对下一代单抗和生物相似单抗欧洲监管机构趋向认可的基本考虑

对下⼀代单抗和⽣物相似单抗欧洲监管机构趋向认可的基本考虑February 3–4, 2011, 弗赖堡, 德国
Next generation and biosimilar monoclonal antibodies － Essential considerations towards
regulatory acceptance in Europe
February 3–4, 2011, Freiburg, Germany
Janice M. Reichert
Landes Bioscience; Austin, TX USA
汤教授注：这篇报道反映了欧盟监管机构和从事研究的⼈们对下⼀代单抗和⽣物相似单抗研究指导原
则中共识和争议很值得⼀阅。

下⼀代和⽣物相似单抗：在欧洲专题讨论会中基本考虑趋向接受监管管理，由弗赖堡Freiburg欧洲法
规事务中⼼(EUCRAF)组织， 2011年2⽉3–4⽇在德国弗赖堡举⾏。

专题讨论会吸引来⾃15个国家超
过100名与会者，包括来⾃11个监管机构的监管⼯作者，在两天会议中互动。

演讲⼈报告对单抗
(mAbs)作为诱⼈发展⽬标的权威观点，当前对各种⽣物相似品监管过程的经验，欧洲药品管理局对⽣
物相似mAbs指导原则草稿，以及mAbs发展中关键要素。

参与者参加许多热烈讨论，和对⽣物相似
mAbs授权要求对质量，⾮临床和临床要求性质许多思考。

关键词：⽣物相似性，单克隆抗体，欧洲药品管理局，药品监管
*Correspondence to: Janice M. Reichert; Email: Janice.reichert@
Submitted: 03/14/11; Accepted: 03/14/11
DOI: 10.4161/mabs.3.3.15475
第⼀天: 2011年2⽉3⽇
Gabriele Sch?ffner Dallmann(弗赖堡Freiburg欧洲法规事务中⼼)致专题讨论会开幕词，欢迎听众⾄弗
赖堡和场地，Historisches Kaufhaus，和介绍Johannes L?wer为会议主席。

L?wer教授，是两个德国
卫⽣机构的主席(即，德国联邦疫苗和⽣物药物研究所，保罗 - 埃尔利希研究所Paul-Ehrlich-Institut和
德国联邦药物和医疗器械研究所)直⾄2010年年底，讨论简要⾯对复杂⽣物制剂态度的演变―从确定
产品资源材料信条(即，过程是产品)⾄当前想法过程影响产品质量，但并⾮唯⼀确定它。

他指出当前
对⽣物相似药发展的巨⼤兴趣是由于各种各样因素，包括对治疗性⽣物制品全球巨⼤市场和需要降低
负担过重的卫⽣保健系统的耗费。

L?wer教授指出监督管理者有责任确保安全性和疗效，但可⽤性也
很重要。

缩减发展程序可能允许减低产品上市成本和可避免不必要的动物和⼈研究增加的获益。

因
此，对⽣物相似医药产品的授权中对质量，安全性和疗效要求的正确平衡是对监督管理者是挑战。

单抗作为对发展诱⼈的⽬标
Michael Reth(Albert-Ludwigs-⼤学弗赖堡, Max-Planck-研究所免疫学弗赖堡和⽣物学信号研究中
⼼)提供⼀篇欧洲mAbs未来前景历史概况和评论。

Reth教授解释Emil Behring关于免疫可随⾎液转移
的概念的原始⼯作和1890s Shibasaburo Kitasato在Robert Koch研究所关于破伤风“抗-毒素。

Paul
Ehrlich驳斥⾎液本⾝⽣成抗-毒素和提⽰它们细胞的产品，在它们细胞表⾯上携带抗-毒素作为“侧链”。

他第⼀个建议受体-配基概念，1900年3⽉22⽇在伦敦，Croonian著名演讲“关于免疫细胞⽣命中特别
提到,”这点。

早在⼗九世纪⼆⼗年代Karl Landsteiner发现⽤化学基团修饰蛋⽩将引发对修饰蛋⽩的特
异性免疫反应。

在1930s和1940s期间, 许多组⼯作确定抗体如何能与如此许多不同结构结合。

Reth教
授简要讨论1950年Sir F. Macfarlane Burnet及其同事的克隆选择理论和然后强调Susumo Tonegawa
诺贝尔⽂学奖获奖⼯作对⽣成抗体多样性的遗传原则。

