 0% ,洛美沙星敏感率为 64. 5% ,环丙沙星敏感率 为 9. 7%。但是 ,这 4种药物的血药浓度均位于 M IC和 M PC之 间 ,说明单药治疗易导致耐药突变株的富集生长 ,应联合用药 以限制细菌耐药的发生 。提示可用最大耐受量 。张军民等 [16 ] 报道替卡西林 /克拉维酸对 SMA有效 。该抗生素可将细菌数量 始终抑制在较低水平 ,如果联合用药效果可能会更好 。头孢哌 酮 /舒巴坦体外抗菌作用优于替卡西林 /克拉维酸和哌拉西林 / 三唑巴坦 。头孢哌酮 /舒巴坦在治疗 SMA 性肺炎中有协同作 用 ,其疗效与复方磺胺甲 唑相似 。丁恒金等 [20 ]报道推荐磺胺 甲 唑 /甲氧苄啶联合氟喹诺酮类或头孢他啶 。
另有临床研究结果推荐 : 庆大霉素与羧苄西林与利福平 、 磺胺甲 唑 /甲氧苄啶与羧苄西林与利福平两种联合化疗 ,三 种药物的协同作用大于两种药物联合或单一药物 ;即使在原治 疗方案中加入不敏感的药物亦可增加协同作用 ;对三种药物耐 药的菌株对二联疗法的耐药率为 25% ,对三联疗法的耐药率为 0%。当病情严重 、临床疗效差或药敏试验证明对所有抗菌药 物耐药时 ,尝试抗菌药物联合治疗可能发挥抗菌药物疗效 [21 ] 。
SMA属于机会感染菌 ,在体内是寄生菌还是致病菌主要取 决于是否伴随严重的基础疾患 、免疫障碍 、广谱抗菌药物的应 用以及接受创伤性检查和治疗等 。有资料显示 [14 ]其易感因素 如下 : ①住院时间长短和广谱抗生素的疗程 。使用广谱抗生素 时间 > 2周以及住院时间 > 2周的患者所占比例明显升高 。特 别是在长期使用亚胺培南的基础上 ,可致机体菌群严重失调 ; ②气管内插管或气管切开的时间 。气管内插管或气管切开的 时间超过一周的感染比例明显高于对照组 ; ③各种侵入性 、创 伤性检查和治疗及医院环境污染也增加了感染的机会 ; ④低蛋 白血症和免疫抑制药 。此外 ,高龄 、入住 ICU 病房也是该菌感 染的重要因素 。
细菌对两种或两种以上结构不相关的抗生素耐药的现象 称为多重耐药 (MDR ) 。导致 SMA 多重耐药的因素主要与其 外膜通透性降低 、外排泵系统 、各种水解酶的产生及靶位迅速 突变有关 。其中膜屏障 、多重外排泵 、产生水解酶是造成多重 耐药的最重要因素 。 1. 1 SMA 对 β2内酰胺类抗生素的耐药机制 SMA 耐 β2内酰 胺类抗生素的主要机制是产生具有灭活活性的 L1及 L2型 β2内 酰胺酶 。两者同为可诱导酶 ,前者属于金属 β2内酰胺类酶 ,后 者属于丝氨酸活性酶 。L1酶可被亚胺培南诱导表达 ,属 Bush分 类的 3a族 ,是一类活性部位为金属离子 ,且必须依赖少数金属 离子 (主要是锌离子 )而发挥催化活性的酶类 。L1酶的活性可 被离子螯合剂 EDTA、非咯林或巯基类化合物所抑制 。该类酶 除不能水解氨曲南外 ,对包括碳青霉烯类在内的其他 β2内酰胺 类抗生素耐药 , L1对 β2内酰胺类天然耐药 ,其水解青霉素的速 度较水解亚胺培南及头孢菌素更快 。L2为具有丝氨酸活性位 点的 2e类头孢菌素酶 ,能水解氨曲南及头孢菌素 ,但不能水解 碳青霉烯类抗生素 ,能被临床常用的 β2内酰胺酶抑制药抑制 , 对克拉维酸的敏感性较三唑巴坦和舒巴坦强 。两种 β2内酰胺 酶均可同时诱导产生 ,因而表现对亚胺培南 100%耐药 。以往 认为 β2内酰酶 L1 , L2在共同的调节机制下表达 , ALOSON 等 [3 ] 发现 L1 , L2不共同表达 ,但调控机制间有共同之处 。L1 , L2进化 相当快 ,其进化的驱动力可能与 β2内酰胺类抗生素的选择压力 有关 。在一株 SMA临床分离株基因组的研究中发现 ,多重耐药