他的历史概况结论中讨论Georges K?hler和
César Milstein(著名的)没有专利的对mAbs的⽣产的开创性⼯作。

展望未来，Reth教授推测t2010s–2030s可能涉及研究根据或免疫学和数学的融合，被称为“系统免疫
学”或免疫学和⼯程的融合，被称为“合成免疫学。

”他然后讨论后者的例⼦, 例如⽤聪明毫微⽶包被B细
胞控制抗体⽣成。

在弗赖堡的，Albert-Ludwigs-⼤学⽣物信号研究中⼼(BIOSS)正在追求合成⽣物学
⽅法⾄免疫学研究. 在总结中，Reth教授强调免疫学研究的许多领域和实践可能从采⽤合成⽣物学⽅
法获益。

Gabriele Sch?ffner-Dallmann(研究主任，欧洲an Centre of Regulatory Affairs 弗赖堡)提供抗体作为
医药产品的诱⼈类别的简单概述。

她综述在⼋⼗年代胰岛素，⼈⽣长因⼦，⼲扰素和⼀种⿏
mAb(muromonab-CD3)重组产品批准史。

博⼠Dallmann指出被批准mAb治疗药数⽬直⾄90年代后期
增加不多，1998年开始，但除了2002和2008年欧盟(EU)每年批准⾄少⼀个mAb。

事实上, 2009年欧
盟-批准共6个mAbs(表1)。

她结论看来mAbs的未来是光明的，临床研究中基于抗体治疗药超过300
个，以及许多新抗体格式正在临床前评价。

Christian K. Schneider(Paul-Ehrlich-Institut; EMA，⽣物相似性药物⼯作⼩组主席和⼈⽤医药产品委
员会和先进治疗⽅法委员会成员)报告什么是单克隆抗体特性的概述。

他⾸先综述使mAbs⾼度复
杂分⼦特点：⾼分⼦量；⼀级/⼆级/三级/四级结构；翻译后修饰；异质性；存在过程-和产品-相关杂质；药物物质/药物产品的低稳定性；种属特异性；和对免疫原性潜能。

Schneider博⼠然后指出‘过程是产品’的建⽴范式[paradigm]意味着制造过程⼤或⼩变化(如，表达系统的变化；pH的波动，温度，培养介质)可能导致新产品。

问题是临床医⽣是否关⼼这种差异。

Schneider博⼠解释质量，⾮-临床和临床评价复杂产品例如mAbs可看成是结构内的⽀柱，和从⼀个领域得到的资料不能提供完整图像。

他然后讨论质量和临床领域间相互关系，重点是免疫原性对疗效和安全性的影响。

⼀般说来⼈序列纳⼊量的增加降低免疫原性(即，从⼩⿏⾄嵌合, ⼈源化或⼈版本⼀般说来免疫原性率减低)，他解释其它许多因⼦可能有作⽤。

作为⼀个例⼦早已存在的许多经
验，Schneider博⼠讨论对英夫利昔单抗[infliximab]，⼀种靶向肿瘤坏死因⼦(TNF)嵌合IgG1免疫原性率。

发⽣率曾被显⽰变化很⼤(即，范围从⼩于5%⾄⼤于35%)取决于因⼦例如同时给予免疫调节剂/免疫抑制剂，患者年龄，适应证和剂量，事实上，在幼年特发性关节炎(JIA)患者给予甲氨蝶呤[methotrexate]和3 mg/kg英夫利昔单抗(率超过35%) compared与或成年类风湿样关节炎(RA)患者给甲氨蝶呤和3 mg/kg英夫利昔单抗或JIA患者给予甲氨蝶呤和6 mg/kg英夫利昔单抗⽐较(两种情况率低于15%)表明免疫原性率不与剂量成正⽐例。

Schneider博⼠允许分析和研究不同，但结果是⾮预期的。

这类情况导致EMA发展指导原则对⽣物技术衍⽣治疗性蛋⽩免疫原性评估(EMEA/CHMP/
BMWP/14327/2006；表2)。

他的讨论主要点涉及质量⾄临床领域的桥接是分析发展和验证关键是了解与临床关联(如，在⾎清中存在残留药物可分析测量抗-药抗体?)；免疫原性与结构是内在关联(如，存在⾮-⼈结构，聚⼄⼆醇化，糖基化)；和应评估质量的效应属性例如杂质和聚合。

Schneider博⼠然后讨论⾮-临床和临床数据间相互关系。

讨论TGN1412的实例，⼀个超级激动，抗-CD28，⼈源化IgG4 mAb曾被被TeGenero开发作为对有B细胞慢性淋巴细胞⽩⾎病(B-CLL)或⾃⾝免疫疾病例如多发性硬化症或RA患者的⼀种潜在治疗。

然⽽，临床前模型不能预测到在2006年3⽉进⾏的第⼀个1期研究中⼈经受的不良效应。

1 因此监管者再次研究为进⾏第⼀次-在-⼈研究和从⾮-⼈种属临床前资料关联问题的指导原则。

2 CPMP/ICH/302/95和ICH S6⽂件表明测试材料是相关动物种属，药理学活性是由于受体或抗原表位(mAbs情况中)的表达，但⽣物技术产品，包括mAbs的⼀个核⼼⽅⾯, 是动物种属-特异性。

Schneider博⼠解释在2007年7⽉发出的EMA委员会对⼈⽤医药产品(CHMP)指导原则在最后格式中对⾸次-在-⼈研究提供对鉴定和转移风险的战略。

监管者阐明的原则包括强有⼒重点显⽰动物模型的相关性；仔细选择⽬标⼈群(如，健康志愿者相⽐志愿者患者)最终选择的理由和适当考虑给予⽣成数据的关联和潜在长期后果；起始剂量计算的理由；和根据药代动⼒学(PK)和药效动⼒学(PD)选择受试者纳⼊顺序与安全性时间间隔。

3
Schneider博⼠在讨论mAbs的临床试验中，强调可能需要增强安全性测量和这些应积极实施。

特异性措施应根据考虑可能在作⽤机制，潜在未知机制下的安全性信号,和其它因⼦例如杂质，质量缺陷，稳定性缺陷，mAb的不适当处理和交叉反应性。

在回答是否mAbs的临床发展有特殊特点的问
题，Schneider博⼠解释它取决于产品。

作⽤机制和安全性考虑可能的确是特殊。

例如，mAbs的作⽤机制与化学药物⽐较可能涉及不同靶点(如，肿瘤细胞抗原表位，细胞因⼦的中和)或克服对其它药物的耐受(如，化疗⽤伊⽴替康[irinotecan]对西妥昔单抗[cetuximab])。

对mAbs安全性和免疫原性考虑可能也特殊，因此导致相对于其它类型治疗药物研究设计可能不同“扩展”。

在讨论与慢性治疗和处理这些风险关联的风险时，Schneider博⼠报告英夫利昔单抗(Remicade?)和那他珠单抗[natalizumab](Tysabri?)研究实例。

英夫利昔单抗是⼀种抗-TNFmAb在1999年在欧洲被批准在特殊情况作为⼆线治疗在成年患者为治疗严重克罗恩⽒病。

随后被批准对RA，导致克罗恩病，溃疡性结肠炎，强直性脊柱炎，银屑病关节炎和银屑病。

在mAb批准时疗效和安全性固有地有限资料。

1999⾄2002期间，报道患者中许多严重不良事件报告, 如，结核的重新激活，严重感染包括机遇性感染和败⾎症，输注反应，免疫原性和，潜在地，淋巴瘤。

2002年1⽉17⽇CHMP发出⼀个紧急安全性限制英夫利昔单抗作为三线治疗使⽤和，在2002年2⽉，引⼊使⽤患者警⽰卡意向作为患者和卫⽣保健提供者交流和信息措施改善风险。

在2002⾄2004年期间，在各种适应证中有另外临床研究，定期安全性更新报告(PSURs)，是法律要求，被递交和建⽴患者注册。

在第四次再-评估后取消对每年再-评估的要求和更新2004年的上市授权。

根据新临床资料(ACCENT-1, GETAID研究)，来⾃克罗恩⽒病治疗资料资源评价和评估⼯具(TREAT)1998年8⽉和2004年8⽉间对药物安全性注册和累计数据，在2005，承办单位要求英夫利昔单抗从三线改变返回⼆线治疗。