唑 /甲氧苄啶联合替卡西林 /克拉维酸可供治疗时选择 。环 丙沙星敏感的情况下采用环丙沙星和磺胺甲 唑 /甲氧苄啶治 疗也能取得良好的治疗效果 。磺胺甲 唑 /甲氧苄啶过敏者可 选择替卡西林 /克拉维酸联合环丙沙星 。青霉素过敏者可予磺 胺甲 唑 /甲氧苄啶及环丙沙星治疗 。患者肾功能有损害时 , 磺胺类药物排泄减慢 ,此时磺胺甲 唑 /甲氧苄啶应慎用或不 用 。米诺环素 、多西环素以及新氟喹诺酮类 (莫西沙星等 )具有 较强的体外抗菌活性 ,亦可供治疗时选用 。四环素及氨基苷类 活性降低 ,不宜单独使用 。 SMA 对头孢菌素耐药率很高 ,一般 不作为治疗时选用药物 。若体外药敏试验显示该菌对某些头 孢菌素如头孢他啶 、头孢哌酮 、氨曲南等敏感 ,则可考虑选用 。
国外资料 BARTLETT等 [22 ]最新推荐 ,治疗 SMA 的抗菌药 物首选磺胺甲 唑 /甲氧苄啶 ,备选头孢他啶 、氟喹诺酮类 、米 诺环素 、替卡西林 /克拉维酸 。
总之 , SMA 在呼吸道 、胃肠道中可以是正常寄生菌 ,也是条 件致病菌 。当患者由于免疫功能低下 、行各种创伤检查和治疗 手段以及预防使用抗菌药物 ,可增加该菌感染致病的机会而发 生严重的院内感染 。由于外膜渗透屏障 、多重外排泵系统 、各 种酶类及迅速突变的靶位等原因使其对多种广谱抗菌药物包 括碳青霉烯类先天耐药 ,而且为多重耐药 。目前有效的治疗药 物有限 ,仅为磺胺甲 唑 /甲氧苄啶 、替卡西林 /克拉维酸 、米诺 环素 、多西环素 、环丙沙星 、新氟喹诺酮类等有限的几种 。选择 临床用药时 ,应结合药敏结果 ,选择多种抗菌药物联合并且在 增强机体抵抗力的同时 ,加强支持对症处理如胃肠营养 、纠正 低蛋白血症 、物理疗法等 。
·574·
Herald of M edicine Vol127 No15 M ay 2008
3 SMA耐药现状及感染的临床治疗对策 SMA几乎对临床使用的全部抗菌药物都耐药 ,对部分抗菌
药物甚至天然耐药 。目前尚无对 SMA感染的治疗原则和方案 , 一些学者推荐的治疗方案仅基于回顾性研究和病例报道 。
[收稿日期 ] 2007203220 [作者简介 ] 胡 斌 (1971 - ) ,男 ,陕西西安人 ,主管药师 ,主要从 事临床药学抗感染专业工作 。电话 : ( 0) 13379095795, E2mail: syhubin@ 126. com。
的 SMA 除 L1、L2外 ,广谱 β2内酰胺类酶基因位于可移动元件 上 ,在适宜环境中可与其他菌株交换遗传物质 [4 ] ,这也可能是 导致该菌耐药性在临床上传播较快的原因之一 。除了 L1及 L2 酶外 , SMA还能产生其他多种 β2内酰胺酶 ,但其所产生各种酶 类的具体分型并不完全清楚 [5, 6 ] 。 1. 2 SMA 对氨基苷类药物的耐药机制 SMA 对氨基苷类耐药 主要是由于 aac (6) 2Iz基因编码修饰酶的作用 。该酶能将氨基 苷类抗生素游离氨基乙酰化 ,将游离羟基磷酸化 、核苷化 ,由此 导致抗生素失去活性 。氨基苷类药物结构相似 ,故常出现明显 的交叉耐药现象 ,其表达产物能使 SMA 对妥布霉素 、奈替米星 及阿米卡星的敏感性下降 ,但对庆大霉素无效 [7 ] 。此外 ,外膜 蛋白通透性改变也是引起氨基苷类药物耐药的原因之一 [8 ] 。 1. 3 SMA 对喹诺酮类药物的耐药机制 SMA 对喹诺酮类的耐 药机制主要是膜屏障及外排泵 smeDEF的作用 。