2006年7⽉CHMP采取了正⾯意见因为根据⼤量资料没有新安全性发现，资料分析提⽰对严重不良事件风险是与在这个严重适应证中其它治疗相似或可被既往引⼊措施控制，和有严重疾病患者的临床处理对治疗医⽣需要灵活性。

还有⼀个承诺，继续和确定的登记. 然⽽, 新报道在⼉童和青少年中⼀种淋巴瘤的⼀种罕见和致死类型，肝脾T-细胞淋巴瘤，是关注原因。

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Schneider博⼠在讨论那他珠单抗[natalizumab]研究实例，阻⽌淋巴细胞进⼊脑的⽩细胞渗出指出鉴定和缩⼩风险的重要性。

2006年那他珠单抗在欧盟授权上市作为对⾼活动性复发，缓解型多发性硬化症的治疗，尽管对诱发进⾏性多灶性⽩质脑病(PML)的已知风险，因为mAb的临床上关联疗效。

为减⼩风险，限于在有⾼疾病活动性患者使⽤尽管治疗与⼀种β-⼲扰素或患者有迅速涉及严重复发缓解型
多发性硬化症和分配医⽣包装含产品信息，医⽣需要关于Tysabri?和患者警⽰卡信息。

Schneider博⼠结论通过解释已知风险可意味着控制风险和监管者现有许多措施控制风险，包括有条件上市授权，限制适应证，在产品特征的总结警告陈述警告声明，通过注册全⾝风险评价和观察性研究，和要求特殊中⼼使⽤，教育材料和患者警⽰卡。

不过，较早上市与需要对获益/风险资料评估平衡将继续很可能是困境。

4
⽣物相似药监管过程的经验
Ann Johnsson(L?kemedelsverket；药品监管局，瑞典)讨论授权⽣物相似品的经验。

她指出她的报告保持⼀般名词，因为迄今产品被批准数⽬有限，和只有少数公司涉及对⽣长激素，红细胞⽣成素和⾮格司亭⽣物相似品的⽣产(表3)。

因此，不可能使⽤当前许可产品作为特殊例⼦因为个体产品会被识别，⾄少被竞争者。

Johnsson博⼠简要综述EMA的总体⽣物相似指导原则，以及指导原则专门是对某种⽣物相似品，如，红细胞⽣成素，低分⼦量肝素，⼲扰素α，粒细胞集落刺激因⼦, ⽣长激素和⼈胰岛素(表4). 她还谈到对⽣物相似相关的其它指导原则，例如指导原则对制造过程中变化后⽣物技术衍⽣医药产品的可⽐性：⾮-临床和临床问题。

Johnsson博⼠解释指导原则对质量要求是⼀致的，根据⽤参⽐品经验确定⾮-临床要求，和要求临床计划评估PK/PD，疗效和安全中的变化，尤其是免疫原性。

她强调全套档案在所有节应使⽤相同参⽐品。

表2. 欧洲医药管理局与⽣物相似发展和品准相关指导原则
EMEA/CPMP/BWP/3207/00；2003年12⽉有效。

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指导原则对含⽣物技术衍⽣蛋⽩为活性物质医药产品可⽐性。

质量问题.
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003573.pdf EMEA/CPMP/3097/02；2004年7⽉有效。

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指导原则对医药产品含⽣物技术衍⽣蛋⽩作为活性物质的可⽐性. ⾮-临床和临床问题.
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003963.pdf CHMP/437/04；2005年10⽉有效.
指导原则对相似⽣物学医药产品.
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document
_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003517.pdf
EMEA/CHMP/BWP/49348/2005；2006年6⽉起效.
指导原则对相似⽣物学医药产品含⽣物技术衍⽣蛋⽩为活性物质：质量问题.
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document
_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003953.pdf
EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005；2006年6⽉起效。

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指导原则对相似⽣物学医药产品含⽣物技术衍⽣蛋⽩为活性物质：⾮-临床和临床问题.
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document
_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003920.pdf
EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006;草稿(2007年7⽉评论期限).
指导原则对⽣物技术衍⽣治疗性蛋⽩免疫原性评估.
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document
_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003947.pdf
EMEA/CHMP/BWP/157653/2007；2009年7⽉1⽇起效。