虽然在多种革 兰阴性菌中 ,喹诺酮类耐药常常与靶位拓扑异构酶 Ⅱ或 Ⅳ的喹 诺酮类耐药决定区 (QRDR s) 突变有关 ,但最 近 研 究 发现 , 在 SMA的耐药菌株中 ,突变与喹诺酮类耐药并无明确关系 [9 ] 。环 丙沙星可能是外排泵 SmeABC的特异性底物之一 [10 ] 。R IBERA 等 [11 ]报道证明了外排泵抑制药可提高喹诺酮类药物的抗菌活 性。 1. 4 其他药物的耐药机制 SMA 对磺胺类的耐药取决于耐药 基因 suL1的存在 。 suL1基因可由 Ⅰ型整合子介导 ,在不同菌株 间传递 [12 ] 。 SMA 对红霉素的耐药除外排泵 ,还有编码红霉素 甲基化的基因 。外排泵 smeDEF可以外排四环素 、氯霉素 。此 外 BARB IER等 [13 ]的研究表明 ,在临床慢性复合感染时 ,由于多 种致病菌共存 ,耐药基因可从革兰阳性菌传递至革兰阴性菌 。 2 临床易感因素
[参考文献 ] [ 1 ] PALLERON I N J, BRADBURY J F. Stenotrophomonas, a new bac2
terialgenus for xanthomonas maltophilia [ J ]. Int J S yst B acteriol, 1993, 43 ( 3) : 606 - 609. [ 2 ] 史嘉伟. 嗜麦芽窄食单胞菌感染的诊治进展 [ J ]. 中国抗感染化 疗杂志 , 2001, 1 ( 3) : 181 - 183. [ 3 ] ALOSON A , JOSE M L. Multip le antibiotic resistance in Stenoteo2 phomonas maltophilia [ J ]. A n tim icrob A gen ts Chem other, 1997, 41 ( 5) : 1140. [ 4 ] AV ISON M B , HELDRE ICH C J, H IGGINS G S. ATEM 2 betala2 ctamase encoded on an active Tn12lick transposon in the genome of a clinical isolate of stenoteophomonas mb Chem other, 2000, 46 ( 6) : 879. [ 5 ] 孙二琳 , 宋诗铎. 2株嗜麦芽窄食单胞菌对 β2内酰胺类耐药性的 传递 [ J ]. 中国抗生素杂志 , 2004, 29 (2) : 99 - 102. [ 6 ] 彭 青 ,钱元恕. 嗜麦芽窄食单胞菌耐药机制的研究进展 [ J ]. 中 国抗感染与化疗杂志 , 2006, 6 (3) : 209 - 211. [ 7 ] L I X Z, ZHANG L, MECAY G A , et a l. Role of the acetyltransferase AAC ( 6 ) 2Iz modifying enzyme in am inoglycoside resistance in stenoteophomonas maltophilia [ J ]. J A ntim icrob Chem other, 2003,
由于 SMA对抗生素有广泛的耐药性 ,需结合药敏试验选择 有效的抗生素 ,不同的研究药敏情况不尽相同 ,可能与不同地 区菌株的耐药性差异有关 。虽然该菌繁殖速度慢 ,突变率高 , 使得体外药敏试验和临床治疗效果并不一样 。但药敏结果对 药物的选择仍具有一定的指导意义 ,有报道提示按照药敏结果 用药较与药敏结果不符的经验用药临床治疗效果差异有显著 性 [21 ] 。根据药敏研究结果 ,磺胺药仍是多数文献资料推荐的首 选药物 ,但磺胺甲 唑 /甲氧苄啶仅具有抑菌作用 ,故通常推荐 大剂量使用磺胺增效药 ( TM P) 12 ～15 mg·kg21 ·d21。磺胺甲
医药导报 2008年 5月第 27卷第 5期
[关键词 ] 嗜麦芽窄食单胞菌 ;耐药机制 ;治疗药物 [中图分类号 ] R978 [文献标识码 ] A [文章编号 ] 100420781 (2008) 0520573203
嗜麦芽窄食单胞菌 ( stenotrophomonas maltophilia, SMA )广 泛分布于自然界 ,以往其临床感染并不常见 。近年来 ,由于广 谱抗生素的大量使用 、免疫抑制药和介入性医疗操作等 ,使该 菌成为了医院感染的重要病原菌之一 ,在革兰阴性非发酵菌 中 ,其临床的检出率仅次于铜绿假单胞菌和不动杆菌而居第三 位 ,主要引起呼吸道感染 、心内膜炎 、尿路感染 、中枢神经系统 感染及败血症等 [1, 2 ] 。由于 SMA 对包括 β2内酰胺类 、喹诺酮 类 、氨基苷类在内的几乎所有抗菌药均可表现出耐药性 ,且耐 药机制相当复杂 ,因此其临床治疗非常棘手 ,现就其耐药机制 综述如下 。 1 SMA 多重耐药的机制
·573·
嗜麦芽窄食单胞菌耐药机制与临床用药
胡 斌 1 ,李 延 2 ,肖轶雯 3
(1. 西安市第四医院 , 710004; 2. 西安市第一医院 , 710004; 3. 中南大学湘雅二医院 ,长沙 410011)
[摘 要 ] 阐述嗜麦芽窄食单胞菌的临床耐药机制 ,并综述了嗜麦芽窄食单胞菌对各类常用抗菌药物的耐药情 况 ,以期对选择临床治疗药物有所帮助 。
孙二琳等 [5, 15 ]不同研究都显示 SMA 对亚胺培南耐药率 > 90. 0% ,甚至达 100. 0% 。对广谱青霉素和大部分头孢菌素耐 药性高 ,氨曲南耐药率 97. 0% ,氨苄西林 94. 0% ,对头孢唑林 、 头孢克洛 、头孢呋肟 、头孢噻肟 、头孢西丁 、头孢曲松的耐药率 均 > 90. 0%。头孢他啶有一定抗菌活性 ,但耐药率为 15. 0% ～ 50%。头孢吡肟耐药率 36. 0% ,替卡西林 /克拉维酸的耐药率 13. 0% ,头孢哌酮 /舒巴坦耐药率 9. 0% ,磺胺甲 唑 /甲氧苄啶 15. 0%。阿米卡星 、庆大霉素 、妥布霉素耐药率 64. 0% ～77. 0% ,其他氨基苷类耐药率也较高 ,甚至达 100. 0%。环丙沙星 的耐药率报道差异很大 ,李家泰报道的耐药率 17. 0% ,张军民 等 [16 ]报道该 菌 几 乎 100. 0%耐 药 。VALDEZATE 等 [17 ] 报 道 : 94% SMA 对磺胺甲 唑 /甲氧苄啶敏感 ,对米诺环素和多西环 素耐药率低 ,仅 1. 0%。李国成等 [18 ]报道氯霉素对 SMA 有一定 的敏感性 。陈 愉等 [19 ]报道莫西沙星和左氧氟沙星对 SMA 的 敏感率为 100. 0% ,洛美沙星敏感率为 64. 5% ,环丙沙星敏感率 为 9. 7%。但是 ,这 4种药物的血药浓度均位于 M IC和 M PC之 间 ,说明单药治疗易导致耐药突变株的富集生长 ,应联合用药 以限制细菌耐药的发生 。提示可用最大耐受量 。张军民等 [16 ] 报道替卡西林 /克拉维酸对 SMA有效 。该抗生素可将细菌数量 始终抑制在较低水平 ,如果联合用药效果可能会更好 。头孢哌 酮 /舒巴坦体外抗菌作用优于替卡西林 /克拉维酸和哌拉西林 / 三唑巴坦 。头孢哌酮 /舒巴坦在治疗 SMA 性肺炎中有协同作 用 ,其疗效与复方磺胺甲 唑相似 。丁恒金等 [20 ]报道推荐磺胺 甲 唑 /甲氧苄啶联合氟喹诺酮类或头孢他啶 。