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指导原则对发展，⽣产，特征化和说明对单抗和相关产品.
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document
_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003074.pdf
EMA/CHMP/BMWP/86289/2010；2011年5⽉31⽇评论期限.
指导原则对意向为体内临床使⽤单抗的免疫原性评估.
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document
_library/Scientific_guideline/2010/11/WC500099362.pdf
EMA/CHMP/BMWP/403543/2010； 2011年5⽉31⽇评论期限。

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指导原则on相似⽣物学医药产品含单抗.
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document
_library/Scientific_guideline/2010/11/WC500099361.pdf
EMA/CHMP/BWP/617111/2010；2011年5⽉31⽇评论期限.
概念⽂章对修订指导原则对相似⽣物学医药产品含⽣物技术衍⽣蛋⽩为活性物质: 质量问题.
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document
_library/Scientific_guideline/2011/02/WC500102285.pdf
注释：BWP, ⽣物制品⼯作⼩组; BMWP, ⽣物相似性药物⼯作⼩组; CHMP, 委员会对医药产品对⼈⽤; CPMP,对专有医药产品委员会; EMEA, 欧洲药品管理局.
Johnsson博⼠然后讨论对相似⽣物药和参⽐品在活性物质和医药产品⽔平两⽅⾯模块3要求，进⾏平⾏⼴泛最先进特征研究。

她指出在有关质量的评价可⽐性学术辩论中所⽤⽅法必须能检出在所有⽅⾯微⼩差异，和这与物理化学性质，⽣物活性，纯度和产品-相关物质/杂质有关。

Johnsson 博⼠解释迄今在欧盟许可的⽣物制品药经验有限，但对质量⽂件基本要求已满⾜。

对或可⽐性研究的设计有没有提出什么主要的反对意见，即，有充分分析；稳定性研究有⽤；公司迄今以达到挑战显⽰对药物物质的⽔平甚⾄当活性物质的浓度在药物产品中是⾮常低，过程-相关问题已解决可⽐性。

在总结中，Johnsson博⼠奇怪为什么没有⽣物相似胰岛素产品曾被批准。

2007年12⽉CHMP表⽰关注关于⽣物相似品与参⽐品(Humulin?)可⽐性后，撤消Marvel LifeSciences, Ltd.承办的三种胰岛素产品上市申请(胰岛素⼈快速Marvel, 胰岛素⼈长作⽤Marvel, 胰岛素⼈30/70混合Marvel)。

5 Johnsson博⼠推测承办单位可能考虑⽣产耗费太⾼，市场太有限或发展过程太困难。

Thomas Kirchlechner(Regulatory Affairs, Sandoz)报告在⽣物相似药发展中等待先驱者吸取的经验教训和未来挑战。

他的主要点是在技术性，临床前，临床和监管的要求⾯临的挑战。

在简要引⾔中，Kirchlechner博⼠指出为了获得批准⽣物相似治疗药的发展要求完整，靶向过程和产品发展，以及在发展的所有阶段与参⽐品⽐较性测试。

对于⼀个成功的⽅案关键要素是选择和恒定使⽤参⽐品。

Kirchlechner博⼠解释⽣物相似备选物和参⽐品纯度图形的⽐较是根据：(1)了解参⽐品批-与-批的变异性；(2)产品-相关物质或杂质产品变异体的分类(按照ICH Q6B); (3)这些变异体的⽔平精细差异对安全性/疗效关联了解的⽔平(按照ICH Q5E)。

对⽣物相似药制造过程被系统地设计符合可⽐性要求和确保适当质量和该产品的⼀致性。

⽤这类⽅法，迄今在欧盟曾批准三种产品类型(⽣长激素，红细胞⽣成素，⾮格司亭[filgrastim])总共14个⽣物相似药(表3).
Kirchlechner博⼠然后描述2例⽣物相似发展研究的技术性挑战。