另有临床研究结果推荐 : 庆大霉素与羧苄西林与利福平 、 磺胺甲 唑 /甲氧苄啶与羧苄西林与利福平两种联合化疗 ,三 种药物的协同作用大于两种药物联合或单一药物 ;即使在原治 疗方案中加入不敏感的药物亦可增加协同作用 ;对三种药物耐 药的菌株对二联疗法的耐药率为 25% ,对三联疗法的耐药率为 0%。当病情严重 、临床疗效差或药敏试验证明对所有抗菌药 物耐药时 ,尝试抗菌药物联合治疗可能发挥抗菌药物疗效 [21 ] 。
SMA属于机会感染菌 ,在体内是寄生菌还是致病菌主要取 决于是否伴随严重的基础疾患 、免疫障碍 、广谱抗菌药物的应 用以及接受创伤性检查和治疗等 。有资料显示 [14 ]其易感因素 如下 : ①住院时间长短和广谱抗生素的疗程 。使用广谱抗生素 时间 > 2周以及住院时间 > 2周的患者所占比例明显升高 。特 别是在长期使用亚胺培南的基础上 ,可致机体菌群严重失调 ; ②气管内插管或气管切开的时间 。气管内插管或气管切开的 时间超过一周的感染比例明显高于对照组 ; ③各种侵入性 、创 伤性检查和治疗及医院环境污染也增加了感染的机会 ; ④低蛋 白血症和免疫抑制药 。此外 ,高龄 、入住 ICU 病房也是该菌感 染的重要因素 。
细菌对两种或两种以上结构不相关的抗生素耐药的现象 称为多重耐药 (MDR ) 。导致 SMA 多重耐药的因素主要与其 外膜通透性降低 、外排泵系统 、各种水解酶的产生及靶位迅速 突变有关 。其中膜屏障 、多重外排泵 、产生水解酶是造成多重 耐药的最重要因素 。 1. 1 SMA 对 β2内酰胺类抗生素的耐药机制 SMA 耐 β2内酰 胺类抗生素的主要机制是产生具有灭活活性的 L1及 L2型 β2内 酰胺酶 。两者同为可诱导酶 ,前者属于金属 β2内酰胺类酶 ,后 者属于丝氨酸活性酶 。L1酶可被亚胺培南诱导表达 ,属 Bush分 类的 3a族 ,是一类活性部位为金属离子 ,且必须依赖少数金属 离子 (主要是锌离子 )而发挥催化活性的酶类 。L1酶的活性可 被离子螯合剂 EDTA、非咯林或巯基类化合物所抑制 。该类酶 除不能水解氨曲南外 ,对包括碳青霉烯类在内的其他 β2内酰胺 类抗生素耐药 , L1对 β2内酰胺类天然耐药 ,其水解青霉素的速 度较水解亚胺培南及头孢菌素更快 。L2为具有丝氨酸活性位 点的 2e类头孢菌素酶 ,能水解氨曲南及头孢菌素 ,但不能水解 碳青霉烯类抗生素 ,能被临床常用的 β2内酰胺酶抑制药抑制 , 对克拉维酸的敏感性较三唑巴坦和舒巴坦强 。两种 β2内酰胺 酶均可同时诱导产生 ,因而表现对亚胺培南 100%耐药 。以往 认为 β2内酰酶 L1 , L2在共同的调节机制下表达 , ALOSON 等 [3 ] 发现 L1 , L2不共同表达 ,但调控机制间有共同之处 。L1 , L2进化 相当快 ,其进化的驱动力可能与 β2内酰胺类抗生素的选择压力 有关 。在一株 SMA临床分离株基因组的研究中发现 ,多重耐药