在第⼀例研究中，发现杂质引起抗-⼈⽣长因⼦(hGH)抗体发⽣率增加。

⽤最先进⽅法显⽰物理化学，⽣物学和临床前相似性，但⾮期望地显⽰抗-hGH抗体⽔平升⾼患者⽐例增加。

评价潜在地根源包括检查产品-相关物质和杂质，过程-相关物质，鉴定药物产品和更⾼级结构，以及物理参数。

研究证实根源是宿主细胞蛋⽩(HCP)。

Kirchlechner博⼠解释对初始药物物质发展所⽤商品HCP分析不能检测到对最终药物物质相关的⼀种HCP。

⼀旦可供利⽤⼀种灵敏，过程特异性HCP分析。

⼯艺过程优化导致显著减低最终药物物质中HCP含量。

在⼀项关键疗效研究，患者被转换⾄最终药物物质后抗-hGH 抗体发⽣率下降。

另⼀项3期研究⽤未治过患者证实低免疫原性。

Kirchlechner博⼠表⽰吸取的经验教训是对创新和⽣物相似品，
灵敏和⼯程过程-特异性宿主细胞蛋⽩监视⼯具是与免疫原性的降低风险的⼀个重要组成部分，和⽣物相似发展3期研究是⼀个重要部分。

第⼆例研究涉及⼀种原始者产品随时间的质量范围的检查，可设置对⽣物相似药产品属性的“⽬标范围goal posts”。

Kirchlechner博⼠报告资料在⼯艺过程变化前和后对⼀个参⽐品阿法达贝泊汀[darbepoetin α]产品。

评价参数包括Neu5Gc，Neu5，9Ac2，总O-⼄酰化，四唾液聚糖[tetrasialo glycans]，每个聚糖平均唾液酸数，4A1F聚糖，每个聚糖平均触⾓数[antennae]和CZE异构体5。

在种情况中，发现对产品改变后参数观察到产品改变前在范围外，提⽰有扩展⽬标范围内参数的⽣物制品药可被考虑成⾼度相似因为患者被安全地被参⽐品的两个版本治疗。

Kirchlechner博⼠指出原创者在推出后常对其制造⼯艺过程做变化和⽤被接受科学过程评价相似性也可⽤于评价⽣物相似药。

在讨论临床前和临床挑战，Kirchlechner博⼠报告治疗性蛋⽩⽣物相似药临床前和的临床发展路线图[roadmap]，以及⼀例研究涉及PD和临床疗效。

Kirchlechner博⼠解释临床前发展有四⼤⽀柱：(1)参⽐品有很好已确定临床疗效和安全性数据；(2) 对⽣物相似药的严格制造和质控；(3)证明参⽐及其⽣物相似药分⼦特征相互匹配；(4)选择适当体外分析和动物模型。

因此路线图的临床前节包括收集来⾃受体和靶点结合分析, 功能分析和⽣物活性分析的体外数据，以及在相关种属动物的PK和PD研究，在相关种属短期重复给药毒性和免疫原性研究，和在相关动物疾病模型中评估局部耐受性和疗效数据，其中需要补体临床试验。

路线图的临床⽅⾯包括在最敏感⽬标⼈群中PK和PD数据，根据被确证疾病结局-预测标志物评估PD，以及来⾃潜在新⽅法的资料，如，PK/PD模型分析，房室分析。

路线图最后章节包括在最敏感⽬标⼈群中疗效和安全性⽐较，以及已确定疾病结局的使⽤—预测PD标志物作为对疗效⽐较替代性终点，新PD标志物加强宣称可⽐性和创新统计⽅法和荟萃分析资料优化研究设计。

表4. 欧洲药品管理局指导原则与产品特异性相关⽣物相似发展和批准
EMEA/CHMP/BMWP/94528/2005；2006年6⽉起效。

附件指导原则对相似⽣物学医药产品含⽣物技术衍⽣蛋⽩作为活性物质: ⾮-临床和临床问题. 指导原则对含⽣长激素⽣长激素相似医药产品.
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003956.pdf EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005；2006年6⽉起效。

附件指导原则对相似⽣物学医药产品含⽣物技术衍⽣蛋⽩为活性物质: ⾮-临床和临床问题. 指导原则对含重组⼈可溶性胰岛素相似医药产品.
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003957.pdf EMEA/CHMP/BMWP/31329/2005；2006年6⽉起效。

附件指导原则对相似⽣物学医药产品含⽣物技术衍⽣蛋⽩为活性物质: ⾮-临床和临床问题. 指导原则对含重组粒细胞集落刺激因⼦相似医药产品。

www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003955.pdf EMEA/CHMP/BMWP/94526/2005；2006年6⽉起效。

附件指导原则对含⽣物技术衍⽣蛋⽩作为活性物质相似⽣物学医药产品：⾮-临床和临床问题。

指导原则对相似医药产品含重组红细胞⽣成素.
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003921.pdf EMEA/CHMP/BMWP/170734/2008；2008年10⽉评论截⽌期。

概念paper on the revision of the 指导原则 on相似⽣物学医药产品含重组红细胞⽣成素.
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003914.pdf EMEA/CHMP/BMWP/102046/2006;草稿 (2008年4⽉评论截⽌期)。

指导原则on similar 医药产品含重组⼲扰素α.
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003931.pdf EMEA/CHMP/BMWP/118264/2007;草稿 (2008年10⽉评论截⽌期)。

指导原则对含低分⼦量肝素相似⽣物学医药产品。

www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003928.pdf EMA/CHMP/BMWP/403543/2010；2011年5⽉31⽇评论截⽌期。

指导原则对含单抗相似⽣物学医药产品。

(草稿)
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/11/WC500099361.pdf EMA/CHMP/BMWP/94899/2010；2010年6⽉1⽇咨询结束。

概念⽂章对含重组卵巢刺激素相似⽣物学医药产品。

www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/04/WC500089208.pdf EMA/CHMP/BMWP/86572/2010；2010年6⽉11⽇咨询结束。

概念⽂章对含重组⼲扰素β相似⽣物学医药产品。

www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/04/WC500089210.pdf 注释：BWP, ⽣物制品⼯作部；BMWP, ⽣物相似性药物⼯作部：CHMP, 为⼈⽤医药产品委员会；CPMP, 为专有医药产品委员会; EMEA, 欧洲医药监督管理局。

Kirchlechner博⼠的病例研究与⽣物相似G-CSF指导原则相容的涉及⽣物相似物的临床发展，表⽰如有充分理由，另外模型，包括在健康志愿者PD研究，可能被采⽤为显⽰可⽐性。

在健康志愿者四项1期研究期间和临床疗效是根据嗜中性绝对计数，是和临床⽅⾯更详细评价PD。

会议的宗旨是使能够公开讨论⽣物相似mAbs关注其可能性和可⾏性赞成和反对，将有助于在EMA⽣物相似性药物⼯作⼩组对这个领域指导原则了解信息。

来⾃EMEA问题构成对听众的出发点，和来⾃监管者的重点报告和产业意味着开始讨论。

对质量讨论关键信息是对质量已有指导原则是充分的和不可能完全替代创新产品，本⾝随时间变化。

通过⽣产⼯艺过程创新设置变异性，和与其说在杂质图形中, 可能不同和需要是合理的。

讨论使⽤不同表达系统，但指出这种⽅法可能是困难的根源。

关于分析⼯具，Schneider 博⼠指出存在⾃相⽭盾情况据此⽣物检定可能不灵敏，但物理化学表征⽅法可能⾮常灵敏。

因此需要联合应⽤，和主要问题是如何评估对安全性和疗效的影响。

EMEA专题讨论会对⾮-临床⽅⾯关键信息是有可能减少⾮-临床程序(⽽从伦理学⾓度可能更被接受)，⽽它们应重点在特殊需求和作⽤机制，如，关于显⽰对信号事件可⽐性影响。

mAbs的毒性⼤多数与靶-相关，和不适宜⽤⾮相关动物种属(多数商定)。

对“未知”杂质的评价，另外⽅法例如组织交叉反应性或专题讨论会说到减少杂质作为潜在替代法。

专题讨论会参与者对毒性研究必须可⽐性未达到共识。

在EMEA的专题讨论会, 参与者讨论⽣物相似mAbs的临床发展⽤最敏感模型相⽐临床上最相关模型的问题上没有达到共识, 尽管可能略微多数有最敏感模型。

⼀个悬⽽未决的问题：我们是否需要最严重患者群和混杂风险的数据?提⽰最敏感终点，不⼀定是对相应临床适应证被创新最初选择或临床指导原则推荐，可能仍要求第⼆个终点。

另⼀个关键信息是PK/PD可能对不同适应证和模型分析⽅法间有帮助。

最后⼀点是作⽤机制的了解往往不完全。

不知道分⼦种类的⼦群的对适应证活性贡献的程度，所以必须与数据“多少”有所显⽰。

关键信息则是证据的完整性导致令⼈信服的全套档案。

以2009 EMEA专题讨论会的讨论作为背景，Schneider博⼠报告2010年11⽉为咨询发放的CHMP指导原则对⽣物相似mAbs草稿的⾮-临床和临床⽅⾯的关键原则。