唑 /甲氧苄啶联合替卡西林 /克拉维酸可供治疗时选择 。环 丙沙星敏感的情况下采用环丙沙星和磺胺甲 唑 /甲氧苄啶治 疗也能取得良好的治疗效果 。磺胺甲 唑 /甲氧苄啶过敏者可 选择替卡西林 /克拉维酸联合环丙沙星 。青霉素过敏者可予磺 胺甲 唑 /甲氧苄啶及环丙沙星治疗 。患者肾功能有损害时 , 磺胺类药物排泄减慢 ,此时磺胺甲 唑 /甲氧苄啶应慎用或不 用 。米诺环素 、多西环素以及新氟喹诺酮类 (莫西沙星等 )具有 较强的体外抗菌活性 ,亦可供治疗时选用 。四环素及氨基苷类 活性降低 ,不宜单独使用 。 SMA 对头孢菌素耐药率很高 ,一般 不作为治疗时选用药物 。若体外药敏试验显示该菌对某些头 孢菌素如头孢他啶 、头孢哌酮 、氨曲南等敏感 ,则可考虑选用 。
国外资料 BARTLETT等 [22 ]最新推荐 ,治疗 SMA 的抗菌药 物首选磺胺甲 唑 /甲氧苄啶 ,备选头孢他啶 、氟喹诺酮类 、米 诺环素 、替卡西林 /克拉维酸 。
总之 , SMA 在呼吸道 、胃肠道中可以是正常寄生菌 ,也是条 件致病菌 。当患者由于免疫功能低下 、行各种创伤检查和治疗 手段以及预防使用抗菌药物 ,可增加该菌感染致病的机会而发 生严重的院内感染 。由于外膜渗透屏障 、多重外排泵系统 、各 种酶类及迅速突变的靶位等原因使其对多种广谱抗菌药物包 括碳青霉烯类先天耐药 ,而且为多重耐药 。目前有效的治疗药 物有限 ,仅为磺胺甲 唑 /甲氧苄啶 、替卡西林 /克拉维酸 、米诺 环素 、多西环素 、环丙沙星 、新氟喹诺酮类等有限的几种 。选择 临床用药时 ,应结合药敏结果 ,选择多种抗菌药物联合并且在 增强机体抵抗力的同时 ,加强支持对症处理如胃肠营养 、纠正 低蛋白血症 、物理疗法等 。
·574·
Herald of M edicine Vol127 No15 M ay 2008
3 SMA耐药现状及感染的临床治疗对策 SMA几乎对临床使用的全部抗菌药物都耐药 ,对部分抗菌
药物甚至天然耐药 。目前尚无对 SMA感染的治疗原则和方案 , 一些学者推荐的治疗方案仅基于回顾性研究和病例报道 。
[收稿日期 ] 2007203220 [作者简介 ] 胡 斌 (1971 - ) ,男 ,陕西西安人 ,主管药师 ,主要从 事临床药学抗感染专业工作 。电话 : ( 0) 13379095795, E2mail: syhubin@ 126. com。
的 SMA 除 L1、L2外 ,广谱 β2内酰胺类酶基因位于可移动元件 上 ,在适宜环境中可与其他菌株交换遗传物质 [4 ] ,这也可能是 导致该菌耐药性在临床上传播较快的原因之一 。除了 L1及 L2 酶外 , SMA还能产生其他多种 β2内酰胺酶 ,但其所产生各种酶 类的具体分型并不完全清楚 [5, 6 ] 。 1. 2 SMA 对氨基苷类药物的耐药机制 SMA 对氨基苷类耐药 主要是由于 aac (6) 2Iz基因编码修饰酶的作用 。该酶能将氨基 苷类抗生素游离氨基乙酰化 ,将游离羟基磷酸化 、核苷化 ,由此 导致抗生素失去活性 。氨基苷类药物结构相似 ,故常出现明显 的交叉耐药现象 ,其表达产物能使 SMA 对妥布霉素 、奈替米星 及阿米卡星的敏感性下降 ,但对庆大霉素无效 [7 ] 。此外 ,外膜 蛋白通透性改变也是引起氨基苷类药物耐药的原因之一 [8 ] 。 1. 3 SMA 对喹诺酮类药物的耐药机制 SMA 对喹诺酮类的耐 药机制主要是膜屏障及外排泵 smeDEF的作用 。虽然在多种革 兰阴性菌中 ,喹诺酮类耐药常常与靶位拓扑异构酶 Ⅱ或 Ⅳ的喹 诺酮类耐药决定区 (QRDR s) 突变有关 ,但最 近 研 究 发现 , 在 SMA的耐药菌株中 ,突变与喹诺酮类耐药并无明确关系 [9 ] 。环 丙沙星可能是外排泵 SmeABC的特异性底物之一 [10 ] 。R IBERA 等 [11 ]报道证明了外排泵抑制药可提高喹诺酮类药物的抗菌活 性。 1. 4 其他药物的耐药机制 SMA 对磺胺类的耐药取决于耐药 基因 suL1的存在 。 suL1基因可由 Ⅰ型整合子介导 ,在不同菌株 间传递 [12 ] 。 SMA 对红霉素的耐药除外排泵 ,还有编码红霉素 甲基化的基因 。外排泵 smeDEF可以外排四环素 、氯霉素 。此 外 BARB IER等 [13 ]的研究表明 ,在临床慢性复合感染时 ,由于多 种致病菌共存 ,耐药基因可从革兰阳性菌传递至革兰阴性菌 。 2 临床易感因素
[参考文献 ] [ 1 ] PALLERON I N J, BRADBURY J F. Stenotrophomonas, a new bac2
terialgenus for xanthomonas maltophilia [ J ]. Int J S yst B acteriol, 1993, 43 ( 3) : 606 - 609. [ 2 ] 史嘉伟. 嗜麦芽窄食单胞菌感染的诊治进展 [ J ]. 中国抗感染化 疗杂志 , 2001, 1 ( 3) : 181 - 183. [ 3 ] ALOSON A , JOSE M L. Multip le antibiotic resistance in Stenoteo2 phomonas maltophilia [ J ]. A n tim icrob A gen ts Chem other, 1997, 41 ( 5) : 1140. [ 4 ] AV ISON M B , HELDRE ICH C J, H IGGINS G S. ATEM 2 betala2 ctamase encoded on an active Tn12lick transposon in the genome of a clinical isolate of stenoteophomonas mb Chem other, 2000, 46 ( 6) : 879. [ 5 ] 孙二琳 , 宋诗铎. 2株嗜麦芽窄食单胞菌对 β2内酰胺类耐药性的 传递 [ J ]. 中国抗生素杂志 , 2004, 29 (2) : 99 - 102. [ 6 ] 彭 青 ,钱元恕. 嗜麦芽窄食单胞菌耐药机制的研究进展 [ J ]. 中 国抗感染与化疗杂志 , 2006, 6 (3) : 209 - 211. [ 7 ] L I X Z, ZHANG L, MECAY G A , et a l. Role of the acetyltransferase AAC ( 6 ) 2Iz modifying enzyme in am inoglycoside resistance in stenoteophomonas maltophilia [ J ]. J A ntim icrob Chem other, 2003,
由于 SMA对抗生素有广泛的耐药性 ,需结合药敏试验选择 有效的抗生素 ,不同的研究药敏情况不尽相同 ,可能与不同地 区菌株的耐药性差异有关 。虽然该菌繁殖速度慢 ,突变率高 , 使得体外药敏试验和临床治疗效果并不一样 。但药敏结果对 药物的选择仍具有一定的指导意义 ,有报道提示按照药敏结果 用药较与药敏结果不符的经验用药临床治疗效果差异有显著 性 [21 ] 。根据药敏研究结果 ,磺胺药仍是多数文献资料推荐的首 选药物 ,但磺胺甲 唑 /甲氧苄啶仅具有抑菌作用 ,故通常推荐 大剂量使用磺胺增效药 ( TM P) 12 ～15 mg·kg21 ·d21。磺胺甲