对⾮-临床发展，建议基于风险⽅法。

研究的程度将取决于与mAbs被确定的风险，如，观察到在杂质显著差异。

起始点是体外和体外体内⼯作，如，⽐较性浓度/活性研究，覆盖所有功能⽅⾯。

将在个别情况具体处理基础上进⾏动物研究，主要取决于是否可得到相关种属。

特异性的结果(如，PK，PD，毒性)将取决于另外信息的要求。

不建议在⾮-⼈灵长类进⾏⼤⽐较性研究；⽽研究包括⼀个剂量，⼀种性别和恢复期组，但是⽐较性的除⾮另有合理的。

Schneider博⼠表⽰PK和PD研究是⽣物相似性mAb发展整体的⼀部分。

指导原则草稿表⽰⽆交叉平⾏组设计。

临床背景是很重要的，如，⾸次剂量后清除率可能变化；治疗性反应可能影响PK；抗原⽔平对PK有影响，和所以在某些情况单次给药PK研究可能最敏感。

强调的主要原则是应包括⼀个敏感和均质患者群。

此外，可能不需要在每个许可的适应证中研究；然⽽，分开单独PK研究可能有助于在相似性学术辩论适应证间的桥接。

指导原则草稿对多剂量PK研究提供某些指导原则。

PK 可能是变异的，和所以可进⾏部分3期研究评价确⽴临床相似性。

在这种情况中，⾸先可进⾏探索性PK研究，研究耐受性和得到⼀个粗略的想法和进⾏/不进⾏相似性指标。

Schneider博⼠指出必须确保统计的严谨性和完整性，应该事先与监管结构讨论可能考虑⼀个PK 等效性中期分析。

其它关键原则包括指导原则草稿承办单位应总是开拓研究剂量-浓度-反应相互关系的可能性因为这种⽅法，如果成功(和医学上可接受)，可能提供相似性强有⼒证据，和在剂量-浓度-反应曲线的饱和部分的单次或重复给药研究不同或活性间应该存在，很可能不能识别。

来⾃较低剂量PD资料(s)可能做出最终关键点，原则上，提供对相似性学术辩论早已是⾄关重要的信息。

关于临床疗效，指导原则草稿指出：“如不能进⾏剂量可⽐和⾼度敏感PD研究以临床上相关⽅式令⼈信服显⽰可⽐性，应在充分强有⼒，随机化，平⾏组⽐较性临床试验(s)，最好双盲和正常地等效试验证实相似和参⽐品间相似的临床疗效。

”Schneider博⼠指出这意味着在某些，虽然可能是罕见的，场合，可能得到PD 标志物和可能⽐临床疗效更敏感。

他还指出使⽤“通常等效试验”这个短语意味着承认有关认可⾮劣效性争论。

⼀个指导性原则是使⽤均质和敏感⼈群证实对临床的疗效，⽽不是对临床上具有挑战性。

理解可能需要偏离临床指导原则，但仍要求有充分理由。

Schneider博⼠指出研究的⽬的是确定产品间相似性，不是临床获益本⾝⽣物相似；参⽐mAb的研究早已确定获益。

他提到⽣物相似发展是不⼀定“剥夺[abridged],” ⽽是根据科学原理“量体裁⾐[tailored]”。

可⾏时“寻常”终点可能是次要终点，尽管Schneider博⼠强调这点不是没有争议。

指导原则的⼀条关键原则陈述“应在科学上充分敏感⼈模型中证实相似性和研究条件(是许可或不许可)，和申请⼈应证明该模型是相关和灵敏与应⽤的该适应证(s)疗效和安全性证实可⽐性。

建议这类⽅法事先与监督管理机构讨论如，通过CHMP科学建议。

”。